I N T R O D U C C I Ó N

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5 INTRODUCCIÓN La Malaria, la Leishmaniosis y la Enfermedad de Chagas son enfermedades muy frecuentes en zonas subtropicales y tropicales y son causadas por parásitos protozoos y transmitidos por insectos hematófagos, los plasmodios y las leishmanias a través de la picadura y el Trypanosoma cruzi por el contacto con heces del insecto; aunque existen otras formas menos frecuentes de trasmisión para los plasmodios y trypanosomas como la infección transfusional, congénita y por inoculación con agujas o jeringas contaminadas. El hospedero con frecuencia adquiere la infección con presencia del parásito en diferentes órganos pero sin la presencia de síntomas y signos atribuibles a éste, dificultando establecer una frontera precisa entre la infección y la enfermedad. La malaria se puede presentar como una gran variedad de cuadros clínicos desde formas febriles simples a formas de compromiso multisistémico que pueden producir la muerte. Estos cuadros clínicos difieren dependiendo de la especie del parásito infectante y el estado inmune del paciente. Las leishmaniosis son un grupo de enfermedades cuyas manifestaciones patológicas difieren en su expresión clínica y severidad, dependiendo de la especie infectante, el área geográfica en que ocurre y probablemente de las características genéticas del hospedero humano. La enfermedad de Chagas como las anteriores se puede presentar en una gran variedad de cuadros clínicos y estados evolutivos debido a la invasión del parásito a múltiples órganos y sistemas y para lo cual aún no existe una explicación conocida. La ubicación taxonómica de estos protozoos puede observarse en el cuadro 1, destacando la característica de esporozoorio de los plasmodios emparentados con los toxoplasmas y de flagelados de los trypanosomas y leishmanias que pertenecen a la misma familia. 4

6 Tabla 1 UBICACION TAXONOMICA DE PLASMODIOS, LEISHMANIAS Y TRIPANOSOMAS c = complejo ESPECIES SUBGENERO GENERO FAMILIA SUBORDEN ORDEN SUBCLASE CLASE SUBPHYLUM PHYLUM SUBREINO REINO Protista Protozoa Apicomplexa Sporozoasida Coccidiasina Encoccidioridia Haemosporina Plasmodidae Plasmodia Laveriana Plasmodium P.falciparum P.vivax P.ovale P.malariae Sercomastigophora Mastigophora Zoomastogophorea Kinetoplastida Trypanosomatina Trypanosomatidae Trypanosoma Schizotrypanum Tejeraia T.cruzi T.rangeli Leishmania Leishmania c. L. donovani L. infantum L. chagasi c. L. tropica c. L. mexicana L. amazonensis L. pifanoi L. venezuelensis L. garhnami L. aethiopica Viannia c. L. brasiliensis L. peruviana c. L. guyanensis L. panamensis 5

7 1. MALARIA 1.1 DEFINICIÓN, ETIOLOGÍA, CICLO BIOLÓGICO La malaria es una enfermedad parasitaria aguda, de evolución crónica, caracterizada por fiebre o accesos febriles intermitentes, esplenomegalia y anemia, producida por protozoarios del género Plasmodium, transmitida en la naturaleza por mosquitos del género Anopheles. Existen cuatro especies de plasmodios que infectan al hombre: Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum, causantes de la mayoría de las infecciones, y Plamodium malarie y Plasmodium ovale. El Plasmodium falciparum ha sido ubicado en el subgénero Laverania y los otros tres en el subgénero Plasmodium; aunque esta división no se usa, generalmente, ella puede representar profundas diferencias filogenéticas con relevancia clínica importante. 1 Los plasmodios tienen como único hospedero vertebrado al hombre y como hospederos invertebrados, que actúan como vectores, a las hembras de mosquitos del género Anopheles, del cual sólo unas cuantas especies tienen importancia en la transmisión. Los plasmodios presentan una fase de multiplicación sexual (ciclo esporogónico) en el hospedero invertebrado y una fase de multiplicación asexual (ciclo esquizogónico) en el humano, primero en el tejido hepático (ciclo preeritrocítico) y luego en los glóbulos rojos (ciclo eritrocítico). La hembra del mosquito Anopheles, por picadura, inocula esporozoítos de Plasmodium que por vía sanguínea llegan al hígado y penetran en los hepatocitos iniciando el ciclo esquizogónico; allí maduran hasta esquizontes tisulares. Estos se segmentan y producen gran cantidad de merozoitos ( P. vivax y en P. falciparum) que son liberados a la circulación donde invaden los glóbulos rojos; otros se quedan como hipnozoitos, en el caso de P. vivax y P. ovale, y son responsables de las recurrencias. La duración de la fase preeritrocítica es de 6-15 días aproximadamente dependiendo de la especie. En el glóbulo rojo los parásitos se transforman en trofozoitos y luego en esquizontes produciendo una mayor cantidad de merozoitos que invaden nuevos glóbulos rojos. 2 6

8 Teóricamente la periodicidad de este ciclo podría determinar la presentación cíclica clásica de síntomas cada dos días (fiebre terciana) en infectados por P. falciparum, P. vivax y P. ovale y cada tercer día en infectados por P. malarie (fiebre cuartana); sin embargo esta típica periodicidad de síntomas, no se ve en los periodos iniciales de la infección, presentándose fiebre continua, como resultado de ciclos eritrocíticos asincrónicos debido a la heterogenicidad de las poblaciones infectantes. Este proceso se repite varías veces hasta que se inhibe por la respuesta inmune específica o por la quimioterapia. Los estados eritrocíticos de los plasmodios tienen varías implicaciones en la práctica clínica; de un lado, son los causantes de un variado y complejo espectro de síntomas y de otro lado su presencia en los glóbulos rojos permite el reconocimiento de la especie infectante y el grado de severidad de la infección. Algunos parásitos en el eritrocito se convierten en gametocitos, forma sexuada necesaria para completar el ciclo de vida en el vector. La hembra de Anopheles adquiere los gametocitos por picadura y los madura hasta gameto masculino y femenino, que luego de la fertilización producen un zigoto diploide, el cual se convierte en 1 a 4 semanas en ooquineto, y se divide por mitosis para producir esporozoitos haploides que migran hasta la glándulas salivares del vector para reinfectar el humano. En las glándulas salivares se pueden encontrar hasta esporozoitos y uno solo puede causar infección en humanos. 1.2 EPIDEMIOLOGÍA La malaria afecta a la población de 90 países donde viven 2 mil millones de personas (40% de la población mundial). Se ha estimado una incidencia anual entre 300 a 500 millones de casos clínicos, de los cuales el 90% se presentan en Africa con una mortalidad estimada del 1.5 a 2.7 millones de muertes por año; solo muertes ocurren fuera de Africa. 3 En Colombia, el 80% del territorio tiene las condiciones favorables para la transmisión, como son la temperatura ambiental superior a 25 C, humedad relativa mayor del 70% y pluviosidad mayor 7

