Vacunación de la embarazada frente a la tos ferina

Transcripción

1 Vacunación de la embarazada frente a la tos ferina Prof. Javier Arístegui, Departamento de Pediatría. Hospital Universitario de Basurto, Universidad del País Vasco (UPV/EHU) El Dr. Javier Arístegui durante su intervención y el moderador Dr. Javier Díez La pregunta que se plantea es: Por qué vacunar a la embarazada frente a la tos ferina? Para dar la respuesta correcta se exponen: A) Una serie de datos epidemiológicos de la tos ferina en España. B) Resultados de algunos trabajos científicos reveladores. C) Recomendaciones de organismos Internacionales de Salud. D) Experiencia en Inglaterra, Irlanda y España. De todos estos resultados se deducirá la necesidad de vacunar, o no, a las mujeres durante la gestación.

2 A) Datos epidemiológicos de la tos ferina en España. Las tasas de incidencia anual, hospitalizaciones y coberturas de la vacuna en España (Sizaire V, et al. Euro Surveill. 2014;19 (32):pii=20875) se expresan en el siguiente gráfico: La incidencia tos ferina disminuyó significativamente desde mediados de 1980 hasta finales de la década de 1990 (p <0,001) y la disminución fue más pronunciada después de la inclusión de la cuarta dosis wp en De 1982 a 1997, la incidencia anual media fue de 58,9 casos / h. De 1998 a 2009, a excepción de un pico en 2000 (2,3 / ), la incidencia se mantuvo entre 0,79 y 1,5 casos / ; sin embargo, después de 2009, la incidencia comenzó a aumentar, con 1,92 casos / en 2010 y llegó a 7,5 casos / en Las tasas de incidencia fueron ligeramente superiores a las tasas de hospitalización entre 1998 y 2006, pero a partir de 2006, los aumentos de estas tasas fueron más altas que las de hospitalización (tasa de incidencia / tasa de hospitalización: 2,60; p <0,001)

3 La tasa por comunidades autónomas en 2012 fueron: Canarias (64 / ), P. Vasco (17 / ), Cataluña (15 / ), y en menores de 1 año (118 / ). Tasas anuales de tos ferina/ habitantes, por grupo de edad en España entre 1998 y (Sizaire V, et al. Euro Surveill. 2014;19(32):pii=20875) El aumento en la incidencia de la tos ferina visto durante afectó a todos los grupos de edad. De 1998 a 2012, las tasas de incidencia aumentaron de 33,4 / en lactantes (niños <1 año) en 1998 a 177,7 / en 2012, con un pico de 214,0 / en 2011; 5,6 a 39,0 casos / niños de 1-4 años; 2,3 a 21,2 casos / niños de 5 a 9 años; 2,3 a 19,3 / niños de 10 a 14 años; y 0,04 a 2,27 / individuos de edad 15 años.

4 Tasas anuales de incidencia tos ferina en < 1 año de edad, por subgrupos de edad en España (Sizaire V, et al. Euro Surveill. 2014;19(32):pii=20875) Entre los niños, se observó una tendencia de aumento similar en todas las edades, pero fue particularmente claro en niños de <1, 1 y 2 meses de edad, es decir, los niños demasiado jóvenes para ser vacunados. Entre 1998 y 2012, la incidencia aumentó 14,5 a 706,1 / lactantes de <1 mes; 121,3 a 391,8 / lactantes de 1 mes; 86,6 a 422,6 / bebés de 2 meses; 24,4 a 140,4 / lactantes de 3-5 meses; 14,8 a 30,6 / lactantes de 6-8 meses; y 20,5 a 24,6 / lactantes de 9-11 meses.

5 Tasas de hospitalizaciones por tos ferina por grupos de edad en España (Sizaire V, et al. Euro Surveill. 2014;19(32):pii=20875) De 1998 a 2009, la tasa anual de hospitalización tos ferina tendió a disminuir en todos los grupos de edad, excepto en los niños de <1 año, en los que se mantuvo esencialmente estable como se puede ver en el gráfico siguiente, pero después de 2009, se observó un aumento en los lactantes de <1 año, con un pico en 2011 de 378 hospitalizaciones / recién nacidos. En 2012, la tasa de hospitalización se redujo a 131,4 hospitalizaciones / Tasas de hospitalización por tos ferina en niños < 1 año por subgrupos de edad en España

