Concentrado de fibrinógeno. Monografía de producto

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1 Concentrado de fibrinógeno Monografía de producto

2 Índice Página 2 Introducción La fisiología de la coagulación 3 La cascada de la coagulación 3 La función del fibrinógeno en el mantenimiento de la hemostasia normal 4 Niveles de fibrinógeno en personas sanas y en personas con deficiencias de fibrinógeno 5 Puntos clave 5 Trastornos de la coagulación asociados con deficiencia de fibrinógeno 6 Deficiencia congénita de fibrinógeno 6 Diagnóstico de la deficiencia de fibrinógeno 7 Enfermedades y trastornos asociados con deficiencia congénita de fibrinógeno 8 Tratamiento de las deficiencias de fibrinógeno 8 Puntos clave 8 Presentación de Riastap 9 Qué es Riastap? 9 Fabricación, pureza y seguridad vírica 9 Análisis de las mezclas de plasma para fraccionamiento 9 Inactivación/eliminación de virus en el proceso de fabricación 10 Evaluación de la seguridad vírica 11 Formulación del producto acabado 11 Dosis y administración 11 Puntos clave 12

3 Página 13 Estudios preclínicos con Riastap Estudios preclínicos de farmacocinética y farmacodinámica con Riastap 13 Estudio farmacodinámico 13 Estudios de toxicidad 13 Neoantigenicidad 13 Baja trombogenicidad Eficacia de Riastap Resultados clínicos 14 Farmacocinética del concentrado de fibrinógeno en humanos 14 Indicadores de la actividad funcional de Riastap 15 Estudio clínico de la eficacia y la tolerabilidad de Riastap en pacientes con afibrinogenemia, hipofibrinogenemia y disfibrinogenemia 16 Puntos clave Seguridad de Riastap Comparación de la seguridad del PFC, el crioprecipitado y Riastap 17 Seguridad de Riastap en ensayos clínicos 17 Farmacovigilancia 18 Puntos clave 18 Uso de Riastap en la práctica clínica 19 Introducción 19 Indicaciones clínicas 20 Dosis y administración de Riastap 20 Estudios de casos Tratamiento de hemorragias agudas en un paciente con afibrinogenemia congénita Embarazo en una paciente con afibrinogenemia congénita 21 Historia de CSL Behring 22 Referencias 23 Apéndice: Ficha técnica 24 Concentrado de fibrinógeno

4 Introducción El fibrinógeno, también llamado factor I, es una proteína del plasma sanguíneo que desempeña una función fundamental en el proceso de la coagulación. Cuando se rompe un vaso sanguíneo, se produce una cascada de reacciones enzimáticas que culminan con la transformación del fibrinógeno en fibrina, la principal proteína del coágulo sanguíneo. Los niveles normales de fibrinógeno oscilan entre 1,5 y 4,5 g/l. Los pacientes sin fibrinógeno o actividad detectables presentan afibrinogenemia, y los pacientes con niveles plasmáticos de fibrinógeno por debajo de la normalidad (es decir, < 1,5 g/l) presentan hipofibrinogenemia 1. En los pacientes con deficiencias congénitas de fibrinógeno, los niveles de esta proteína pueden ser < 0,2 g/l. La ausencia o la disminución de fibrinógeno pueden provocar episodios hemorrágicos de diferente gravedad y dificultar la formación de coágulos sanguíneos durante la hemorragia. En la deficiencia congénita, para controlar o prevenir los episodios hemorrágicos, es necesario incrementar los niveles de fibrinógeno. El nivel objetivo (1 g/l) para acontecimientos menores (como la epistaxis, la hemorragia intramuscular o la menorragia) se debe mantener durante un mínimo de 3 días. El nivel objetivo (1,5 g/l) para acontecimientos mayores (como el traumatismo craneal o la hemorragia intracraneal) se debe mantener durante 7 días 2. Estos pacientes también pueden necesitar tratamiento preventivo con fibrinógeno para evitar la pérdida excesiva de sangre a causa de hematomas, encías sangrantes, hemorragia nasal, menstruación o hemorragia gastrointestinal (GI), genitourinaria (GU) o intracraneal. En el pasado, la sustitución del factor se basaba en infusiones de plasma fresco congelado (PFC) o crioprecipitado. Estos métodos presentan una serie de inconvenientes, entre los que se incluyen el riesgo de transmisión de virus, posibles reacciones alérgicas graves como respuesta al gran número de sustancias que contienen estos productos 3,4, y