TEMA 3.- LA HERENCIA. GENÉTICA MOLECULAR

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1 TEMA 3.- LA HERENCIA. GENÉTICA MOLECULAR 1. CONCEPTOS FUNDAMENTALES Las células de todos los organismos, desde las bacterias hasta el ser humano, contienen una o más copias de una dotación básica de ADN que es característica de la especie. Esta dotación fundamental de ADN se denomina genoma. GEN Desde el punto de vista de la Genética Molecular se define gen como un fragmento de ADN (excepto los virus con ARN) que lleva la información para la síntesis de una proteína, es decir, para que unos determinados aminoácidos se unan de un modo concreto y formen una proteína. Los genes son los responsables de los caracteres hereditarios, son las unidades estructurales y funcionales de la herencia transmitida de padres a hijos a través de los gametos y regulan la manifestación de los caracteres heredables. Los miembros de un par de cromosomas homólogos llevan el mismo rosario de genes dispuestos en fila. LOCUS (loci en plural) Es el lugar que los genes ocupan en los cromosomas. MUTACIÓN Con este nombre reconocemos cualquier tipo de cambio brusco en el material genético. Si este cambio afecta a las células germinales, será heredado por los descendientes. Si afecta a las células somáticas, solo será heredable cuando se trate de una especie con reproducción asexual. ALELOS O ALELOMORFOS Son las distintas expresiones que puede tener el gen responsable de un carácter. Un gen puede modificarse por mutaciones dando lugar a la aparición de dos o más variantes alternativas, a cada una de esas alternativas la denominamos alelo o alelomorfo. El alelo más abundante en una población se dice que es el alelo normal o salvaje, el resto se consideran alelos mutados. Ten en cuenta que esto no tuvo por que ser así, es posible que el más abundante no sea el gen primitivo, simplemente es el más exitoso en el medio donde vive la especie. GENOTIPO Combinación de alelos (AA, Aa, aa) que presenta un individuo para un determinado carácter. Por extensión se define el genotipo como el conjunto de genes que tiene un organismo, heredados de sus progenitores. Permanece constante a lo largo de la existencia del individuo. BIOLOGÍA_Tema 3_UNIVERSIDAD 1

2 FENOTIPO Es el nombre que recibe la manifestación externa del genotipo y representa lo que nosotros podemos observar: morfología, fisiología, etc. En el caso de las vainas del guisante, el fenotipo correspondería al color manifestado: amarillo o verde. Puede cambiar a lo largo de la existencia de un individuo, ya que el ambiente puede influir sobre el fenotipo modificándolo. Fenotipo = Genotipo + Acción ambiental El ambiente de un gen lo constituyen los otros genes, el citoplasma celular y el medio externo donde se desarrolla un individuo. Hay que tener en cuenta que se hereda el genotipo (los genes), pero esto no significa la manifestación automática de los caracteres regulados por dichos genes; para ello es precisa su expresión, es decir, que se transcriban y se traduzcan, y aquí es donde interviene la capacidad moduladora del ambiente. Por ejemplo, todas las células humanas poseen genes que regulan la pigmentación de los ojos, pero solo se expresan en las células del iris. HOMOCIGÓTICO Y HETEROCIGÓTICO Los organismos diploides poseen dos alelos para cada gen: uno que provienen del progenitor femenino y otro del masculino. Si los dos alelos son iguales el individuo se llama homocigótico o raza pura (AA) dominante o recesivo (aa). Cuando los dos alelos son diferentes (Aa), se le denomina heterocigótico o híbrido. DOMINANCIA RECESIVIDAD Se dice que un carácter tiene herencia dominante cuando se expresa uno de sus alelos, alelo dominante; el otro alelo, alelo recesivo, para poder manifestarse debe encontrarse en homocigosis. Los alelos dominantes se representan con letras mayúsculas y los recesivos con minúsculas. En el ejemplo del color de las vainas del guisante El alelo dominante seria A para el color amarillo y el alelo recesivo para el color verde a. CODOMINANCIA Cuando los dos alelos que definen un carácter se manifiestan conjuntamente en heterocigosis. La razón está en que ambos alelos dan lugar a productos activos que se manifiestan en el fenotipo del individuo (caso de los alelos l A y l B en los grupos sanguíneos humanos). HERENCIA INTERMEDIA En algunas ocasiones no es fácil diferenciarla de la codominancia. En este caso el fenotipo del individuo heterocigótico es intermedio entre los fenotipos de los dos homocigóticos posibles. El resultado es como si los dos alelos se expresaran (dieran lugar a productos activos) pero lo cierto es que un alelo no se expresa y el otro, aunque se expresa con normalidad, no puede producir la cantidad de sustancia activa suficiente para paliar la deficiencia del primer alelo. BIOLOGÍA_Tema 3_UNIVERSIDAD 2