6 Entre los niños, las tasas anuales de hospitalización por tos ferina alcanzaron su punto máximo en 2000 y no se mostraron cambios claros en las tasas hasta el 2010, cuando comenzaron a aumentar, especialmente en niños de 1 mes de edad (en 2011, 923,0 / ), seguido de que en los mayores 2 meses (en 2011, 658,5 / ) y <1 mes (en 2011, 218,8 / ); sin embargo, en 2012, la tasa de hospitalización disminuyó en estos subgrupos de edad (625,3, 434,2 / y 143,7, respectivamente) (Sizaire V, et al. Euro Surveill. 2014;19(32):pii=20875) Defunciones por tos ferina por grupos de edad en España La mortalidad por tos ferina presenta una tendencia descendente desde 1951, más acusada a partir de la inclusión de la vacuna en el calendario de vacunación infantil en Las defunciones se producían sobre todo en niños < de 1 año y de 1 a 4 años. RENAVE. Centro Nacional de Epidemiología. ISCIII Desde 1986 hasta 1996 no se registró ninguna defunción por esta causa, de 1997 a 2007 se produce un promedio de una defunción anual, todas en niños menores de 1 año, exceptuando la defunción de una mujer de 25 a 29 años; durante los últimos 4 años con información disponible, , se registra un incremento en el número de defunciones, todas en menores de 1 año.

7 Ante estos datos y resultados, el principal objetivo de todas las posibles estrategias preventivas disponibles es evitar la infección en el lactante en los 3 primeros meses de vida. Entre las distintas estrategias, no excluyentes, como la vacunación a los convivientes del recién nacido, selectiva de trabajadores sanitarios y de cuidadores infantiles, la más importante es la vacunación durante el embarazo recomendada por los estudiosos del tema y los grupos de trabajo de tos ferina. La vacunación de la embarazada está justificada por: - La experiencia inmunológica de la madre adquirida mediante el contacto con la enfermedad natural o tras la vacunación es transmitida al feto y al recién nacido. - Los anticuerpos maternos, transferidos activamente por vía placentaria, y la lactancia protegen al lactante durante los primeros meses de vida. - La inmunización materna frente a la tos ferina aporta importantes ventajas a la madre y al recién nacido Po otro lado, ninguno de los esquemas actuales de vacunación frente a la tos ferina existentes en España protegen al lactante menor de 3 meses. Ventajas y desventajas atribuibles a la vacunación frente a la tos ferina en las embarazadas Ventajas: Grupo fácilmente identificable y accesible. Más efectiva y eficiente que la estrategia del nido (cocooning) Poco probable un incremento del riesgo de efecto adversos.

8 Desventajas: Insuficientes pruebas sobre la seguridad e inmunogenicidad (dudoso) Suficientes datos con la vacuna Td, que indican buena tolerabilidad. Pocos datos de los efectos de los refuerzos repetidos en sucesivos embarazos. Influencia en la respuesta inmune del lactante a posteriores vacunas (blunting) También debemos tener en cuenta varios hechos: - hay pruebas del paso de anticuerpos al recién nacido a partir de las 32 semanas. - la vacuna es segura para la embarazada, aunque está catalogada en la categoría C de la FDA por falta de estudios. - es segura para el neonato. - se desconoce si hay repercusión clínica negativa con las dosis de la DTPa (6 m) - no parece que pueda haber problemas con las consideraciones programáticas como aumentar las múltiples visitas pre-parto y dificultad para conseguir altas coberturas. Por otro lado, hay pruebas extraídas de trabajos científicos que apoyan de manera positiva varios de los hechos apuntados. B) En un estudio Warfel JM, et al., primates del género Babuino fueron vacunados con la vacuna contra la tos ferina acelular a los 2 días de edad o entre 2 y 28 días. Para modelar la vacunación materna, babuinos hembras adultas sensibilizados con la vacuna contra la tos ferina acelular, recibieron una dosis de refuerzo en el tercer trimestre del embarazo. Los