un tiempo prolongado de descongelación e infusión 5. Una alternativa al PFC y a los crioprecipitados es un concentrado purificado de fibrinógeno humano como Riastap. Riastap tiene un contenido definido de fibrinógeno humano 2 y ha sido sometido a un riguroso proceso de fabricación para reducir el riesgo de transmisión de virus. Es fácil de reconstituir y puede administrarse en un volumen manejable, evitando así la sobrecarga de líquidos 2. Esta monografía de producto se ha preparado para resumir los fundamentos que respaldan el uso de Riastap para al tratamiento y la profilaxis de las hemorragias asociadas con las deficiencias congénitas de fibrinógeno. 2

5 La fisiología de la coagulación La cascada de la coagulación La coagulación sanguínea es un mecanismo complejo. Los primeros modelos de la cascada de la coagulación se dividían tradicionalmente en dos partes: la vía intrínseca y la vía extrínseca 6-8. Sin embargo, esto no se correspondía con las observaciones clínicas en varios aspectos clave y no lograba explicar completamente las vías que llevaban a la hemostasia in vivo. Para solucionar este problema, se desarrolló un nuevo modelo que hacía hincapié en la interacción entre los factores de la coagulación y la superficie celular de las plaquetas8,9. Este modelo consta de cuatro fases consecutivas superpuestas: inicio, amplificación, propagación y estabilización, y explica algunos aspectos de la hemostasia que un modelo centrado en las proteínas no puede explicar (figura 1). Inicio: tiene lugar en la superficie de las células portadoras de factor tisular (FT), como los fibroblastos y las plaquetas. La fase de inicio empieza con la formación de un complejo entre el FT expuesto como resultado de una lesión en una pared vascular y el factor VII (ya activado) que normalmente está presente en la sangre. Este complejo FVIIa/FT activa el factor X (FX), y a continuación el FXa genera una pequeña cantidad de trombina, que actúa durante la fase de amplificación. Amplificación: la pequeña cantidad de trombina generada por el FXa no es suficiente para ayudar a la formación de fibrina, pero sí lo es para actuar como señal de amplificación para activar las plaquetas. La trombina generada durante la fase de inicio también activa los factores V, VIII y IX en la superficie de las plaquetas. Esta interacción induce los complejos tenasa y protrombinasa y, finalmente, estimula la generación de trombina a gran escala. Estabilización: ocurre cuando la formación de enlaces covalentes cruzados de los polímeros de fibrina hace que el coágulo sea insoluble. Propagación: esta fase tiene lugar cuando se activan las plaquetas. La generación de trombina a gran escala cataliza la conversión del fibrinógeno en fibrina y se forma un coágulo hemostático estable. Este proceso también lleva a la activación del FXIII, necesario para la última fase. Las fases de este proceso están reguladas con precisión con el fin de cerrar eficazmente la lesión vascular, estimular la cicatrización vascular y mantener la permeabilidad vascular. Un reto crucial de la cascada de la coagulación es limitar la hemorragia durante la cirugía o ante un traumatismo. La cascada de la coagulación8,9 FT Plaqueta Inicio V VII V II Va FT X FT T FT Protrombina/II Protr ro Vlla FT Xa FVW Trombina FT VIII VIIII Amplificación A FT Vllla V Xl F V W FT FT Vlla FT IX X IXa IX Xa a Vllla a Xla X FT Xa Va Protrombina/II P Prot trrombina/ii FT Propagación Fibrinógeno/I FT F V W Fibrina (soluble) XIII XIIIa Trombina/IIa XIII Estabilización FT F V W Fibrina (insoluble) FT Figura 1. Cascada de la coagulación. La fase de propagación de la vía incluye la activación del fibrinógeno, que tiene como resultado la formación del coágulo de fibrina.modificada según 8,9 Concentrado de fibrinógeno 3