3 EXPRESIVIDAD Grado en que un gen concreto se expresa fenotípicamente. Es decir, el grado de influencia del ambiente sobre un gen concreto. 2. HERENCIA MENDELIANA Frente a todas las teorías que se habían postulado anteriormente, Mendel tuvo el gran acierto de utilizar un adecuado planteamiento experimental en el desarrollo de sus trabajos llevados a cabo en el monasterio de Brünn (República Checa). Mendel quería saber como se heredaban los caracteres individuales y utilizó para ello la planta del guisante (Pisum sativum) por ser económica, producir gran número de descendientes, y como era hermafrodita permite su autofecundación y la fecundación cruzada artificial. Al acierto de elección de la planta, Mendel añadió la del método científico empleado, consiguiendo demostrar que la herencia se producía de manera predecible. Sus trabajos fueron publicados en 1866, aunque sus experiencias pasaron inadvertidas, hasta que 35 años después fueron reconocidas y renombradas como leyes de Mendel. En 1900, tres botánicos confirmaron, de forma independiente, las conclusiones de Mendel, dando a conocer sus tres leyes. La primera y segunda ley se refieren a la herencia de un solo carácter (monohíbridos), y la tercera estudia la transmisión simultánea de dos caracteres (dihibridismo) HERENCIA DE UN SOLO CARÁCTER Los caracteres se heredan de forma predecible. Primera ley. Ley de la uniformidad de los híbridos de la primera generación filial. Cuando se cruzan dos individuos razas puras (homocigóticos) de una misma especie que difieren entre sí en un carácter, todos los individuos de la F 1 (primera generación) son idénticos entre sí genotípica y fenotípicamente (fenotipo idéntico al mostrado por uno de los progenitores). Mendel inicio sus experimentos cruzando dos individuos homocigóticos para un determinado carácter. Así, en el siguiente cruzamiento entre guisantes, para el carácter color de la vaina, representamos por A el alelo dominante (amarillo) y por a el alelo recesivo (verde), la generación parenteral estará formada por: Plantas homocigóticas de vainas amarillas (AA) Plantas homocigóticas de vainas verdes (aa) Los gametos producidos por las plantas AA llevan un solo alelo A, mientras que los de las aa llevan solo el a. Los dos tipos de gametos se unen en la fecundación y todas las vainas formadas en la F1 serán heterocigóticas (Aa). BIOLOGÍA_Tema 3_UNIVERSIDAD 3

4 Segunda ley. Ley de la segregación de los caracteres en la F2 Segregación de los genes que forman la pareja de alelos de la F 1 para formar los gametos que luego vuelven a unirse al azar en la F 2. Al cruzar entre sí individuos pertenecientes a la F 1, los factores o genes que controlan un determinado carácter, y que se encontraban juntos en los híbridos, se separan y se transmiten separadamente uno del otro, de tal manera que en la F 2 reaparecen los fenotipos propios de la generación parental. Para obtener la F 2, Mendel dejo que las plantas de genotipo Aa de la F 1 se autofecundaran. Cuando los heterocigóticos (Aa) forman los gametos, los dos alelos se separan. Así se forman con la misma probabilidad, los gametos con el alelo A y con el a. La unión al azar de los distintos tipos de gametos origina las siguientes combinaciones de los genotipos de la F 2 : AA, Aa y aa. Los individuos de genotipo AA y Aa, de los que se obtiene un 75%, presentan el fenotipo dominante (amarillo), y los de genotipo aa, un 25 %, el fenotipo recesivo (verde). BIOLOGÍA_Tema 3_UNIVERSIDAD 4

5 Si el alelo dominante A determina el fenotipo amarillo y el alelo recesivo a el verde, se obtendrán 3/4 Amarillos y 1/4 Verdes, por lo tanto la segregación será 3:1. Retrocruzamiento o cruzamiento de prueba Los genes no se ven se ven y los fenotipos son el reflejo de los genes. Por eso, en los casos de herencia dominante en los cuales obtenemos individuos heterocigóticos (Aa) y homocigóticos (AA) con el fenotipo dominante amarillo, para conocer cuál es el genotipo, se cruzan con otro individuo de genotipo homocigótico recesivo (aa), lo que se denomina retrocruzamiento. Por ejemplo al cruzar vainas de guisantes amarillas que pueden ser AA o Aa, con, vainas de guisantes verdes, aa, son posibles dos resultados. Resultado 1.- Aparecen plantas con guisantes verdes: el individuo problema es Aa. Resultado 2.- No aparecen plantas con guisantes verdes: el individuo del problema puede ser AA HERENCIA DE DOS CARACTERES SIMULTÁNEAMENTE Comportamiento o transmisión independiente de los caracteres. Estudia la transmisión simultánea de dos caracteres. Tercera ley. Ley de la independencia de los caracteres GENES INDEPENDIENTES Cuando los genes que regulan ambos caracteres se localizan en pares de cromosomas homólogos distintos. Cuando se forman los gametos, los alelos de un gen se transmiten independientemente de los alelos del otro gen. En la transmisión de dos o más BIOLOGÍA_Tema 3_UNIVERSIDAD 5