9 neonatos vacunados, los nacidos de madres vacunadas, y los bebés que nacieron de madres naive no vacunadas se infectaron con B. pertussis a las 5 semanas de edad. Los babuinos infantiles naive desarrollaron enfermedad grave cuando se infectaron con B. pertussis a las 5 semanas de edad. Los babuinos que recibieron la vacuna contra la tos ferina acelular y los nacidos de madres vacunadas al comienzo de su tercer trimestre fueron protegidos. Los resultados demuestran que la vacunación neonatal y la vacunación materna confieren protección en el modelo de babuino y apoyan el estudio adicional de estas estrategias para la protección de los recién nacidos contra la tos ferina (Warfel JM, et al. J Infect Dis 2014; 10: ) En humanos, para determinar si hay un período preferencial de inmunización con la Tdap materna durante el embarazo que ofrezca la concentración más alta de anticuerpos específicos contra la tos ferina a los recién nacidos, se hizo un estudio prospectivo para medir anticuerpos-pertussis específicos en sueros del cordón umbilical materno, comparando sueros pareados de las mujeres inmunizadas con la vacuna Tdap después de la semana 20 de su embarazo (n = 61). La inmunización de las mujeres embarazadas con la vacuna Tdap entre semanas se asoció con la media de concentraciones más altas en cordón umbilical de IgG frente a PT y FHA en comparación con la inmunización más allá de 31 semanas

10 de gestación. Investigaciones futuras deberían llevarse a cabo para reafirmar estos hallazgos con el fin de promover una política óptima de control de la tos ferina (Abu Raya B, et al. Vaccine 2014; 32: ) Hardy-Fairbanks AJ, et al., en 2013, publicaban un estudio con el título The effect of maternal Tdap vaccination on infant immunologic responses to routine pediatric vaccines is unknown Fue un estudio de cohortes de recién nacidos cuyas madres recibieron o no la vacuna Tdap durante el embarazo. Se recogieron muestras de sangre materna y de cordón en el momento del parto; muestras de sangre de los niños se recogieron antes y después de las series primarias y dosis de refuerzo de la difteria, el tétanos, de la tos ferina-acelular (DTaP) y otras vacunas. Se valoró la media geométrica de los títulos de Ac frente a la tos ferina, hepatitis B, tétanos, difteria, H. influenzae tipo b y antígenos de polio. Se calcularon los cocientes de las medias de Ac de la sangre del cordón umbilical. En el parto, las concentraciones de Ac maternos frente a los antígenos de tos ferina fueron mayores en el grupo de la vacuna Tdap que en el grupo control. El aumento de las concentraciones de Ac persistió en los niños con la primera dosis de DTaP (3,2- a 22,8 veces mayor). Después de la serie primaria, las concentraciones de Ac frente a antígenos de pertussis fueron menores en el grupo Tdap (0,7- a 0,8 veces menores), excepto para los tipos de fimbrias 2 y 3 (FIM) (1,5 veces mayor). Las concentraciones de Ac frente antígenos de pertussis antes y después de dosis de refuerzo fueron comparables. Las diferencias en los valores de la FIM son difíciles de interpretar, debido a la variación del contenido de la FIM entre las vacunas DTaP administradas a los niños en ambos grupos. La conclusión de los autores fue que la vacuna Tdap materna dio lugar a concentraciones de Ac contra la tos ferina más altos durante el período entre el nacimiento y la primera dosis de la vacuna. Aunque hubo ligera disminución de la respuesta inmune después de las primeras dosis en comparación con los controles, las diferencias no persistieron tras la dosis de refuerzo (Hardy-Fairbanks AJ, et al. Ped Infect Dis J. 2013; 32: )

11 Amirthalingam G, et al., valoraron, en un estudio observacional, en Inglaterra, la efectividad de la vacunación anti-pertussis en la prevención de la tos-ferina infantil. Realizaron un análisis de los ingresos hospitalarios y casos confirmados por laboratorio de la tos ferina en lactantes entre 1 de enero 2008 y 30 de septiembre 2013, a partir de datos presentados a la Public Health England de Inglaterra como parte de del aumento de la vigilancia de tos ferina en Inglaterra, para investigar el efecto del programa de vacunación. Calcularon la eficacia de la vacuna comparando el estado de vacunación de las madres en los casos confirmados con las estimaciones de la cobertura de vacunación para la población nacional de las mujeres embarazadas, basándose en los datos de Clinical Practice Research Datalink. La efectividad de la vacuna, basándose de 82 casos confirmados de niños nacidos a partir de 01 de octubre 2012, y menos de 3 meses fue del 91% (IC 95% 84 a 95), y del 90% (IC 95% 82 a 95) cuando el análisis se limitó a los casos de niños menores de 2 meses. La interpretación final de la evaluación del programa de vacunación contra la tos ferina en el embarazo en Inglaterra fue que es consistente con la alta eficacia de la vacuna. Esta eficacia probablemente resulta de la protección de los niños por Ac pasivos y la exposición materna reducida, lo que proporcionará una información valiosa a los responsables políticos internacionales (Amirthalingam G, et al. The Lancet 2014; 384: ) Terranella A, et al., dando dosis de Tdap en el embarazo y postparto, para prevenir la tos ferina infantil, en un análisis de decisiones, llegaron, en 2013, a los resultados