9 de 2000 mm al año; estas áreas presentan vegetación de selva húmeda tropical en la cual existe abundante y diversa fauna anofelina, con los tres vectores principales: A. albimanus, A. darlingi y A. nuñez- tovari. La población en esta área es de 25 millones de habitantes. El comportamiento de la enfermedad en Colombia en cuanto a la tendencia de aumento o disminución depende en gran parte de la regularidad en las intervenciones de prevención y control, disponibilidad de las comunidades a participar en las acciones y a las condiciones climatológicas imperantes en cada año. En la última década se han diagnosticado por examen directo un promedio de casos por año; en 1996 se registraron casos confirmados por laboratorio correspondiéndole un índice de positividad anual de 5.3 x habitantes en riesgo. Se presentó una disminución del 28% con respecto a lo registrado en En el primer semestre de 1997 se registra un total de casos, de los cuales son casos producidos por P. falcíparum (27%) y por P. vivax ( 73%), lo cual indica la tendencia a mantenerse el problema por esta patología, con mayor incidencia en las cinco regiones descritas anteriormente. Predomina la especie parasitaria P. vivax en proporción de tres a uno (3 a 1) sobre la especie P. falciparum. El 95% de los casos presentados son autóctonos de las localidades constitutivas de las regiones territoriales del Bajo Cauca, Orinoquía, Costa pacífica, Urabá y Amazonía, consideradas como de alto riesgo y en donde habitan aproximadamente 3 millones quinientas mil personas. Los principales factores causales en la persistencia de la transmisión en cada región son: En la región del Bajo Cauca (Antioquia, Córdoba): minería, desequilibrio ecológico, problemas de orden público, migración (población flotante), y posible resistencia a medicamentos comúnmente usados. En la región de la Orinoquía (Arauca, Casanare, Guainía, Meta, Vichada y Guaviare): cultivos ilícitos, desorden público, población 8

10 emigrante dispersa, problemas de accesibilidad geográfica, colonización, desequilibrio ecológico y zonas fronterizas. En la región del Pacífico (Nariño, Cauca, Valle, Chocó): accesibilidad geográfica, bajo desarrollo de servicios de salud, pobreza absoluta, minería, colonización y comportamiento humano. En la región del Urabá (Antioquia, Chocó, Córdoba): Orden público, colonización, migración, comportamiento de vectores, posible resistencia a medicamentos comúnmente usados. En la región de la Amazonía (Caquetá, Putumayo, Vaupés, Amazonas): cultivos ilícitos, orden público, migración, colonización, población dispersa, zonas fronterizas. Dentro del proceso de descentralización del sector, las Direcciones Departamentales de Salud han asumido la operatividad de las actividades de promoción de la salud, prevención, vigilancia y control de la malaria y por tal razón cada municipio en riesgo debe formular y desarrollar el Plan de Atención Básica (PAB), en la cabeza del alcalde como responsable de la salud en su jurisdicción, con objetivos específicos de evitar la mortalidad y disminuir la morbilidad en porcentaje razonable según intervenciones integrales, conjuntas y priorizadas. Este plan debe ser complementado por la entidad territorial departamental en municipios que aún no cuentan con adecuado desarrollo en la estructura de prestación de servicios de salud. El Ministerio de Salud, bajo normas específicas establece, asesora, asigna recursos de orden nacional, evalúa y da seguimiento a los planes departamentales de acuerdo con los convenios interadministrativos vigentes de la delegación operativa FISIOPATOLOGÍA La fisiopatología de la malaria resulta de la destrucción de los eritrocitos, la liberación de parásitos y material eritrocitario en la circulación y de la reacción del hospedero a estos eventos. El Plasmodium induce cambios en los glóbulos rojos y en diferentes 9

11 órganos produciendo alteraciones que pueden ser leves o transitorias o llevar a complicaciones graves. La liberación de antígenos, pigmentos y toxinas tanto del parásito como del eritrocito infectado y la respuesta del hospedero dan lugar a una cascada de eventos patológicos. Las glicoproteínas parasitarias liberadas en la ruptura del esquizonte, con propiedades semejantes a las endotoxinas bacterianas, inducen en la serie macrófagos monocitos endotelio, la activación de citoquinas: factor de necrosis tumoral (FNT) e interleuquinas (IL-1), responsables de la fiebre y el malestar, así como de la muerte parasitaria mediada por linfocitos. Hay secuestro de eritrocitos parasitados por adherencia al endotelio vascular de órganos vitales como el cerebro, riñón, corazón, hígado, intestinos. La citoadherencia de los glóbulos rojos parasitados al endotelio vascular se lleva a cabo por una parte, por la presencia de una proteína de la membrana del eritrocito (Pf-EMP) que induce en ellos la formación de prominencias por las cuales se fijan; de otra parte por la presencia de varías proteínas de superficie endotelial como CD 36, ICAM1 entre otras, que actúan como ligandos del eritrocito parasitado. Además los eritrocitos parasitados también adhieren eritrocitos no infectados, conduciendo a la formación de rosetas; así incrementa la citoadherencia con disfunción de otros órganos vitales, proceso asociado principalmente a malaria cerebral. El parásito intraeritrocítico progresivamente lleva a deformidad, reduciendo la elasticidad e incrementando la esfericidad y el alargamiento celular. 5 Un alto nivel de FNTµ está relaciónado con formas severas y casos fatales de malaria; la aplicación de anticuerpos monoclonales anti-fntµ a niños con malaria severa disminuye algunos síntomas especialmente la fiebre. Niveles fisiológicos del FNTµ destruyen parásitos intracelulares y reducen la infectividad de los gametocitos. FNTµ induce fiebre, deprime la eritropoyesis e incrementa la eritrofagocitosis, contribuyendo así al aumento de la anemia y causando muchos de los síntomas no específicos