6 caracteres, cada par de alelos que controla un carácter se transmite a la F2 independientemente de cualquier otro par de alelos que controle otro carácter y no esté en el mismo cromosoma. Durante la anafase I se separan los cromosomas homólogos de cada par y en la anafase II se separan las cromátidas de cada cromosoma; después de la autoduplicación del ADN se forman cuatro clases de gametos, cada uno de los cuales posee dos cromosomas. Puesto que su distribución se realiza totalmente al azar, existen cuatro posibilidades para que los cromosomas con sus genes se agrupen en cada gameto: (A-B), (A-b), (a- B) y (a- b). Esta conclusión, a la que llego Mendel contabilizando los descendientes de los cruzamientos, en la actualidad se entiende porque sabemos que los cromosomas emigran aleatoriamente a los polos. Si el alelo dominante A determina el fenotipo amarillo, el alelo recesivo a el verde, el alelo dominante B el fenotipo liso y el alelo recesivo b el fenotipo rugoso, se obtendrán 9/16 Amarillos y Lisos y 3/16 Amarillos y Rugosos, 3/16 Verdes y Lisos y 1/16 Verdes y Rugosos; por lo tanto la segregación será 9:3:3:1 Si comparamos la 3ª ley con la 2ª ley, la 3ª podemos considerarla como un caso particular de la 2ª, pues si consideramos un solo carácter, por ejemplo, el color, por cada 12 amarillos, salen 4 verdes; es decir 12 a 4 3 a 1, exactamente igual que en la 2ª ley. BIOLOGÍA_Tema 3_UNIVERSIDAD 6

7 Si consideramos el tipo de piel, por cada 12 lisos salen 4 rugosos, es decir 3 es a 1, exactamente igual que en la segunda ley. Por lo tanto la 3ª ley podemos considerarla como un caso particular de la 2ª. GENES LIGADOS. GRUPOS DE LIGAMIENTO Cuando los genes que regulan caracteres diferentes tienen sus loci en la misma pareja de homólogos no podrá cumplirse la 3ª ley de Mendel porque no se heredarán independientemente. Decimos que esos genes forman un grupo de ligamiento y se heredarán más o menos en bloque: Si sus loci están muy próximos en el cromosoma, se heredarán siempre juntos y decimos que se trata de un ligamiento absoluto. Si sus loci están a cierta distancia, podrá realizarse algún crossing-over y aparecerán recombinaciones entre ellos. Podrán heredarse por separado, pero las frecuencias observadas en los descendientes no se ajustan a las previstas por la 3ª ley de Mendel (9:3:3:1). 3. GENÉTICA HUMANA Dada la naturaleza del ser humano, no es posible emplear para su estudio genético los mismos métodos empleados con otros organismos por eso la genética humana tiene que recurrir a la confección de árboles genealógicos o pedigríes, en los que se estudia la transmisión de un determinado carácter a través de varias generaciones CONFECCIÓN DE UN ÁRBOL GENEALÓGICO Cada individuo se representa mediante un símbolo: Los círculos representan a las mujeres y los cuadrados a los hombres. Los círculos y cuadrados oscuros indican personas con el carácter estudiado, mientras que los blancos representan personas normales. Cada fila horizontal de círculos y cuadrados representa una generación, de tal manera que las situadas en la parte inferior del árbol genealógico son las más recientes. Para distinguir una generación de otra se utilizan los números romanos: el I es la primera, el II la segunda, el III la tercera, el IV la cuarta y así sucesivamente. Para distinguir a las personas que pertenecen a una misma generación se numeran de izquierda a derecha, 1, 2, 3, 4, etc. Los matrimonios se indican mediante una línea uniendo a las dos personas. Los hijos de una misma pareja se unen con una línea horizontal, que estará unida por una línea vertical a la que liga a los padres. Los hijos se disponen de izquierda a derecha según su orden de nacimiento. BIOLOGÍA_Tema 3_UNIVERSIDAD 7

8 3.2. HERENCIA DE LOS GRUPOS SANGUÍNEOS DEL SISTEMA ABO Se trata de un caso de herencia polialélica, que fue descubierta por el médico austriaco Kart Landsteiner. Según el sistema ABO, las personas se clasifican en cuatro grupos (fenotipos) distintos en función de que se produzca o no la aglutinación sanguínea al mezclar una suspensión de eritrocitos de un grupo con suero sanguíneo de otro. Los cuatros fenotipos A, B, AB y O, están controlados por una serie alélica integrada por tres alelos: I A, I B e i. La pertenencia a uno u otro grupo sanguíneo viene determinada por la presencia en la membrana de los glóbulos rojos de un polisacárido o antígeno específico y por anticuerpos específicos en el plasma sanguíneo. Los alelos I A e I B determinan la producción de los antígenos A y B, respectivamente, y son codominantes, mientras que el alelo i no produce antígeno y es recesivo frente a los otros dos. Con estos tres alelos son posibles cuatro fenotipo y seis genotipos distintos, recogidos en el cuadro siguiente: BIOLOGÍA_Tema 3_UNIVERSIDAD 8