12 Número de casos de tos ferina esperados por edad (meses) usando diferentes estrategias de vacunación que la vacunación durante embarazo podría reducir la incidencia de los casos de la tos ferina infantil anual más que la vacunación posparto, 33% frente al 20%, las hospitalizaciones en un 38% frente a 19%, y las muertes en un 49% frente a 16%. Las dosis adicionales cocooning en un padre y abuelo podrían evitar un 16% de los casos, pero a un costo mayor. El ahorro de costo por año, ajustado por calidad de vida, para la vacunación durante el embarazo fue sustancialmente menor que la vacunación posparto ($ vs. $ ) La vacunación Tdap durante el embarazo podría evitar más casos y muertes infantiles a un costo más bajo que la vacunación posparto, incluso cuando la vacunación posparto se combina con dosis cocooning adicionales. Terranella A, et al. Pediatrics 2013; 131: e1748 -e1756) C) Recomendaciones de los CDC sobre la vacunación antipertussis durante el embarazo (CDC. MMWR 2011; 60: MMWR 2013; 62: ) (Enhanced Surveillance of Tdap Safety in Pregnancy in the Vaccine Adverse Event Reporting System-(VAERS) En 2011, una dosis durante el embarazo si no han recibido con anterioridad Tdpa

13 Preferiblemente a partir de la semana 20 de gestación Mantener el cocooning cuando: - Se conviva con menores de 12 meses - Pudieran tener contacto próximo con <de 12 meses (Al menos 2 semanas antes del contacto) En 2012, recomendación de vacunar en cada embarazo, independientemente de que hubieran recibido vacuna Tdpa con anterioridad y del periodo de tiempo transcurrido y actualizan la recomendación, aconsejando la inmunización entre las semanas 27 y 36 de embarazo. Algunos estudios sobre efectos adversos Este cuadro pertenece a un estudio de Zheteyeva et al., publicado en Seguridad de Tdap en el embarazo (VAERS) Antes de la recomendación habitual de Tdap durante el embarazo (enero 2005-junio 2010) Después de la recomendación habitual de Tdap durante el embarazo (octubre 2011-enero 2014) Total informes Tdap en 5,5 años 2,3 años embarazadas Periodo de estudio Primero -85 (77%) Tercero -4 (4%) Primero -14 (19%) Tercero -40 (55%) Trimestre de vacunación 22 (13-42) 29 (13-42) Edad materna en años, media e intervalo 6 (5%) 14 (16%) Graves 2 (2%) 5 (6%) Prematuros 22 (17%) 4 (4%) Aborto espontáneo 2 (2%) 4 (4%) Mortinatos 1 (2%) 2 (2%) Malformaciones 6 (5%) 19 (21%) Reacciones lugar de la 55 (42%) 20 (22%) inyección Sin efectos adversos VAERS: Vaccine Adverse Event Reporting System (Zheteyeva et al. Safety of Tdap in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2012; 207:59.e1-7)