12 Los anteriores eventos fisiopatológicos llevan a determinar el grado de severidad de la infección. Todas las especies producen anemia hemolítica que se aumenta con cada ciclo eritrocítico; la intensidad no está relacionada en todos los pacientes con el grado de parasitemia. El FNT parece ser el responsable de la misma. Existe leucopenia moderada. El pigmento malárico liberado de la ruptura de los eritrocitos, es tomado por los leucocitos y se almacena en las células del sistema reticuloendotelial y se observa especialmente en bazo, hígado, cerebro y médula ósea. 7 El bazo en el paludismo agudo está moderadamente aumentado de tamaño, los sinusoides se distienden por los glóbulos rojos y células mononucleares; se encuentran zonas de infarto por la adherencia de los eritrocitos a las paredes vasculares. En la malaria crónica existe gran esplenomegalia; la cápsula está distendida y se puede observar además zonas de fibrosis. En niños, con el desarrollo de la inmunidad, se reduce el tamaño del bazo. En algunos adultos persiste el crecimiento, lo que se conoce como sindrome de esplenomegalia tropical o esplenomegalia hiperreactiva cuya patogénesis es desconocida. El hígado es congestivo y moderadamente aumentado de tamaño; hay congestión de sinusoides y venas centrolobulares por eritrocitos parasitados, e hipertrofia de células de Kupffer. En el cerebro se observa obstrucción mecánica producida por la citoadherencia de eritrocitos parasitados al endotelio de los capilares cerebrales y vénulas y por la respuesta inmune 8. En autopsias de pacientes con malaria cerebral se ha encontrado secuestro de eritrocitos en más del 50% de los microcapilares, más en la sustancia blanca que en la corteza; se presenta además edema, depósitos de fibrina e infiltrados de mononucleares. En ocasiones la muerte puede ocurrir con pocos parásitos en los vasos cerebrales; en estos casos se ha encontrado eritrocitos parasitados en los vasos centrales y en zonas hemorrágicas. 1 1

13 La médula ósea contiene pigmentos y parásitos fagocitados por macrófagos y presenta hiperplasia normoblástica. En el tubo digestivo se puede encontrar: hemorragias, obstrucción de capilares y necrosis de la mucosa, tanto en intestino delgado como grueso especialmente en casos graves de P. falciparum. Los riñones en las complicaciones por P. falciparum están aumentados de tamaño, hay degeneración del epitelio tubular y obstrucción de los túbulos por cilindros de hemoglobina y ocurren alteraciones glomerulares. En niños con infecciones por P.malariae se encuentran lesiones glomerulares renales de origen inmunológico. El sistema inmune puede presentar una reacción exagerada e inapropiada que tiene consecuencias inmunopatológicas de diversos grados de severidad. Adicionalmente la malaria puede contribuir al desarrollo de linfoma Burkitt en sitios donde el virus de Epstein Barr y la malaria son endémicos. La inmunidad a malaria es adquirida lentamente, es incompleta y está relacionada con la intensidad y la frecuencia de las infecciones previas. El riesgo de sufrir una enfermedad seria y morir está relacionado con la ausencia de inmunidad en la población. Pacientes que viven en área endémica durante la infancia tienen protección durante 6 meses por transferencia pasiva de la inmunidad de la madre. Luego de 3 a 5 años de exposición se adquiere un estado de semiinmunidad que se mantiene de por vida en quienes viven continuamente en área endémica; en ellos los episodios de parasitemia son de baja intensidad, corta duración y pueden ser asintomáticos; durante el embarazo se pierde esta inmunidad especialmente en la primigestante, que puede presentar enfermedad severa, aborto, parto prematuro o niños de bajo peso. 1 2

14 Algunas personas tienen resistencia parcial a algunos parásitos: Pacientes con ovalocitosis, deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa y hemoglobinopatías como anemia de células falciformes o B talasemia. Los mecanismos incluyen anticuerpos, macrófagos, células citotóxicas, mediadores solubles y citoquinas. El conocimiento de cómo opera la inmunidad adquirida es incompleto. 1.4 CUADRO CLÍNICO La infección por malaria puede presentarse como formas agudas y crónicas, cuadros febriles o falla orgánica múltiple y depende del estado inmune y de la especie del parásito Presentación aguda: Suele presentarse inicialmente escalofrío, fiebre y sudoración; luego aparece anemia y esplenomegalia. La fiebre se produce en el momento en que los eritrocitos con esquizontes se lisan para liberar merozoitos; cada 24 horas pasa P. vivax y P. ovale y cada 72 horas pasa el P. malariae. Los ciclos para P. falciparum son de 24 horas; las fiebres suelen ser más continuas; solamente un pequeño porcentaje sigue el patrón de fiebre periódica. En muchos casos los cuadros son atípicos con fiebre irregular que obliga a pensar en entidades diferentes. El escalofrío puede durar desde 15 minutos a varias horas; la fiebre que puede persistir por algunas horas, alcanza temperaturas de 40 C o mayores y se puede acompañar de dolor abdominal, cefalea, vómito y diarrea, taquicardia e hipotensión; delirios y convulsiones en los niños; luego aparece sudoración intensa, desaparece la cefalea; el paciente está somnoliento y con fatiga, se siente con menos malestar pero exhausto; en ocasiones puede reanudar sus actividades hasta el próximo paroxismo. La síntomatología se presenta después de un período de incubación de 9-30 días más corto para P. falciparum más largo para P. malariae en algunos casos de P. vivax el periodo de incubación puede ser de 8-9 meses. En el caso de paludismo 1 3

15 transfusional es de 48 horas. Antes de aparecer el ataque agudo hay pródromos por 6 a 7 días como: cefalea, lumbalgia moderada, dolor osteomuscular, anorexia y rara vez vómito. Los síntomas en pacientes con alguna inmunidad no difieren de los no inmunes, solo que la enfermedad es más moderada. Malaria por P. vivax y P. ovale: Denominada fiebre terciaria benigna, tiene tendencia a cronicidad, las recaídas se deben a los hipnozoitos; solo en casos de P. vivax y P. ovale, pueden ocurrir después de varios meses y hasta 4 años. La presentación aguda no difiere de la P. falciparum. La Organización Mundial de la Salud define tres tipos de cepas: Tipo I corto periodo de incubación y recaídas frecuentes, Tipo II corto periodo de incubación y pocas recaídas; Tipo III largo periodo de incubación y pocas recaídas. La síntomatología del P. ovale es similar; esta especie es poco frecuente en América. La ruptura esplénica es una complicación posible, aunque también se ha informado en casos de P. falciparum, puede suceder en fase aguda o tardía, puede ocurrir por trauma o sin él. 1 Malaria por P.malariae: Período de incubación prolongado: 4 semanas, paroxismo cada 4 días. Parasitemia menos marcada y tendencia a la recaída. Puede producir complicaciones renales en niños: glomerulonefritis membrano-proliferativa y síndrome nefrótico. 9 Malaria por P. falciparum: Terciaria maligna; la fiebre puede ser continua; el paciente se siente mal aun en los períodos afebriles, son más frecuentes los dolores óseos, mialgia, cefalea y síntomas gastrointestinales como diarrea, vómito y dolor abdominal. La anemia se presenta precozmente y con altas parasitemas. Las principales complicaciones son : 1 4