9 Landsteiner descubrió que en los hematíes de la sangre además de los antígenos (sustancia extraña producida por un gen que no es propio) correspondientes a los grupos sanguíneos existen aglutininas o anticuerpos α y β. La aglutinina α reacciona frente al antígeno o aglutinógeno B. La aglutinina β reacciona frente al antígeno o aglutinógeno A. Esto significa que un individuo con grupo B no puede tener aglutinina α y uno con el grupo A no puede tener aglutinina β. Los del grupo AB no podrán tener ningún tipo de aglutinina y los del grupo O, podrán tener ambos tipos. FACTOR Rh: Viene determinado por una pareja de alelos; uno dominante (R) y otro recesivo (r). El Rh+ es dominante, por lo tanto se manifiesta en heterocigosis y en homocigosis (RR y Rr). El Rh- es recesivo, sólo se manifiesta en homocigosis (rr). El Rh tiene importancia en transfusiones y también en la descendencia si la madre es Rh- y concibe un hijo Rh+. Durante el embarazo o en el parto puede existir comunicación entre la sangre fetal y la de la madre. La madre reacciona frente al factor Rh (proteína antigénica para la madre Rh-) y fabrica anticuerpos. Para el primer hijo no existe riesgo, pero en un segundo hijo, si es Rh+, los anticuerpos fabricados por la madre pueden reaccionar y provocarle una reacción hemolítica o destrucción de glóbulos rojos. La transmisión del factor Rh sigue las leyes de Mendel. 4. GENÉTICA MOLECULAR 4.1. DUPLICACIÓN (REPLICACIÓN) DEL ADN El modelo de Watson y Crick apuntaba la posibilidad (por la complementariedad de las bases) de que las moléculas de ADN pudieran duplicarse para formar dos moléculas hijas idénticas. La replicación es el proceso que garantiza que cuando una célula se divide cada una de las células hijas reciba una copia exacta e íntegra de la información hereditaria de la célula madre. BIOLOGÍA_Tema 3_UNIVERSIDAD 9

10 Meselson y Stahl cultivaron Escherichia coli en un medio en el que el nitrógeno presente era nitrógeno pesado (15N). Purificaron el ADN de varias generaciones de las bacterias cultivadas y lo centrifugaron en un gradiente de densidad. Los experimentos de Meselson y Stahl llevaron a la conclusión de que la replicación del ADN es un proceso semiconservativo en el que cada una de las moléculas hija contiene una hebra de la molécula original y otra neoformada. Características de la replicación del ADN: La replicación es semiconservativa (cada molécula hija conserva una hebra de la molécula madre y una nueva). La replicación del ADN se basa en la complementariedad de las bases. La replicación es bidireccional: en una cadena la replicación es continua (hebra conductora), pero en la otra es discontinua (hebra retardada). Etapas de la replicación: 1ª etapa: iniciación: La helicasa rompe los puentes de H entre las dos cadenas provocando la aparición de una burbuja de replicación. Las girasas y topoisomerasas eliminan las tensiones generadas por la separación de las cadenas y evitan que éstas vuelvan a enrollarse. Puesto que el proceso es bidireccional, en cada extremo de la cadena se forma una horquilla de replicación. Las primasas sintetizan oligonucleótidos de ARN (5-30 nucleótidos) que servirán de cebadores a las ADN-polimerasa III. La ADNpolimerasa III añade el primer nucleótido (por complementariedad con la cadena molde) al extremo 3 del cebador. 2ª etapa: elongación: La ADN-polimerasa avanza un nucleótido en la dirección de síntesis, reconoce el siguiente nucleótido de la cadena molde y coloca el nucleótido complementario; ahora cataliza la formación del enlace fosfodiéster con el nuevo nucleótido obteniendo la energía necesaria de la separación de los dos grupos fosfato sobrantes (recuerda que se van uniendo nucleótidos trifosfato). La hebra conductora es de crecimiento continuo puesto que la horquilla se va abriendo en el mismo sentido que la ADN-polimerasa III añade los nucleótidos. Sin embargo en la hebra retardada, a partir del cebador la ADN-polimerasa III sintetiza unos 1000 nucleótidos de ADN, alejándose de la horquilla de replicación, formándose el denominado fragmento de Okazaki. Según se va abriendo la horquilla se sintetizan nuevos fragmentos, por lo que podemos decir que la hebra retardada es de crecimiento discontinuo. BIOLOGÍA_Tema 3_UNIVERSIDAD 10

11 Después, otra ADN-polimerasa (la ADN-pol I) distinta retira los fragmentos de ARN que han hecho de cebador y rellena los huecos con nucleótidos de ADN. La ligasa se encargará de empalmar los fragmentos. 3ª etapa: terminación: La elongación finaliza en las células eucarióticas cuando la horquilla de replicación alcanza a la adyacente y en las células procariotas cuando se encuentran los dos extremos que iban creciendo en sentidos puestos. Finalizada la elongación se eliminan los últimos cebadores y se sustituyen por nucleótidos de ADN de una forma semejante a la mencionada anteriormente. En las células eucarióticas en este proceso de terminación tiene que intervenir un nuevo enzima, la telomerasa, que añaden a los extremos del cromosoma secuencias de ADN repetitivo no codificante (denominadas telómeros) TRANSCRIPCIÓN Síntesis de un ARNm a partir de la información contenida en el ADN nuclear. El ARNm sintetizado tendrá una secuencia de nucleótidos complementaria a la de un (ocasionalmente más de uno) gen. Tiene lugar en el núcleo de la célula durante la interfase y la profase de la mitosis. Proceso de transcripción: Iniciación: Previamente actúan las endonucleasas y girasas. La ARN-polimerasa reconoce y se acopla a la región promotora, situada por delante del gen que se va a transcribir. El primer nucleótido que se une es siempre ATP o GTP. Elongación: La polimerasa se desplaza hacia el siguiente nucleótido de la cadena de ADN que está leyendo y cataliza la formación de un enlace fosfodiéster. Este proceso se repite sucesivamente. La energía necesaria para la unión proviene de la hidrólisis de los dos fosfatos terminales de los nucleótidos activados que se van incorporando. La dirección de transcripción es 5` 3`. Terminación: Al alcanzar una señal de terminación, un factor proteico, denominado factor de liberación, provoca la separación del ARNm recién sintetizado. BIOLOGÍA_Tema 3_UNIVERSIDAD 11