14 En comparación con el período anterior a las recomendaciones del uso de la Tdap de manera habitual durante el embarazo, en el VAERS, se detectó lo siguiente: Aumento de la proporción de: - informes de graves - algunos resultados específicos del embarazo que se producen después del primer trimestre (por ejemplo, los mortinatos, partos prematuros) - resultados específicos no relacionados con la gravidez (por ejemplo, reacciones en el lugar de la inyección) Disminución en el número de informes que describen eventos adversos Más vacunas durante el segundo y tercer trimestre Los cambios en los informes de los patrones de presentación probablemente son debido a la nueva recomendación de vacunar habitualmente con la Tdap, el aumento de la concienciación de las personas, y las diferencias en la vacunación trimestral. Las conclusiones de los autores son: - No hay nuevas preocupaciones inesperadas relacionadas con seguridad de las vacunas entre las mujeres gestantes que recibieron la vacuna Tdap (o sus hijos) - Hay un número limitado de informes de embarazo con dosis Tdap repetidas recibidos en el VAERS. - Los CDC continuarán vigilando la seguridad de la vacuna Tdap durante el embarazo, con especial énfasis en las dosis repetidas. Los efectos adversos básicos según los resultados provisionales en las mujeres vacunadas con Tdap y las no vacunadas, según el estudio Tdap during pregnancy, safety and coverage data from the Vaccine Safety Datalink de Kharbanda EO, et al. fueron los que se recogen en estas tablas: Índice prenatal - adecuado - intermedio - inadecuado Cuidados en el primer trimestre Vacuna Tdap durante el embarazo Nº ,8% 15,6% 1,6% Sin vacunar Nº ,6% 21,2% 2,2% 96,7% 96,0% Recibieron Tdap antes del 4,1% 45,6%

15 embarazo Recibieron otras vacunas antes del embarazo Co-morbilidad médica (antes del embarazo) Trimestre vacunación Primero Segundo Tercero Edad materna (años) < years 53,8% 36,3% 17,6% 18,7% 7,7% 41,7% 50,6% 0,8% 12,1% 62,6% 24,5% ,4% 13,2% 60,8% 24,6% Corioamnionitis TAP en embarazo Sin vacunar Riesgo relativo ajustado (IC 95%) Cohorte total Nº Nº ,1% 5,5% RR=1.19 ( ) Pretérmino < 37 s. 6,3% 7,8% HR=0,88 (0,83-0,93) Pequeño edad RR=1,00 (0,96-1,06) gestacional, percentil <10 8,4% 8,3% Vacunadas <20 semanas Nº Nº Hipertensión 8,2% 8,0% RR=1,09 (0,99-1,20) Vacunadas semanas Nº Nº Corioamnionitis 5,6% 5,5% RR=1,11 (1,03-1,21) Pretérmino < 37 s. 5,3% 7,8% HR=0,83 (0,77-0,90) Pequeño edad gestacional, percentil <10 8,6% 8,3% RR=1,01 (0,96-1,10) JAMA 2014; 12;312: Resumen seguridad de la vacuna Tdap durante el embarazo: La administración de la vacuna Tdap durante el embarazo no se asoció con un mayor riesgo de resultados adversos al nacimiento. Los hallazgos sobre corioamnionitis merecen una mayor investigación - Después de los ajustes, la edad materna y las co-morbilidades no contribuyeron a riesgo observado - Los datos disponibles no permiten evaluar muchos factores importantes de

16 riesgo. - La cantidad de riesgo potencial es pequeño, atribuible en gran medida a las diferencias en las tasas en No hay asociación con un mayor riesgo de parto prematuro Recomendaciones del Comité Conjunto sobre Vacunación e Inmunización (JCVI), septiembre 2012 La vacunación contra la tos ferina, combinada con el tétanos, la difteria y la poliomielitis (DTPa-IPV) debe ser suministrada a todas las mujeres gestantes, lo ideal es entre 28 y 38 semanas (inclusive) de embarazo, y en cada embarazo. El momento óptimo es entre las semanas 28 a 32 (inclusive). D) En Inglaterra según, la cobertura de la vacuna contra la tos ferina mensual (%) estimada para las mujeres embarazadas y el tanto por ciento de los médicos generalistas participantes en Inglaterra, 01-agosto, 2014, se puede ver en el gráfico que sigue:

17 Pertussis Vaccination Programme for Pregnant Women: vaccine coverage estimates in England, April to August GOV.UK Los números muestran disminución de las estimaciones mensuales globales de cobertura de la vacuna en las mujeres embarazadas desde la introducción del sistema sin embargo, a pesar de una caída inicial en la cobertura, entre abril y agosto 2014 la cobertura en toda Inglaterra aumentó luego de 52,7% a 55,6%, coincidiendo con un aumento constante de la proporción de consultas de médicos generales que participaron cada mes (de 77,6% a 90,7%).