16 Malaria cerebral: es una encefalopatía aguda difusa de instalación rápida y gradual, con cefalea, confusión, hasta llegar al coma que puede ser irreversible. Las manifestaciones neurológicas son diversas: obnubilación mental, delirios, espasticidad, hiperreflexia, ataxia, incontinencia de esfínteres, convulsiones, más frecuentes en niños. La presencia de coma persistente y la presencia de formas asexuadas de P. falciparum en sangre periférica se consideran criterios diagnósticos; se debe excluir encefalopatía, por trastornos metabólicos y otras etiologías de enfermedad encefálica y meníngea. Se ha descrito rigidez de nuca en algunos pacientes con líquido cefalorraquídeo normal. 8 Muchas manifestaciones cerebrales son producidas por la fiebre y la respuesta inmune y no se consideran malaria cerebral. 10 Se puede encontrar hemorragias retinales; la presencia de papiledema es poco común. Fiebre biliosa hemoglobinúrica: Patogénesis no clara, se ha relacionado con deficiencia de glucosa-6 - fosfato deshidrogenasa que predispone a la hemólisis por drogas antimalarias como la primaquina, la quinina, la mefloquina y halofantrine y otras. Se presenta anemia, ictericia debida a hemólisis rápida y orina oscura o negra, oliguria, anuria e insuficiencia renal, dolor abdominal, náusea y vómito y en ocasiones colapso vascular. 11 Otras complicaciones: Edema pulmonar o síndrome de dificultad respiratoria del adulto; hepatitis malárica, sin falla hepática pero contribuye a alteraciones de la coagulación e hipoglicemia; esplenomegalia crónica; síndrome gastrointestinal con vómitos y diarrea, coagulación intravascular deseminada, acidosis relacionadas con hipotensión, disfunción hepática y renal. La hipoglicemia relacionada o no con la hiperinsulinemia provocada por la quinina puede ser reconocida clínicamente y contribuir al coma; en casos de hipotensión sin foco inicial aparente se debe sospechar septicemia por Gram negativos; en malaria severa por P. falciparum se puede observar ruptura esplénica en fases iniciales o tardías de la enfermedad. 1 5

17 En muchas personas se establece un balance entre la infección malárica y su sistema inmune; en otras éste se pierde y se desarrolla una infección grave con falla orgánica multisistémica. Malaria severa por P. falciparum La Organización Mundial de la Salud ha definido los siguientes criterios para sospechar o confirmar malaria severa por P. falciparum: Coma, anemia normocítica severa y hematocrito < 15% o Hb <5g/dl ), falla renal (Creatinina > 3mg/dl), edema pulmonar, hipoglicemia, colapso circulatorio, sangrado espontáneo, coagulación intravascular diseminada, convulsiones repetidas, acidosis, hemoglobinuria malárica. También se consideran otros trastornos de conciencia, postración extrema, hiperparasitemia (>5% glóbulos rojos infectados); puede presentarse malaria grave sin altas parasitemias, ictericia (Bilirrubina > 3g/dl), hiperpirexia. 12 Malaria subaguda por P. falciparum Ocurre cuando la primera infección no ha sido adecuadamente tratada, y se produce una respuesta inmunitaria parcial. Se presenta en niños como anemia crónica sin fiebre, en embarazadas con repercusión sobre el feto, en adultos que migran a áreas endémicas. La supresión parcial de la infección por profilaxis inefectiva también puede culminar en esta forma de presentación. No hay criterios estrictos para el diagnóstico, excepto por la presencia de esplenomegalia, acompañada de episodios febriles, sudoración, baja de peso, astenia; se encuentran títulos altos de IgM contra P.falciparum

18 1.4.2 MALARIA EN EMBARAZADAS La embarazada no inmune puede desarrollar todas las manifestaciones de malaria severa y tiene riesgo alto de aborto, parto prematuro, mortinato y niños de bajo peso. 13 Hay una mayor posibilidad de hipoglicemia aun con enfermedad no complicada, cuando se presenta edema de pulmón hay una alta mortalidad. En áreas endémicas las manifestaciones severas son raras y hay mayor predisposición en la primigrávida. La transmisión al feto es común, pero la parasitemia desaparece unos días después del parto MALARIA EN NIÑOS En áreas endémicas hay mayor susceptibilidad a la infección entre los 6 meses y los 5 años, después de esta edad, si sobrevive a las infecciones, se adquiere un estado semiinmune. 14 En el paciente no inmune, se presenta fiebre, cefalea, náuseas y vómito, anemia, dolor abdominal; se pueden presentar convulsiones y en el examen se encuentra hepatoesplenomegalia. En niños semiinmunes se puede presentar parasitemia asintomática. 1.5 DIAGNÓSTICO Se debe sospechar en todo paciente procedente de zonas endémicas, con cuadro febril y en pacientes que recientemente hayan recibido transfusiones, o que tengan tratamientos con soluciones intravenosas y en recién nacidos de madres con malaria durante el embarazo. 15 La confirmación del diagnóstico requiere demostrar el parásito en la sangre y es importante identificar la especie, lo cual se hace por las características morfológicas. El examen de gota gruesa tiene una sensibilidad de 80% y una especificidad de 96%; en caso de P. malariae o P. ovale se debe complementar con el extendido de sangre periferia, con el fin de observar los cambios que el parásito produce a los glóbulos rojos. En la sangre se pueden encontrar todas las formas del ciclo 1 7