12 4.3. EL CÓDIGO GENÉTICO: CONCEPTO Y CARACTERÍSTICAS Es la relación entre la secuencia de las bases en el ADN (ARN) y la secuencia de aminoácidos en una proteína. Características del código genético: - Formado por tripletes - No tiene superposiciones. - Es degenerado (redundante) pero no es ambiguo. 61 de los 64 tripletes codifican a un aminoácido particular; esto significa que para algunos aminoácidos debe haber más de un triplete. Esto minimiza los efectos deletéreos de las mutaciones, puesto que la mayoría de los codones que especifican un mismo aminoácido difieren únicamente en la última base del triplete. - Presenta tripletes sin sentido: se denominan tripletes de terminación y son reconocidos por proteínas específicas llamadas factores de liberación. - Es universal: es el mismo para todos los seres vivos TRADUCCIÓN: BIOSÍNTESIS DE PROTEÍNAS Es el proceso mediante el cual la información contenida en el ARNm especifica la síntesis de una proteína. Etapas de la traducción: Etapa previa: activación de los ARN de transferencia: Los aminoácidos se unen a los ARNt, formando los aminoacil-arnt, por medio de una reacción muy específica catalizada por unos enzimas denominados aminoacil-arnt-sintetasas. Estos enzimas poseen dos centros de unión, uno para el aminoácido y otro para el ARNt correspondiente. Ocurre en el citoplasma y requiere la hidrólisis de una molécula de ATP. Es muy rápido, se ha comprobado que en las bacterias puede durar 15 a 20 segundos. Formación del complejo de iniciación: las subunidades del ribosoma están separadas. Primero se une la subunidad al ARNm por su extremo 5`. Intervienen tres factores proteicos de iniciación y se consume una molécula de GTP. El primer codón del ARNm (AUG) codifica la formilmetionina en las células procariotas y la metionina en las eucariotas. BIOLOGÍA_Tema 3_UNIVERSIDAD 12

13 Elongación: Entrada de un aminoacil-arnt al locus A. Intervienen dos factores proteicos de elongación y una molécula de GTP. Formación de un enlace peptídico, catalizada por un enzima presente en la subunidad mayor, la peptidiltransferasa. El enlace se produce entre el grupo amino del nuevo aa-arnt y el carboxilo del anterior. Translocación: interviene un tercer factor proteico de elongación y otra molécula de GTP. Terminación: Cuando se llega a uno de los codones sin sentido (UAA, UAG o UGA) un factor proteico, denominado factor de liberación R, se une al ribosoma. Esto promueve la ruptura de la unión entre el ARNt y la cadena polipeptídica y la separación del ARNm y las subunidades del ribosoma. Frecuentemente varios ribosomas traducen simultáneamente la misma proteína, asociándose a lo largo del mismo filamento de ARNm formando un polisoma. Una vez traducido, el ARNm es hidrolizado quedando libres los ribonucleótidos. 5. ALTERACIONES DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA El término mutación fue introducido en 1902 por el botánico holandés Hugo de Vries refiriéndose a los cambios hereditarios bruscos que aparecían en la hierba del asno (Oenothera). Posteriormente se supo que tan solo 2 de los alrededor de 2000 cambios observados por de Vries eran auténticas mutaciones. En general se denomina mutación a cualquier cambio en la cantidad o estructura del material hereditario de un organismo, que tiene como resultado un cambio de las características hereditarias de dicho organismo Bajo este concepto de mutación se agrupan tanto los cambios hereditarios que afectan a un solo gen, denominados mutaciones puntuales, como los que afectan al número o estructura de los cromosomas, llamados cambios cromosómicos. No debe confundirse el concepto de mutación con el de modificación, que se refiere a los cambios fenotípicos debidos al medio o al uso. Las mutaciones pueden clasificarse atendiendo a criterios muy diversos: por su origen pueden ser espontáneas (si no interviene ningún factor físico o químico externo) BIOLOGÍA_Tema 3_UNIVERSIDAD 13