6 La función del fibrinógeno en el mantenimiento de la hemostasia normal El fibrinógeno (factor I de la coagulación) es una glucoproteína soluble con un peso molecular de aproximadamente 340 kda que se sintetiza en el hígado y que es esencial para la coagulación de la sangre 10. El fibrinógeno estimula la agregación plaquetaria. Las plaquetas se agregan uniéndose al colágeno que queda expuesto tras una rotura del revestimiento endotelial de los vasos. Tras su activación, las plaquetas liberan adenosina difosfato (ADP) y tromboxano A2 (TxA2), que activan más plaquetas, lo que hace que se liberen serotonina, fosfolípidos, lipoproteínas y otras proteínas importantes para la cascada de la coagulación. Además de inducir la secreción de estas proteínas necesarias, las plaquetas activadas cambian de forma para adaptarse a la formación del tapón. Para garantizar la estabilidad del tapón plaquetario, inicialmente no compacto, una malla de fibrina da forma y rodea el tapón. El fibrinógeno existe en forma de dímero formado por tres pares de cadenas polipeptídicas (Aα, Bβ y γ) 10. Durante el proceso de coagulación, la trombina separa las cadenas Aα y Bβ de la molécula de fibrinógeno, que intervienen en la liberación de fibrinopéptidos A y B (FPA y FPB, respectivamente). El FPA se separa rápidamente, y la molécula que queda es un monómero soluble de fibrina (fibrina I). La eliminación más lenta del FPB resulta en la formación de fibrina II, que tiene la capacidad de polimerizar los monómeros de fibrina. Estos monómeros de fibrina se agregan espontáneamente en una matriz regular, formando una especie de coágulo de fibrina débil. Además de activar la fibrina, la trombina convierte el factor XIII en factor XIIIa, una transglutaminasa capaz de formar puentes cruzados en el entramado (figura 2). Estos polímeros de fibrina hacen que el coágulo de fibrina sea más elástico y resistente a la fibrinolisis. La fibrina entrecruzada es el producto final de la cascada de la coagulación Polimerización de la fibrina 11 Polimerización de la fibrina Trombina y proporciona resistencia a la tracción a un tapón plaquetario hemostático primario, impidiendo mecánicamente la pérdida de sangre en el lugar de la lesión vascular y, al mismo tiempo, ofreciendo estructura a la pared del vaso (figura 3) 12. Fibrinógeno Fibrinopéptidos A Fibrinopéptidos B Monómero de fibrina Dímero de fibrina Polímero de fibrina Figura 2. Polimerización de la fibrina. La interacción de los dominios de la fibrina permite la formación de un entramado largo y fibroso. Posteriormente, el coágulo se estabiliza mediante entrecruzamiento. Reproducción autorizada de la figura 11. Estructura de un coágulo sanguíneo 12 Hematíes Fibras de fibrina Agregados plaquetarios Figura 3. Estructura de un coágulo sanguíneo. Los coágulos están formados por una red ramificada de fibras de fibrina (azul), agregados plaquetarios (violeta) y glóbulos rojos 12. Figura reproducida con autorización de Macmillan Publishers Ltd: Nature. 2001;413 (6855). Copyright

7 Niveles de fibrinógeno en personas sanas y en personas con deficiencias de fibrinógeno La concentración de fibrinógeno circulante en el plasma normal oscila entre 1,5 y 4,5 g/l. Los niveles de fibrinógeno aumentan con la edad y en general se reconoce que son más altos en las mujeres que en los hombres 13. En la última etapa del embarazo y después del parto, los niveles plasmáticos de fibrinógeno aumentan notablemente. El fibrinógeno es una proteína de fase aguda y se ha demostrado ampliamente que aumenta hasta 8 g/l, o incluso más, tras una intervención quirúrgica o durante el posparto 14. En pacientes con deficiencias congénitas de fibrinógeno, el nivel de esta proteína es considerablemente más bajo o indetectable 10. En consecuencia, es necesaria la intervención farmacológica para limitar el riesgo de hemorragia o en el caso de que se produzca una hemorragia aguda. Puntos clave La coagulación sanguínea es parte de un importante mecanismo de defensa del huésped conocido como hemostasia (el cese de pérdida de sangre a través de un vaso sanguíneo lesionado). La hemostasia implica una cascada de reacciones enzimáticas que finalizan con una escisión proteolítica del fibrinógeno soluble (factor I) para formar fibrina insoluble. Los monómeros de fibrina se polimerizan para formar el coágulo de fibrina, y la fibrina se entrecruza por acción del factor XIIIa para aumentar la estabilidad del coágulo de fibrina. Los niveles normales de fibrinógeno varían entre 1,5 y 4,5 g/l. Concentrado de fibrinógeno 5