19 eritrocítico, inclusive los gametocitos, con excepción de los esquizontes de P. falciparum que solo se encuentran en casos graves de la enfermedad. 1,15,16. (Nivel de evidencia I, Grado de recomendación A). Los extendidos y gota gruesa se hacen con sangre periferia y se tiñen con Giemsa o Wright; en algunas ocasiones se puede hacer en el aspirado de médula ósea o de punción esplénica; un resultado negativo se puede deber a portaobjetos sucios o viejos o parasitemias bajas. Para evitar ésto se debe tomar varías muestras cada 6 a 8 horas durante tres días. También el uso previo de antimaláricos o de drogas como sulfas y tetraciclinas puede disminuir la parasistemia. El cuadro clínico puede confundirse con dengue, fiebre tifoidea, absceso hepático, leishmaniosis visceral, fiebre amarilla, hepatitis, pielonefritis, brucelosis, tuberculosis, sepsis, anemias hemolíticas, meningitis, encefalitis, leptospirosis, infecciones intestinales, cólera, pancreatitis aguda, apendicitis. Otros Métodos Diagnósticos La Reacción en Cadena de Polimerasa, PCR, y reacciones inmunoenzimáticas e inmunológicas: Elisa, inmunofluorescencia indirecta, Western Blot, Parasight, Gota gruesa teñida con naranja de acridina, no superan la sensibilidad y especificidad de la gota gruesa y son costosos. 17,18,19,20,21 No se utilizan salvo en encuestas epidemiológicas. (Nivel de evidencia I Grado de recomendación A). Es necesario conocer el número de parásitos por milímetro cúbico de sangre (parasitemia). El número de parásitos encontrados en la gota gruesa contando 100 leucocitos se multiplica por el número de glóbulos blancos del paciente y se divide por el número de leucocitos en los que se contaron los parásitos. En un paciente con 100 parásitos en 100 leucocitos y con leucocitos por mm 3 de sangre la parasitemia es de parásitos por mm 3 de sangre. El número de parásitos sirve para evaluar 1 8

20 la gravedad y posibilidad de complicaciones y muerte, definir las drogas por usar, la vía de administración, la posibilidad de manejo ambulatorio y la respuesta al tratamiento. Se considera parasitemia leve menos de parásitos por mm 3, y es la situación más común en la práctica; parasitemia moderada entre y parásitos por mm 3, presente en el 15% de los pacientes y parasitemia grave más de parásitos por mm 3 y representa el 5% de los casos. Para Colombia esta clasificación se basa en el estudio de pacientes y es de utilidad en relación con el pronóstico. Difiere de la establecida por la OMS que considera grave las parasistemias de más de parásitos por mm 3 de sangre. 15, 22. (Nivel de evidencia I, Grado de recomendación A). Exámenes complementarios Hematología : Leucocitosis > /ml, Anemia severa PVC < 15%, Plaquetas <50.000/ml, Tiempo de protrombina > 3 seg, tiempo parcial de tromboplastina prolongado, Fibrinógeno < 200 mg/dl. La presencia de trombocitopenia es un hecho frecuente y la leucocitosis puede indicar mal pronóstico. 5 Bioquímica: Hipoglicemia < 2.2 mmol/l, hiperlactatemia > 5 mmol/l, acidosis arterial ph 7.3, HCO 3 suero < 15 mmol/l, creatinina suero > 265 umol/l. Las pruebas hepáticas y la úrea dan información adicional sobre el estado del paciente. 1.6 TRATAMIENTO Depende de la severidad de la infección, de la edad del paciente, el estado inmunitario, la susceptibilidad a los antimaláricos y el costo y disponibilidad de las drogas. Las recomendaciones varían de acuerdo con el área geográfica y deben ser revisadas frecuentemente. 1 9

21 1.6.1 Malaria no complicada por P. vivax y P. ovale: Los casos pueden ser tratados con drogas del grupo 4- Aminoquinolinas: Cloroquina y Amodiaquina, la más usada es la Cloroquina. La dosis total de cloroquina base para adultos es de mg vía oral en 3 días, (600 mg 1 er dia, 450 mg 2 do y 3 er dia), 25mg de la droga base por kilo de peso; inicialmente se administra 10 mg/kilo; el segundo y tercer día 7.5mg/kilo. Con ésto se logra la desaparición de la parasistemia asexuada. 23, 24, 25 (Nivel de evidencia I, Grado de recomendación A.) Para erradicar los hipnozoitos hepáticos y evitar recaídas se usa una droga del grupo 8-Aminoquinolinas, la primaquina 15 mgs. diarios por 14 días. Esta droga está contraindicada en mujeres embarazadas y menores de 4 años. (Nivel de evidencia I, Grado de recomendación A). La Cloroquina se presenta en tabletas de 250 mg con 150 mg de Cloroquina base; puede causar náuseas y prurito y raramente un síndrome neuropsiquiátrico o disfunción cerebral. La Amodiaquina se consigue en tabletas de 150mg de la droga base. Puede producir náuseas, anorexia, vómito, diarrea y agranulocitosis. En pacientes con vómito se puede usar la forma inyectable IM o IV; la dosificación para vía muscular es de 200 a 300mg de Cloroquina base inicial y repetir cada 6 horas sin sobrepasar los 900mg en 24 horas. Para la vía venosa la dosis inicial es de 400 mg en 50 ml de solución salina, y aplicación en 1 hora; se debe pasar a vía oral cuando sea posible. En niños no se recomienda la vía venosa; por vía muscular, la dosis inicial es 2 a 3 mg/k/peso y no exceder la dosis de 5mg/k/24 horas. La inyección intravenosa rápida puede producir mareo e hipotensión y la sobredosis puede producir convulsiones y trastornos cardiorrespiratorios. La primaquina ocasionalmente puede provocar hemólisis con metahemoglobinemia; se observa en pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, la cual se presenta especialmente en la raza negra. Igual reacción se puede presentar en personas con otras hemoglobinopatías; en estos casos se debe administrar 2 0