14 o inducidas; por las células en que se localizan pueden ser gaméticas (si se produce en las células de la línea germinal) o somáticas; por su expresión pueden ser dominantes o recesivas; por su efecto pueden ser neutras, beneficiosas, patológicas (causan enfermedades), teratológicas (causan malformaciones) o letales;... La clasificación que sigue se basa en la naturaleza de la alteración que provoca, según lo cual podemos distinguir mutaciones cromosómicas, numéricas o estructurales, y mutaciones génicas CAMBIOS CROMOSÓMICOS NUMÉRICOS: MUTACIONES GENÓMICAS Cada especie biológica se caracteriza por su cariotipo, en el que el número y la morfología de los cromosomas es constante. En la mayoría de los organismos superiores, las células somáticas son diploides y los gametos (formados por meiosis) son haploides. La mitosis y la meiosis (con la consiguiente fecundación) son los mecanismos biológicos que aseguran la constancia en el número de cromosomas de las células, sin embargo, si se producen anomalías en cualquiera de estos dos procesos se pueden formar células que presentan un número anormal de cromosomas. La euploidía es una alteración del número de cromosomas que afecta a juegos completos. Los organismos que presentan más de dos juegos completos de cromosomas se denominan poliploides. La poliploidía puede deberse a la unión de genomas de una misma especie, en cuyo caso se conoce como autopoliploidía, o a la unión de genomas de especies diferentes, conocido como alopoliploidía. BIOLOGÍA_Tema 3_UNIVERSIDAD 14

15 Existen varios mecanismos de formación de autopoliploides pero los más frecuentes son la fecundación de un óvulo por más de un espermatozoide y la formación de gametos diploides por un error durante la meiosis. En los animales la autopoliploidía es rara, y suele conllevar la muerte del individuo. En los vegetales sin embargo es relativamente frecuente y los individuos poliploides son de mayor tamaño y más vigorosos que los normales diploides. La aneuploidía es una anomalía numérica que afecta a uno o varios cromosomas, pero no a todo el genoma. La aneuploidía se origina por la no disyunción de una o varias parejas de cromosomas homólogos durante la meiosis. Algunos de los gametos resultantes tendrán cromosomas de más y otros, en cambio, los tendrán de menos. Al ser fecundados estos gametos por otros normales originarán cigotos con cromosomas de más o bien con cromosomas de menos. Los organismos aneuploides presentan, generalmente, anomalías fenotípicas características y son poco viables. Los casos más frecuentes de aneuploidia son aquellos en los que aparece un cromosoma sin homólogo (monosomía) y los que presentan un cromosoma extra en una pareja cromosómica (trisomía)(también se conocen casos de individuos tetrasómicos, doble trisómicos y nulisómicos). Algunos ejemplos de aneuploidías en el hombre: BIOLOGÍA_Tema 3_UNIVERSIDAD 15

16 5.2. CAMBIOS CROMOSÓMICOS ESTRUCTURALES: MUTACIONES CROMOSÓMICAS Estas alteraciones se deben a la pérdida, ganancia o reordenación de determinadas regiones de un cromosoma. El origen de estos cambios está en errores que pueden producirse durante la mitosis o la meiosis que consisten en la ruptura de una cromátida que puede ir seguida de la pérdida del fragmento roto o bien de la fusión equivocada de este fragmento. Existen cuatro tipos de cambios estructurales: - Las inversiones son cambios del orden lineal de los genes en un cromosoma. - Las translocaciones son intercambios o transferencias de fragmentos cromosómicos entre cromosomas no homólogos. - Las deficiencias o deleciones son pérdidas de fragmentos de cromosomas. - Las duplicaciones consisten en la repetición de un fragmento en un cromosoma. Si bien la mayoría de estas alteraciones suelen provocar defectos que disminuyen la viabilidad de los individuos que las portan se admite que algunas duplicaciones pueden ser útiles en la evolución, ya que algunos genes repetidos pueden mutar hacia formas nuevas sin que ello suponga una pérdida de adaptabilidad. BIOLOGÍA_Tema 3_UNIVERSIDAD 16

17 5.3. MUTACIONES GÉNICAS O PUNTUALES Las mutaciones génicas son las mutaciones en sentido estricto y las responsables de la aparición de nuevos alelos de un gen. Estas alteraciones son debidas generalmente a errores no corregidos en el proceso de autoduplicación del ADN o a la acción de determinados agentes físicos o químicos que alteran el ADN. La unidad mínima de mutación, denominada mutón, corresponde a un par de nucleótidos de la cadena de ADN. Se ha comprobado en repetidas ocasiones que estos errores en la duplicación del ADN se producen de una manera espontánea con cierta frecuencia. Aunque la célula tenga mecanismos de reparación de los errores que se produzcan en la autoduplicación siempre puede quedar un error que se pase por alto. Experimentalmente se ha podido determinar que uno de cada cien mil a un millón de gametos presenta una mutación en un gen determinado (mutación espontánea). Las células cuentan con diversos mecanismos para reparar las alteraciones ocasionadas en su ADN por la mutación que implican, normalmente, la intervención de diversos grupos de enzimas, como, por ejemplo, los enzimas encargados de corregir los errores que tienen lugar en el proceso replicativo del ADN, ya sea durante la incorporación de los nucleótidos o tras la finalización de la síntesis de una nueva hebra. Otro mecanismo de reparación es el constituido por los enzimas fotorreactivos, que rompen los enlaces creados entre dos timinas consecutivas (dímeros de timina) originados por algunos agentes mutagénicos. Se distinguen varios tipos de mutaciones génicas: - Mutaciones por sustitución de una base por otra distinta. Se dividen en dos tipos: las denominadas transiciones, cuando una base púrica es reemplazada por otra base púrica o una base pirimidínica es sustituida por otra base pirimidínica, y las transversiones, si se produce el cambio de una base púrica por una base pirimidínica, o viceversa. Estas sustituciones son posibles porque algunos de los átomos de hidrógeno de cada una de las cuatro bases pueden cambiar sus posiciones, para originar formas tautoméricas (isómeros que se originan por la emigración intramolecular de un átomo pequeño) distintas a las usuales, en una proporción muy baja (10-4). Estos tautómeros permiten apareamientos atípicos de bases en la doble hélice y provocan, en la replicación, la formación de secuencias nucleotídicas erróneas. Los cambios de bases nitrogenadas pueden ser producidos, así mismo, por agentes mutagénicos que originan su desaminación, la rotura del BIOLOGÍA_Tema 3_UNIVERSIDAD 17