8 Trastornos de la coagulación asociados con la deficiencia de fibrinógeno Deficiencia congénita de fibrinógeno Las enfermedades con deficiencia congénita de fibrinógeno incluyen la afibrinogenemia (ausencia total o niveles extremadamente bajos de fibrinógeno en plasma), la hipofibrogenemia (concentración reducida de fibrinógeno plasmático) y la disfibrinogenemia (presencia de moléculas de fibrinógeno anómalas o disfuncionales). La afibrinogenemia es un trastorno homocigótico de la coagulación poco frecuente (se estima que ocurre en 5-10 casos por cada millón de nacimientos) que se transmite por herencia autosómica recesiva 15. Las mutaciones se encuentran en los tres genes del fibrinógeno (FGA, FGB y FGG) que codifican las tres cadenas polipeptídicas Aa, Bb y g 16. Este trastorno suele asociarse con hematomas, epistaxis, menorragia, hemorragia GI/GU, hemorragia intracraneal, hemorragia del muñón umbilical, aborto espontáneo, mala cicatrización de heridas y hemorragias tras intervenciones quirúrgicas, traumatismos, procedimientos dentales, embarazo o circuncisión. La hemorragia puede ser espontánea o provocada por un traumatismo leve o una intervención quirúrgica menor, y puede ser de leve a grave, a menudo con largos intervalos asintomáticos 15,17. La deficiencia congénita de fibrinógeno puede controlarse con terapia sustitutiva con fibrinógeno 10,18. Los síntomas de la hipofibrinogenemia suelen ser más leves que los de la afibrinogenemia. Se han identificado varias mutaciones de sentido erróneo en los tres genes del fibrinógeno en estos dos trastornos; estas mutaciones provocan una expresión génica anómala (figura 4) que puede afectar a la polimerización, el entrecruzamiento o la unión con la trombina de la fibrina 10. Estas enfermedades se manifiestan como una reducción leve o moderada de la concentración de fibrinógeno, o únicamente como una deficiencia cualitativa con concentraciones normales de fibrinógeno, pero disfuncional. Herencia Impacto Nivel de fibrinógeno Síntomas Afibrinogenemia Autosómica recesiva (ambos padres son portadores) 5 cada 10 millones No se presentan hemorragias espontáneas o son muy poco frecuentes, pero puede producirse hemorragia excesiva asociada a traumatismos o a cirugía. En la tabla 1 se compara la transmisión, el impacto, los niveles de fibrinógeno, los síntomas y el tratamiento de cada una de estas tres enfermedades congénitas 15. Autosómica dominante y recesiva. Solo uno de los padres es portador. Ambos padres son portadores. Menor que la afibrinogenemia 1 cada 1 millón < 0,2 g/l de plasma Entre 0,2 y 0,8 g/l de plasma Entre 2 y 4 g/l de plasma hemorragia del cordón umbilical hemorragia cutaneomucosa hemorragia gastrointestinal hemorragia intracraneal hemorragia articular (en el 20% de los sujetos) hemorragia del cordón umbilical hemorragia cutaneomucosa hemorragia gastrointestinal hemorragia intracraneal (poco frecuente) hemorragia articular (en el 20% de los sujetos) Tratamiento Fibrinógeno Fibrinógeno A Tabla 1. Comparación de 3 enfermedades con deficiencia congénita del fibrinógeno 15 Hipofibrinogenemia Diagramas de cintas del fibrinógeno 16 W437G [85] D316Y [82] G347R [76] G434S [95] L363R [91] G414S [74] G400D [61] R255H [79] Disfibrinogenemia Autosómica dominante y recesiva. Solo uno de los padres es portador. Ambos padres son portadores. asintomática hemorragia cutaneomucosa hemorragia trombosis Fibrinógeno o anticoagulante R376W [54] T371I [100] N345S [99] A289V [97] W227C [95] C153R [59] N230H [71] N230D [96] H307Y [98] G284R [63] Figura 4. Diagramas de cintas del fibrinógeno. Dominios C-terminal de las cadenas B - (A) y γ(b) para mostrar la ubicación de las mutaciones de sentido erróneo (representadas por bolas) responsables de la afibrinogenemia y la hipofibrinogenemia congénitas. B 6