22 la droga con un esquema diferente, 30 a 45 mg. de primaquina base semanal por 8 a 15 semanas. (Nivel de evidencia I, Grado de recomendación A). Para la infección por P. malariae se recomienda Cloroquina 1.500mg de la droga base. No requiere más medicamentos. (Nivel de evidencia I, Grado de recomendación A) Malaria no complicada por P falciparum Parasitemias menores de por mm 3 : Cloroquina o Amodiaquina 25mg/k/dosis total, más sulfadoxina 1.500mg y 75 mg de pirimetamina. 22, 24, 25 En niños: 25mg/k de sulfadoxina y 1mg/k de pirimetamina. La forma comercial se consigue con 500mg de sulfadoxina y 25mg de pirimetamina. La primaquina se suministra cuando existen gametocitos o se está en zona endémica; se administra en dosis única de 45mg para adultos y 0.6mg/k en niños. (Nivel de evidencia I, Grado de recomendación A). Parasitemias mayores de por mm 3 : Sulfato de quinina oral 10mg/kg/c/8 horas por 8 días o diclorhidrato de quinina 10mg/k/ peso diluido en dextrosa al 5% (10 a 20 ml/kg); se pasa en 4 horas y se repite la dosis cada 8 horas hasta que se pueda usar la vía oral. 26 La quinina no se debe aplicar por vía muscular o subcutánea porque puede producir necrosis de tejido. Por vía oral o intravenosa, puede producir náuseas, tinitus. La quinina se debe combinar con 1.500mg de sulfadoxina y 75mg de pirimetamina en dosis única. (Nivel de evidencia I, Grado de recomendación A). Se reconocen las siguientes alternativas terapéuticas para cepas de P. falciparum con resistencia múltiple a cloroquina y sulfadoxina pirimetamina: 1. La quinina más Tetraciclina 250mg c/6/horas oral por 3 a 7 días (niños 5 mg/kg c/6 horas). 2. Mefloquina: 15 mg/k/oral, única dosis, generalmente bien tolerada, ocasionalmente produce náuseas, vómito y trastornos neuropsiquiátricos. 2 1

23 3. Halofantrine: 6 tabletas de 250mg, se administran 2 tabletas c/ 6horas por 3 dosis; en niños 8mg/kg dosis total. Es más activa y mejor tolerada que la Mefloquina, puede producir retardo en la conducción aurículo ventricular y no se debe dar a pacientes con Q-T Prolongado. Para embarazadas: Quinina más clindamicina 450mg cada 8 horas por 3 días. (Nivel de evidencia II, Grado de recomendación A). Nuevas drogas: Artemisina: Obtenido de la planta Artemisia annua acción contra P. falciparum resistente a cloroquina, se administra por vía venosa a dosis de 80mg cada 12 horas durante 3 días; la acción es similar a la quinina, por vía oral 2mg/kilo día por 5 días. Se han usado combinaciones con Mefloquina para disminuir la recrudescencia que se puede presentar en infecciones por P. falciparum. 27, 28,29. (Nivel de evidencia I, Grado de recomendación A). Tratamiento en infecciones mixtas por P. vivax y P. falciparum: Cloroquina o amodiaquina más sulfadoxina y pirimetamina a las dosis anteriores y continuar con primaquina una diaria, 15mg por 14 días 22, 24, 25. (Nivel de evidencia I, Grado de recomendación A) Malaria complicada por P. falciparum Cuando hay parasitemias superiores a por mm 3, malaria cerebral, anemia severa con Hb menor de 7.1g/dL, presencia de ictericia, falla renal, desequilibrios hidroelectrolíticos, edema pulmonar, hipoglicemia o trastornos de coagulación el tratamiento se hace con quinina IV a las dosis anteriores, pasando a vía oral en cuanto sea posible y completar 10 días, más sulfadoxina y pirimetamina a las dosis anteriores. En los pacientes con compromiso hepático, insuficiencia renal o daño cardiaco la quinina se reduce a 10 mg /kg /día 26. (Nivel de evidencia I, Grado de recomendación A). Se debe manejar la hidratación vigilando eliminación para evitar el edema pulmonar; si es necesario transfundir, usar glóbulos rojos empacados, vigilar hipoglicemia precipitada por quinina y manejo adecuado de las complicaciones. 2 2

24 1.6.4 Otros tratamientos Se ha usado la exanguíneo transfusión para complementar el tratamiento en caso de alta parasistemia y enfermedad muy severa 30, los corticoesteroides no son efectivos en caso de malaria cerebral y pueden ser deletéreos Resistencia Se debe hacer recuento diario de parásitos durante el tratamiento para evaluar resistencia a las drogas; el día 2 debe haber menos del 25% de la parasitemia inicial y al día 4, debe ser negativa, salvo que el paciente tenga vómito o diarrea que impiden la absorción adecuada de la droga. Si no hay disminución del número de parásitos con el tratamiento se debe cambiar el esquema de manejo. Existe resistencia de P. falciparum a los 4 aminoquinolinas; los primeros informes se hicieron en Suramérica y Asia a principios de los años sesenta sobre resistencia a sulfadoxina/pirimetamina; la resistencia R1 ocurre cuando la parasitemia reaparece después de varios días, la resistencia R2 cuando hay reducción de la parasitemia pero sin la desaparición de la misma y R3 cuando aumenta o no se 32, 33 reduce la parasitemia con el tratamiento. En Colombia no se conoce con precisión el porcentaje de P. falciparum resistente a cloroquina. En una revisión de las publicaciones colombianas sobre resistencia, se encontró un 19.10% de cepas resistentes a cloroquina en estudios in vivo o in vitro 32 ; sin embargo, muchos de los estudios carecen de rigor científico 33. La experiencia en servicios de atención de pacientes en zona malárica hace pensar la hipótesis de que ella sea mucho menor. 33 Resistencia del P. vivax a la cloroquina se encontró en 1989 en Papua, Nueva Guinea, y se ha confirmado en Indonesia con recurrencias de parasitemia 1 a 3 semanas después de un tratamiento de 25 mg de cloroquina base por peso. 2 3

25 En el resto del mundo la resistencia no es un problema actual. Para P. ovale y P. malariae existen ocasionales informes de resistencia, pero no es un problema significativo Quimioprofilaxis La Quimioprofilaxis es muy controvertida, no es de utilización rutinaria, puede favorecer la resistencia, enmascarar la presentación clínica y ningún esquema previene completamente la enfermedad. Se ha usado cloroquina, 300 mg de la droga base, una vez a la semana, iniciando 1 a 2 semanas antes del viaje a zona malárica y continuar 4 semanas después de salir de ella. (Nivel de evidencia I, Grado de recomendación B). La dosis pediátrica es 5mg/kg/de peso de cloroquina base 23,34. (Nivel de evidencia II, recomendación grado B). Profilaxis en áreas de P. falciparum resistente a cloroquina: Proguanil 2.5 a 3.5mg/kg/día ha sido eficaz en pacientes no inmunes y semi-inmunes combinado con cloroquina semanal. Nivel de evidencia I, Grado de recomendación B. Mefloquina 228 mg de la droga base, una vez a la semana. Nivel de evidencia I, Grado de recomendación B. 3. Doxiciclina 100 mg diarios, iniciando 2 días antes del viaje 35. Nivel de evidencia I, Grado de recomendación B. 1.7 DROGAS ANTIMALÁRICAS. ACCIÓN Y REACCIONES SECUNDARIAS Cloroquina y amodiaquina: Son esquizonticidas sanguíneos de rápida acción contra las cuatro especies del parásito; producen la curación clínica de la enfermedad y la curación radical de las infecciones por P. malariae y P. falciparum salvo en zonas donde existan cepas resistentes. Son además gametocidas, salvo contra P.falciparum, y tienen excelente absorción aun en presencia de diarrea. Reacciones secundarias escasas: cefalea, vértigo, visión borrosa, prurito y trastornos gastrointestinales. 2 4