18 enlace entre una base púrica con la desoxirribosa (despurización) o la formación de dímeros de timina. - Mutaciones por pérdida e inserción de bases. Estas mutaciones son más graves que las anteriores, ya que, a partir del punto de deleción o de adición, todos los tripletes de bases estarán cambiados y, por tanto, el mensaje codificado será totalmente distinto. Se producen por un emparejamiento anómalo durante la replicación entre la hebra molde y la que se está sintetizando, o cuando ciertos compuestos, como los colorantes de acridina, se intercalan en las cadenas polinucleotídicas. - Mutaciones por cambios de lugar de algunos segmentos del ADN (transposiciones). El desplazamiento de secuencias de la cadena nucleotídica provoca la aparición de nuevos tripletes, lo que modificará el mensaje genético AGENTES MUTAGÉNICOS Las mutaciones que se producen por la acción de un factor ambiental, físico o químico, se conocen como mutaciones inducidas. Estos factores que provocan la aparición de mutaciones se denominan mutágenos. Entre los mutágenos físicos están las radiaciones, tanto ionizantes (rayos X o rayos gamma) como las no ionizantes (ultravioletas). Las radiaciones ultravioleta tienen un efecto más suave que las ionizantes, por tener un menor poder de penetración. En general las radiaciones provocan roturas y alteraciones en la molécula de ADN. Los mutágenos químicos pueden ser algunas moléculas de estructura parecida a la de las bases nitrogenadas que forman el ADN u otros productos que reaccionan con los componentes de los nucleótidos alterando su estructura. Tanto en un caso como en otro se producen fallos en la complementariedad que originan incorporaciones erróneas cuando el ADN se duplica. Por último, entre los mutágenos biológicos podemos mencionar a ciertos virus, que pueden producir cambios en la expresión de algunos genes (como los retrovirus, los adenovirus o el virus de la hepatitis B humana, entre otros) y los transposones, que son segmentos móviles de ADN que pueden cambiar de posición, trasladándose a otro lugar distinto dentro del mismo cromosoma o incluso a otro cromosoma GENES LETALES Algunas mutaciones pueden ser beneficiosas y, por lo tanto, favorecer la selección natural de los individuos que las portan. Otras no determinan cambios beneficiosos ni perjudiciales en los individuos que las llevan, es decir, son mutaciones neutras. Pero muchas mutaciones afectan negativamente a la viabilidad de un organismo. Se designa como valor biológico de una mutación al incremento, positivo o negativo, que experimenta la viabilidad de los mutantes respecto a la de la raza originaria. El valor biológico más bajo (viabilidad nula) corresponde a las mutaciones que han originado genes letales. BIOLOGÍA_Tema 3_UNIVERSIDAD 18

19 Los factores o genes letales son aquellos cuya manifestación provoca la muerte del individuo antes de que éste alcance la madurez reproductiva. Cuando no producen la muerte, pero tiene efectos negativos en el individuo, disminuyendo su capacidad para sobrevivir o reproducirse, se denominan deletéreos. Los genes letales dominantes desaparecen con la muerte del individuo en el que han aparecido. Sin embargo, los letales recesivos se mantienen en pequeñas proporciones en las poblaciones, manifestándose solamente en los homocigotos. En algunas ocasiones los cigotos que llevan un gen letal en homocigosis no llegan a desarrollarse, por lo que su presencia sólo se detecta por la alteración de las frecuencias fenotípicas en la descendencia. Tal es el caso de la herencia del color del pelaje en los ratones. Como ejemplos de factores letales en la especie humana podemos citar la ictiosis congénita y la hemofilia MUTACIONES Y EVOLUCIÓN Los cambios producidos en el material genético constituyen el motor de la evolución de las especies. La actuación de los mecanismos evolutivos de selección natural requiere la existencia previa de variabilidad entre los individuos que integran una población, considerada actualmente la unidad evolutiva por excelencia en lugar del individuo aislado, ya que son las proporciones en que se encuentran los diversos individuos de una población las que cambian a lo largo del tiempo. Los principales agentes de la variabilidad de las poblaciones son la recombinación genética y las mutaciones. La recombinación genética consiste en una reordenación de los genes ya existentes en la población, que puede traducirse en la aparición de nuevos genotipos pero no de nuevo material hereditario. Las mutaciones, por el contrario, permiten la aparición de genes que antes no existían, por lo cual las posibilidades biológicas se amplían enormemente. No hay que olvidar, sin embargo, que la mayoría de las mutaciones son negativas. Las mutaciones beneficiosas suelen pasar inadvertidas en un primer momento, por lo que las ventajas evolutivas se manifiestan lentamente. No obstante, si el gen mutado proporciona algún beneficio a los individuos que lo llevan, irá sustituyendo paulatinamente al gen original en la población, ya que la proporción de los individuos portadores irá aumentando. Se produce así una evolución molecular que se reflejará en las características biológicas de los individuos. Evolutivamente, las mutaciones más importantes son las que actúan de forma repetida sobre un determinado gen (mutaciones génicas recurrentes) y favorecen cambios rápidos (a escala evolutiva). La importancia de las mutaciones se pone de manifiesto en particular durante la adaptación de una población a un entorno nuevo, ya sea como consecuencia de importantes cambios medioambientales en el lugar donde vive o porque se coloniza una nueva área geográfica. En estos casos, la presión selectiva aumenta extraordinariamente y favorece la supervivencia de aquellos individuos que portan las mutaciones adaptativas más favorables. Las mutaciones cromosómicas poseen también un gran interés en los procesos evolutivos. Por ejemplo, parece demostrado que la duplicación y posterior mutación de fragmentos cromosómicos han hecho posible la aparición BIOLOGÍA_Tema 3_UNIVERSIDAD 19