18 Health Protection Report Vol 8 (nº October 2014) Se informó de nueve muertes entre los niños pequeños con tos ferina confirmada que nacieron después de la introducción del programa de vacunación durante el embarazo el 1 de octubre de Ocho de estos nueve niños, nacieron de madres que no habían sido vacunadas contra la tos ferina. En el 32 sd Annual Meeting of the European Society for Paedriatic Infectious Diseases celebrada en Irlanda del 6-10 de 2014, Lewis J, et al., presentaron los casos de tos ferina en neonatos en Irlanda del Norte en 2013 después de la introducción de la vacunación maternal durante el embarazo en octubre de 2012 (abstracto 051). Los resultados obtenidos por los autores confirmaron que los casos de tos ferina en 2013 disminuyeron un 82% comparad con En los niños observaron un descenso del 94,3% decline frente al 76,5% en los mayores de 15 de años. Datos que apoyan la vacunación maternal en la prevención de la tos ferina infantil.

19 La epidemióloga Katherine Donegan et al., ha llevado a cabo un estudio observacional sobre la seguridad de la vacuna anti-pertussis en las mujeres embarazadas en el Reino Unido, publicado el BMJ en el que participaron 20,074 mujeres con media de edad de 30 años, unas que recibieron la vacuna y otras como grupo histórico de control. No hubo pruebas de un mayor riesgo de muerte fetal, muerte materna o neonatal, pre-eclampsia o eclampsia, hemorragia, sufrimiento fetal, rotura uterina, placenta previa, parto por cesárea, bajo peso al nacer, o insuficiencia renal neonatal, todos los eventos graves que puede ocurrir naturalmente en el embarazo. Los autores concluyen que, teniendo en cuenta los recientes incrementos en la tasa de infección de la tos ferina y la morbilidad y la mortalidad en los recién nacidos, estos primeros datos proporcionan una prueba para la evaluación de la seguridad de la vacuna en el embarazo para profesionales de la salud y el público y pueden ayudar a informar la elaboración de políticas de vacunación (Donegan K et al. Safety of pertussis vaccination in pregnant women in UK: Observational study. BMJ 2014 Jul 11; 349:g4219) Situación en España En España, en enero de 2013, en al reunión del grupo de trabajo sobre tos ferina de la Ponencia y Registro de Vacunaciones del MSSSI, se consideró que en algunos países como EEUU, Reino Unido e Irlanda se había implantado la vacunación de embarazadas a pesar de la falta de información sobre: - La concentración de anticuerpos maternos necesarios para proteger al niño pequeño La concentración crítica de anticuerpos para que no exista interferencia (blunting) produce en los periodos finales del embarazo. La protección del gran prematuro debido a que la trasferencia efectiva de anticuerpos maternos se La aceptabilidad de las mujeres embarazadas a la vacunación, y los aspectos económicos y las dificultades logísticas.

20 Se llego a la conclusión de que si la situación epidemiológica en cuanto a hospitalizaciones y fallecimientos en el primer trimestre de la vida así lo aconsejara, la autoridad sanitaria deberá valorar una o varias de las estrategias complementarias de vacunación (vacunación de la embarazada y de los contactos domiciliarios, preferiblemente antes del nacimiento del niño) Desde un punto de vista económico, suponiendo el nacimiento de aproximadamente niños anuales y considerando un escenario en el que hubiera que vacunar a todas las embarazadas, habría que contar con un coste total de La Agencia de Salud Pública de Cataluña ha iniciado por primera vez en España, la administración de Tdpa a las embarazadas entre la 27 y la 36, en cada embarazo. Se prevé que gestantes, la mitad de la media anual de mujeres que esperan un hijo en esta comunidad autónoma, accedan a la vacunación. En Asturias, dentro del programa de vacunación de adultos, se ha aprobado dar una dosis en personal sanitario que trabaje en áreas de pediatría y obstetricia y a las mujeres embarazadas en el 3 tercer trimestre de cada embarazo, entre las semanas 28 a 33. Además de establecerse en Asturias y Cataluña, como parte del calendario de vacunas, ahora se está considerando en la Comunidad Valenciana, Islas Baleares, Islas Canarias, Navarra y Extremadura En el momento actual, noviembre de 2014, estos son los países/regiones con vacunación Tdpa en embarazadas, entre las semanas (idealmente entre semanas), una dosis en cada embarazo: EE. UU., Inglaterra, Irlanda, Uruguay, Brasil, Colombia, Argentina, Costa Rica, México, Panamá, Cataluña, Asturias.