9 Diagnóstico de la deficiencia de fibrinógeno Los pacientes con hipofibrinogenemia muestran una disminución proporcional del fibrinógeno funcional e inmunorreactivo. La actividad plasmática del resto de los factores de coagulación debería ser normal. En la disfibrinogenemia típica, los niveles de fibrinógeno aparecen como normales si se evalúan mediante inmunoanálisis, pero son bajos si se utiliza un análisis funcional. El estándar de referencia para el diagnóstico de la disfibrinogenemia es la caracterización del defecto molecular. a la vibración 22, además de varias limitaciones de los ensayos analíticos actuales 23. Estos dispositivos incluyen la TEG y la tromboelastometría rotacional (ROTEM), que permiten tiempos de respuesta más rápidos 24. Tanto la TEG como la ROTEM evalúan la interacción de los factores de la coagulación y la función plaquetaria, calculando el tiempo hasta la formación inicial de fibrina, la cinética de la formación de fibrina y el desarrollo del coágulo, la firmeza máxima y estabilidad del coágulo de fibrina y la lisis del coágulo. En los pacientes con deficiencia de fibrinógeno, el tiempo de formación del la determinación del fibrinógeno y no se recomiendan para el diagnóstico de la deficiencia de esta proteína 25. La tabla 3 resume los cambios esperados en las pruebas analíticas realizadas en pacientes con deficiencia de fibrinógeno. Además, también se pueden realizar diversos inmunoanálisis como el análisis inmunoenzimático (ELISA), la inmunodifusión radial y técnicas de Western blot. No obstante, la realización de estas pruebas puede llevar muchas horas y el inconveniente de los análisis disponibles en el mercado es que miden la concentración de fibrinógeno en vez de su actividad El diagnóstico inicial de la deficiencia de fibrinógeno debe hacerse mediante un análisis que mida el fibrinógeno funcional. Una prueba analítica rápida rutinaria (como la prueba de Clauss) puede cuantificar el fibrinógeno en sangre. Con el método de Clauss, se calcula el tiempo de coagulación en una muestra de sangre diluida en presencia de un exceso de trombina. En estas condiciones, los niveles de fibrinógeno están inversamente correlacionados con el tiempo de coagulación 19. Tabla 2. Parámetros valorados mediante TEG y ROTEM 24 Parámetro Tiempo hasta la formación inicial de fibrina Cinética de la formación de fibrina y del desarrollo del coágulo Resistencia máxima y estabilidad del coágulo de fibrina Lisis del coágulo Tromboelastografía (TEG) Tiempo de reacción Cinética, ángulo α Amplitud máxima (AM) Fibrinolisis Tromboelastometría rotacional (ROTEM) Tiempo de coagulación (TC) CFT, ángulo α MCF Fibrinolisis Los análisis automatizados miden los cambios en la turbidez durante la conversión del fibrinógeno en fibrina mediante dispositivos ópticos. Los análisis pueden detectar niveles plasmáticos de fibrinógeno entre aproximadamente 0,5 g/l y 8,0 g/l. El fibrinógeno también puede determinarse mediante análisis de sangre total utilizando el método clásico de la tromboelastografía (TEG), desarrollada por primera vez por Hartert en ,21. Los dispositivos modernos para el control de la coagulación superan las limitaciones del sistema clásico como el coste, el tamaño del dispositivo y la sensibilidad coágulo (CFT) aumenta y la amplitud máxima (MA) o la firmeza máxima del coágulo (MCF) disminuyen. La tabla 2 resume las variables evaluadas con estos dos dispositivos. También se utilizan otras dos pruebas analíticas de la coagulación para calcular el tiempo que tarda en coagularse la sangre: el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Ambas pruebas dependen de la variable de la formación de fibrina. Estos análisis de la coagulación muestran una cierta prolongación y los resultados varían de un paciente a otro. Tanto el TP como el TTPa no son específicos para funcional 25. Tabla 3. Resumen de las pruebas analíticas utilizadas para el diagnóstico de la deficiencia de fibrinógeno Prueba Fibrinógeno (p. ej., prueba de Clauss) TP* TTPa* Inmunoanálisis Cambio provocado por la deficiencia de fibrinógeno Disminución Disminución o aumento Aumento Disminución *No específicas y no recomendadas para la determinación del fibrinógeno. Para más detalles de cada uno de los análisis, consulte la información del fabricante del análisis. Concentrado de fibrinógeno 7