20 de las diversas cadenas de hemoglobinas, y de la mioglobina humana y de los primates, a partir de una única globina ancestral. Las mutaciones genómicas contribuyen, así mismo, a la evolución, fundamentalmente de las especies vegetales, que las toleran mejor que los animales. Con frecuencia los vegetales poliploides tienen órganos más desarrollados que los diploides, razón por la que muchas de las especies utilizadas por el ser humano son de ese tipo. Como un proceso intermedio entre las mutaciones cromosómicas y las genómicas se puede incluir la unión de cromosomas, que también posee una enorme importancia evolutiva. Así, el cromosoma 2 del ser humano parece que procede de la fusión de dos cromosomas telocéntricos (que aún se encuentran en los primates superiores actuales) de una especie ancestral. Las mutaciones también han desempeñado un importante papel en el desarrollo de la genética, ya que las mutaciones inducidas en algunos organismos (como en Drosophila) han sido un inmejorable material de trabajo para muchos genetistas durante este siglo MUTACIONES Y CÁNCER El cáncer es causado por un proceso de división celular sin control que provoca una multiplicación rápida y desorganizada de las células que conduce a la destrucción del tejido afectado e, incluso, a la invasión de otros órganos (metástasis). Aunque en el desencadenamiento de un proceso cancerígeno intervienen diversos factores, hoy día queda fuera de toda duda la relación que existe entre determinados cambios en el material genético y la aparición de células cancerosas, ya que con frecuencia se observa en ellas la presencia de alteraciones cromosómicas, como deleciones, translocaciones y roturas o uniones cromosómicas. Por otra parte, ciertos agentes mutagénicos también son cancerígenos, como, por ejemplo, las radiaciones ionizantes y no ionizantes, ciertos virus y determinados productos químicos (como las anilinas que aparecen en colorantes comerciales, las nitrosaminas que se encuentran en el humo del tabaco, los benzopirenos que también aparecen en el humo del tabaco o en los alimentos quemados, el asbesto de ciertos materiales aislantes,...). No se conoce totalmente el proceso por el que una célula normal se transforma en cancerosa, pero se han logrado progresos importantes en su investigación. Básicamente se producen defectos en determinados genes que participan en la regulación de la división celular, por lo que ésta se descontrola y se vuelve caótica. En este proceso intervienen dos tipos de genes: - Oncogenes (del griego onkos, «tumor», y genos, «origen»). Provocan un aumento de las señales que estimulan la división celular, sin que estén presentes los estímulos normales para ello. De esta forma, se promueve la proliferación continua de las células. Hasta la fecha se han descubierto más de cincuenta oncogenes en varias especies, entre ellas la humana. Actualmente se cree que los oncogenes proceden de otros genes, denominados protooncogenes, que codifican proteínas implicadas en determinadas etapas de la división celular (factores de transcripción, factores extracelulares estimulantes o receptores de membrana para estos últimos). La alteración de los protooncogenes por agentes mutagénicos originaría los oncogenes activos. BIOLOGÍA_Tema 3_UNIVERSIDAD 20

21 - Genes supresores de tumores. La mutación de estos genes, que codifican proteínas inhibidoras de la división celular, estimula un aumento del ritmo reproductor de las células. Así, los agentes mutagénicos podrían actuar en ambos sentidos y es probable que para que se desarrolle un tumor sean necesarias varias mutaciones en diversos genes. Existen indicios, así mismo, de que en el proceso de transformación cancerosa de una célula intervienen otros agentes que la potenciarían favoreciendo la expresión de los oncogenes. Por otra parte, la mutación de los genes implicados en la corrección de errores del ADN evitaría la reparación de éstos tras la acción del agente mutagénico, en las primeras fases del proceso, y contribuiría notablemente al desarrollo definitivo del tumor. ANEXO: RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS DE GENÉTICA BIOLOGÍA_Tema 3_UNIVERSIDAD 21