26 Primaquina: acción sobre formas tisulares, y también sobre los gametocitos de P. falciparum. Puede producir anorexia, naúseas, malestar epigástrico, metahemoglobinemia si se suministra concomitantemente con sulfas. Puede producir hemólisis en pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. No se debe suministrar a niños de menos de 8 kilos ni a embarazadas. Quinina: esquizonticida hemático contra todos los tipos de paludismo; la intoxicación se conoce como cinconismo con vértigo, tinitus, visión borrosa, cefalea, mareo, náuseas, vómito y diarrea. Una forma más severa se presenta con erupción cutánea, ceguera y alteraciones cardíacas; el uso intravenoso debe ser lento y diluido ya que puede provocar hipertensión e hipoglicemia. Sulfadoxina Pirimetamina: Acción lenta sobre todas las formas hemáticas asexuadas, ocasionalmente puede producir trombocitopenia y pancitopenia. Tetraciclinas: Esquizonticida sanguíneo contra P. falciparum, incluso en cepas resistentes a cloroquina y sulfadoxina y pirimetamina. Se debe combinar con esquizonticidas hemáticos de acción rápida como la quinina. No se puede usar en niños, ni en mujeres embarazadas. Clindamicina: Esquizonticida tisular de acción lenta sobre formas de P.falciparum. Se debe usar en esquemas combinados; no es de primera elección; puede producir diarrea en el 20% de los casos. Mefloquina: Esquizonticida sanguíneo contra todas las formas de Plasmodium humano y gametocida contra P. falciparum. Bien tolerada, puede causar náuseas, vómito, mareo, reacciones neuropsiquiátricas autolimitadas; contraindicada en pacientes con historia de epilepsia y primer trimestre del embarazo. 2 5

27 Halofantrina: Esquizonticida sanguíneo de todos los Plasmodium de humanos; no es de primera línea, puede causar náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal; ocasionalmente causa hipotensión ortostática; causa prolongación del intervalo Q-T en el 50% de los pacientes. Esto solo tiene importancia en pacientes con enfermedad previa de conducción cardiaca. No se debe administrar a embarazadas. Artemisin y sus derivados: Esquizonticidas sanguíneos de rápida acción. Acción gemetocida contra P. falciparum. Bien tolerado, puede inducir fiebre transitoria en un 25% de los pacientes; ocasionalmente produce bloqueo AV del primer grado; están contraindicados en el primer trimestre del embarazo. 2 6

28 2. LEISHMANIOSIS 2.1 DEFINICIÓN, ETIOLOGÍA, CICLO BIOLÓGICO La Leishmaniosis comprende un grupo de enfermedades antropozoonóticas causadas por varias especies de parásitos del género Leishmania, que llegan al hombre a través de la picadura de un insecto díptero perteneciente en América al género Lutzomyia y en el Viejo Mundo, al género Phlebotomus. Tiene como reservorios a animales domésticos y silvestres y en ocasiones al hombre. En el hombre afecta piel, mucosas y órganos del sistema mononuclear fagocítico, produciendo los cuadros clínicos de Leishmaniosis cutánea, mucocutánea y visceral respectivamente. Los vectores son insectos pequeños, de 2 a 3 mm de longitud y de hábitos nocturnos; sólo la hembra es hematófaga. Su picadura es dolorosa y deja una mácula eritematosa que persiste durante 2 a 3 días 1. Su hábitat principal son las madrigueras, cavernas, huecos de árboles, donde se acumule material orgánico en descomposición y existan condiciones de temperatura y humedad favorables. Allí colocan los huevos, se desarrollan las larvas y pupas y permanecen los adultos durante el día. Los principales reservorios silvestres en América son los marsupiales (Didelphis spp) el oso perezoso (Choloepus spp y Bradypus spp), roedores (Rattus spp, Proechimys spp, Oryzomys spp etc.) y los cánidos salvajes como el zorro y el chacal. El principal reservorio doméstico es el perro, pero también se han incriminado el asno y el caballo. 2 Cuando el vector pica a un reservorio infectado, ingiere junto con la sangre a los parásitos en forma de amastigotes; muchos son destruidos en las primeras horas pero otros se transforman en promastigotes, se dirigen al intestino medio del insecto en donde se multiplican rápidamente por fisión binaria longitudinal; luego migran a la proboscis, localizándose alrededor de la válvula esofagiana 3,4. De la proboscis, los parásitos son inoculados a otro animal o al hombre, cuando el insecto se alimenta de nuevo

29 Las Leishmaniosis cutáneas del Nuevo Mundo son atribuidas a especies de Leishmania agrupadas en tres grandes complejos que son: Complejo L. braziliensis: Conformado por las especies: L. braziliensis: Produce lesiones cutáneas y mucocutáneas. Se encuentra desde el norte de Argentina hasta México. La forma cutánea es conocida popularmente con el nombre de espundia. L. peruviana: Es la especie causante de la forma cutánea llamada Uta. Se encuentra en los Andes peruanos y bolivianos. Complejo L. guyanensis: Conformado por las especies: L. panamensis: Produce lesiones cutáneas y mucocutáneas. Se encuentra en Panamá, Costa Rica, Honduras, Colombia, Ecuador y Venezuela. Es la especie más ampliamente extendida en Colombia, donde recibe los nombre populares de Pito, Bejuco ó Ya te ví. En algunos pacientes ocasiona Leishmaniosis cutánea difusa. L. guyanensis: Produce la entidad denominada Pian del Bosque. Se encuentra en Guyana, Surinam, Brasil, costa nordeste de América del Sur y al norte del Río Amazonas. Produce lesiones cutáneas y ocasionalmente lesiones mucosas. Complejo L. mexicana: Conformado por las especies: L. mexicana: produce lesiones cutáneas entre las cuales está la úlcera de los chicleros que consiste en la destrucción del pabellón auricular. L. amazonensis: Responsable de la Leishmaniosis cutánea en la región amazónica. En personas susceptibles produce una inhibición de la inmunidad celular específica contra Leishmania, permitiendo que ésta se reproduzca profusamente y ocasione el cuadro de Leishmaniosis cutánea difusa. En personas no susceptibles produce Leishmaniosis cutánea localizada. L. venezuelensis: Ocasiona lesiones cutáneas. 2 8