10 fibrinógeno en vez de su actividad funcional 25. Aunque la determinación de una deficiencia de fibrinógeno no puede basarse únicamente en los inmunoanálisis, estas pruebas siguen teniendo importancia clínica cuando se realizan conjuntamente con análisis funcionales; en los pacientes con disfibrinogenemia se mostrará una ausencia de fibrinógeno cuando se evalúe mediante análisis funcionales, cuando, en realidad, estos pacientes tienen niveles casi normales de fibrinógeno no funcional. En situaciones de hemorragia activa, se debería considerar el período entre la extracción de la muestra y el tiempo hasta la disponibilidad de los resultados del análisis, así como el posible efecto de los sustitutos plasmáticos, la hipotermia o la anticoagulación. Enfermedades y trastornos asociados con la deficiencia congénita de fibrinógeno Clínicamente, los problemas de coagulación asociados con una disminución congénita de fibrinógeno pueden manifestarse durante la cirugía mayor (como la cirugía de derivación cardiopulmonar) o durante hemorragias postoperatorias 26,27. Estas hemorragias pueden tener un efecto importante sobre la morbilidad y la mortalidad del paciente. Los niveles más bajos de fibrinógeno se han asociado con una menor resistencia del coágulo, con una hemorragia excesiva y con la necesidad de transfusión masiva 26,28,29. Tratamiento de las deficiencias de fibrinógeno En la actualidad, existen tres opciones terapéuticas principales para tratar las hemorragias en pacientes con deficiencia de fibrinógeno 3,30. Estas son: Sustitución con crioprecipitado. Sustitución con PFC. Sustitución con concentrado de fibrinógeno. La infusión de PFC o de crioprecipitado para la corrección del nivel plasmático de fibrinógeno presenta varios problemas relacionados con la seguridad 3,5,17,31 : Riesgo de transmisión vírica para la mayoría de PFC y crioprecipitados disponibles debido a la ausencia de una fase eficiente de inactivación/ eliminación de virus. Infusión de grandes cantidades de proteínas innecesarias (el PFC contiene todas las proteínas plasmáticas; el crioprecipitado contiene grandes cantidades de fibronectina, factor von Willebrand, factor VIII, factor XIII, macroglobulinas y anafilotoxinas), lo que puede causar reacciones alérgicas. Puntos clave Tienen que descongelarse antes de su uso, lo que comporta más tiempo. Sobrecarga de líquidos debido al gran volumen y concentración proteica de estos productos, necesarios para alcanzar y mantener una corrección satisfactoria del fibrinógeno; además, pueden presentarse hiperpotasemia, hipocalcemia y acidosis progresivas debido a la transfusión de grandes volúmenes de PFC 31. La transfusión debe concordar con las isoaglutininas ABO (PFC y crioprecipitado de un único donante). El PFC comporta un riesgo de lesión pulmonar aguda asociada a la transfusión (TRALI) y de otras reacciones inmunológicas agudas. Aunque son relativamente poco frecuentes, son de 5 a 6 veces más frecuentes tras la administración de PFC que en ausencia de transfusión de PFC 3,31. Una alternativa al PFC y a los crioprecipitados es un concentrado purificado de fibrinógeno humano como Riastap. Riastap tiene un contenido definido de fibrinógeno humano 2 y ha sido sometido a un riguroso proceso de fabricación para reducir el riesgo de transmisión de virus. Es fácil de reconstituir y puede administrarse en un volumen bastante pequeño, evitando así la sobrecarga de líquidos 2. Las deficiencias congénitas de fibrinógeno se pueden manifestar como una ausencia completa de fibrinógeno, niveles reducidos de fibrinógeno, o niveles normales pero disfuncionales de la molécula de fibrinógeno. El TEG y el ROTEM son dos dispositivos de análisis de sangre total utilizados para controlar el CFT y la MCF. Los niveles normales de fibrinógeno varían entre 1,5 y 4,5 g/l. Los niveles bajos de fibrinógeno se asocian a una disminución de la MA de la resistencia del coágulo o de la MCF. Existen indicios de que los niveles plasmáticos de fibrinógeno alcanzados mediante infusión de concentrado de fibrinógeno a una dosis de 70 mg/kg son suficientes para mejorar la hemostasia, con un buen perfil de seguridad. 32 El PFC y el crioprecipitado se han utilizado para tratar y prevenir las hemorragias en pacientes con deficiencia de fibrinógeno; ambos necesitan un mayor volumen para ser igual de efectivos, y comportan un mayor riesgo asociado a la tolerabilidad y la carga proteica innecesaria. 33 8

11 Presentación de Riastap Qué es Riastap? Riastap es un concentrado de fibrinógeno (factor I de la coagulación) purificado y normalizado para administración por vía intravenosa. Tras su reconstitución con agua para inyectables, la solución contiene 20 mg de fibrinógeno por ml. Se comercializó por primera vez en Europa en 1986 con el nombre de Haemocomplettan P. La administración de Riastap sustituye el fibrinógeno ausente o bajo en pacientes con deficiencia congénita de fibrinógeno. Actúa como un sustrato fisiológico de la trombina (factor IIa) y se convierte en fibrina, que posteriormente se polimeriza para formar coágulos estables de fibrina por acción del factor XIIIa, cubriendo la necesidad esencial de formación de coágulos en los pacientes con deficiencia de fibrinógeno 34. Fabricación, pureza y seguridad vírica Selección de donantes 35 El plasma original se obtiene mediante plasmaféresis o plasma recuperado a partir de donaciones de sangre total. Es necesario realizar una exploración física a todos los donantes antes de cada donación; esta exploración incluye la detección de marcadores virales mediante análisis serológicos autorizados por la FDA en cada donación y al menos una vez dentro de los 6 meses previos a la donación actual. Solo se admite a los donantes que finalizan y superan satisfactoriamente estas pruebas. Análisis de las donaciones Cada una de las donaciones se somete a pruebas de detección del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y de anticuerpos frente al virus de la inmunodeficiencia de tipo 1/2 (VIH-1/2) y el virus de la hepatitis C (VHC), realizadas de acuerdo con la monografía Plasma humano para fraccionamiento de la Farmacopea Europea. Además, se analizan mezclas de muestras de las donaciones para detectar material genómico del virus de la hepatitis A (VHA), el virus de la hepatitis B (VHB), el VHC y el VIH- 1, así como para detectar títulos altos de ADN del parvovirus B19 mediante una técnica de amplificación de ácido nucleico validada (NAT) utilizando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) mediante el análisis de minimuestras. Solo se admiten las donaciones que superan los análisis de forma satisfactoria. Cualquier donación que dé positivo para cualquiera de estos marcadores virales o material genómico se descarta y se destruye. Desde principios de la década de 1990 todas las donaciones de plasma original se mantienen en cuarentena durante al menos 60 días antes de seguir con el proceso de fabricación. Esta cuarentena aumenta la seguridad del plasma original; si durante este período de 60 días el donante muestra una seroconversión y da positivo para un virus, o queda descartado por cualquier otro motivo, la donación conservada se destruye. Esto minimiza el riesgo de que cualquier donación de plasma almacenada de la que se sospeche de forma retrospectiva que contiene virus se incluya en la mezcla para el fraccionamiento. Análisis de las mezclas para fabricación Durante el proceso de fabricación de derivados plasmáticos, se realizan controles en las mezclas en fabricación (las primeras mezclas homogéneas después de la separación del crioprecipitado). Cada mezcla se analiza conforme a los requisitos de la monografía Plasma humano para fraccionamiento de la Farmacopea Europea en referencia al HBsAg, los anticuerpos frente al VIH 1/2 y el ARN del VHC. Además, solo se liberan las mezclas de plasma para fraccionamiento que no son reactivas para el ARN del VHA, el ADN del VHB, el ARN del VIH-1 y títulos altos de ADN del parvovirus B19. Por lo tanto, el riesgo de contaminación de las mezclas de plasma para fraccionamiento por parte de patógenos se reduce significativamente gracias a una minuciosa selección