30 En la Leishmaniosis visceral su agente etiológico fue inicialmente clasificado como L. chagasi. Sin embargo, por análisis de isoenzimas, cada vez hay más evidencia que es la misma L. infantum, que fue traída a América durante la conquista en perros infectados 6. Su vector principal es Lu. longipalpis, con excepción de la costa caribe colombiana donde el vector principal es Lu. evansi 7. Sus reservorios son el perro, cánidos salvajes y el Didelphis marsupialis. Se distribuye desde México hasta el norte de la Argentina 1, EPIDEMIOLOGÍA En Colombia se encuentra la Leishmaniosis en sus tres formas clínicas y se ha demostrado la presencia de las siguientes especies del parásito: L. braziliensis, L. panamensis, L. guyanensis, L. mexicana, L. infantum (L. chagasi) y se ha descrito una nueva especie: L. colombiensis, lo que hace más complejo el manejo de esta enfermedad en el país 9. La leishmaniosis se distribuye ampliamente a nivel nacional, siendo las zonas de mayor endemia la Costa Atlántica, la Costa Pacifica, el Valle del Río Magdalena y el Valle del Río Cauca; se diagnostican cerca de 6500 casos anuales, aceptándose que hay un gran subregistro 31. Las lesiones se distribuyen en las áreas descubiertas del cuerpo: 40% en las extremidades superiores, 30% en las extremidades inferiores, 20% en el tronco y abdomen y 10% en la cara. Lesiones mucosas se presentan en el 3 al 5% de los casos, atendidos en los centros de referencia 10. La leishmaniosis visceral se encuentra en Colombia en las zonas de bosque muy seco y seco tropical en la región de la Costa Atlántica, en los departamentos de Córdoba, Sucre y Bolívar y en la región del Valle del Río Magdalena, en los departamentos de Santander, Cundinamarca, Tolima y Huila. 2 9

31 Tradicionalmente, se ha considerado que la leishmaniosis cutánea americana afecta principalmente al personal que se emplea para la construcción de nuevas carreteras, individuos que se introducen a la selva para deforestar, abrir nuevos campos, para la caza o la pesca. Sin embargo, estudios realizados en los últimos años demuestran que la enfermedad se presenta en algunas regiones con brotes epidémicos, afectando a todo el núcleo familiar en donde el contagio ocurre en el intra y peridomicilio en zonas de bosque húmedo tropical. 2,11, 12. Los factores socio-económicos influyen de gran manera en la prevalencia de la leishmaniosis, al facilitar el contacto del hombre con el vector infectado; al favorecer la cronicidad de las lesiones y las complicaciones, ante la falta de una adecuada atención en salud, como lo muestran distintos estudios realizados en las zonas endémicas, donde predominan pésimas condiciones sanitarias, facilitándose el contacto hombre - vector 8. En términos de especies, en el noroccidente colombiano el 90% de las cepas aisladas de casos de leishmaniosis cutánea son L. (V) panamensis, 10% son L. (V) braziliensis, y excepcionalmente se identifican cepas de L. (V) guyanensis FISIOPATOLOGÍA El vector inocula promastigotes en la dermis, los cuales se adhieren a receptores de la superficie de los macrófagos de la piel y son fagocitados formándose un fagosoma, en el interior del cual los promastigotes se transforman rápidamente en amastigotes. Al fagosoma se unen los lisosomas pero los parásitos pueden resistir la destrucción y se multiplican rápidamente hasta lisar al macrófago. Posteriormente invaden macrófagos adyacentes y se diseminan por vía linfática y sanguínea, pudiendo llegar así a las mucosas oronasofaríngeas o a los órganos del sistema mononuclear fagocítico. Los diferentes antígenos de Leishmania spp pueden inducir tanto una respuesta inmune mediada por células como una respuesta inmune humoral. Sin embargo, la resolución de la infección y/o enfermedad depende principalmente de mecanismos de 3 0

32 respuesta inmune mediada por células T; la respuesta inmune del hospedero varía ampliamente según las diferentes formas clínicas de la leishmaniosis. Es así como en las formas cutáneas o mucosas ocurre una fuerte respuesta de inmunidad celular, con bajos títulos de anticuerpos, mientras que en la leishmaniosis cutánea difusa y leishmaniosis visceral está ausente la respuesta celular, pero aparecen títulos de anticuerpos altos o moderados, 14, 15 fundamentalmente de clase IgG. Luego de la invasión del parásito al macrófago, éste expresa en su membrana antígenos del parásito, los cuales estimulan la proliferación de células Th1 y éstas a su vez secretan un patrón definido de citoquinas que las diferencia en dos subpoblaciones de células Th: las células Th1 y las células Th2, cada una de ellas con funciones efectoras diferentes. La subpoblación de células Th1 se caracteriza por secretar citoquinas tales como INFg, IL-2 y linfotoxina (TNFb), mientras que las células Th2 secretan IL-4, IL-5, IL-6 e IL , 17 Las citoquinas de tipo Th1 participan en la regulación del granuloma y en la activación de macrófagos inflamatorios para aumentar su capacidad microbicida, mientras que las citoquinas de tipo Th2 regulan la producción de anticuerpos por los linfocitos B y 18 a 25 el desarrollo de una respuesta inmune de tipo humoral. Actualmente, se desconocen los factores exactos que dirigen o determinan la expansión de una u otra subpoblación de células Th. Sin embargo, se ha observado que cuando existe una gran cantidad de antígeno, cuando éste es soluble o cuando el linfocito B se comporta como célula presentadora, la respuesta es de tipo Th2. 26, 27 Al contrario, la presencia de poco antígeno, presentado por macrófagos o células dendríticas lleva a una respuesta de tipo Th1. 28, HISTOPATOLOGÍA En la forma cutánea el estudio histopatológico se modifica progresivamente con la evolución clínica de la lesión, tratamientos previos y especie de Leishmania que este causando la lesión. 3 1