de los donantes de plasma y, posteriormente, gracias a un exhaustivo cribado serológico y mediante NAT de las donaciones. Las mezclas para fabricación se liberan únicamente si las pruebas no son reactivas, de acuerdo a la sensibilidad analítica. La validación de los análisis de NAT/ PCR se realiza conforme a la directriz CPMP/BWP/390/97 relacionada con las directrices de la EDQM Validación de la tecnología de amplificación de ácidos nucleicos (NAT) para la detección del ARN del virus de la hepatitis C (VHC) en mezclas de plasma y Guía para la validación de técnicas de amplificación de ácidos nucleicos (NAT) para la cuantificación de ADN del virus B19 en mezclas de plasma. El proceso de fabricación también incluye la adsorción en Al(OH) 3 para eliminar los factores del complejo protrombina, seguida de una fase de precipitación en glicina y una segunda fase de adsorción en Al(OH) 3. La solución es estabilizada y se implementa una fase de inactivación viral específica (pasteurización tratamiento de calor en una solución acuosa estabilizada a +60 C durante 20 horas) en el proceso de fabricación. Después de una fase de precipitación secuencial en glicina y de la disolución del precipitado, la solución de fibrinógeno purificado se dializa y se filtra de forma estéril. Concentrado de fibrinógeno 9

12 El concentrado estéril se formula con albúmina sérica humana, L-arginina, citrato sódico y cloruro sódico, y la solución a granel final de fibrinógeno se vuelve a esterilizar mediante filtración, se introduce en los recipientes finales y posteriormente se liofiliza. Las fases seleccionadas han sido validadas de forma independiente en una serie de experimentos in vitro para valorar su capacidad para inactivar y/o eliminar una amplia variedad de virus de diversas características fisicoquímicas, incluidos los virus envueltos y no envueltos, reduciendo de este modo el riesgo de exposición a agentes infecciosos 2,36. Inactivación/eliminación de virus en el proceso de fabricación Se han llevado a cabo estudios de validación vírica para evaluar la capacidad del proceso de fabricación del fibrinógeno de eliminar o inactivar varios virus asociados con el plasma humano. En los estudios de validación se examinaron los siguientes virus: Virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1). El BVDV se utilizó como virus de prueba para el virus de la hepatitis C (VHC); el CPV fue seleccionado como un modelo de virus para el parvovirus B19; y el VHS-1 envuelto se utilizó como modelo de virus no específico para englobar una serie de propiedades fisicoquímicas de los virus envueltos. Fase de fabricación La tabla 4 muestra la eliminación de virus durante cada fase del proceso de fabricación de Riastap, expresada como la media del factor de reducción log 10 (LRF) 37. El proceso de fabricación ha mantenido un amplio margen de seguridad vírica durante más de 20 años. Tabla 4. Inactivación /reducción global de virus (log 10 ) en Riastap 37 Crioprecipitación NR NR NR (1,6 a ) b Adsorción en Al(OH) 3 / precipitación en glicina/ adsorción en Al(OH) 3 Pasteurización Precipitación en glicina (2 fases posteriores) Diálisis, filtración estéril y liofilización Factor de reducción de virus (log 10 ) Virus envueltos (2,8) b (1,5) b NR (0,9) b Virus no envueltos VIH BVDV WNV VHS-1 VHA CPV B19V 2,4 2,8 5,7 9,1 8,3 8,1 4,3 1,6 4,5 3,9 2,1 NR 1,0 (1,0) b (1,6) b NR NR NR Virus de la diarrea viral bovina (BVDV). Reducción global de virus (log 10 ) 9,6 11,2 ND 9,1 6,7 4,4 ND Virus del herpes simple de tipo 1 (VHS-1). Virus de la hepatitis A (VHA), y Parvovirus canino (CPV). VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; BVDV: virus de la diarrea viral bovina, modelo para el VHC; WNV: virus del Nilo Occidental; VHS-1: virus del herpes simple de tipo 1; VHA: virus de la hepatitis A; CPV: parvovirus canino, modelo para el B19V; B19V: parvovirus B19 humano. a el PRV, como el VHS-1, un virus del herpes, se reduce mediante crioprecipitación por 1,6 log 10. b No incluido en el cálculo del factor de reducción de virus acumulado. NR: no realizado. ND: no determinado. 10

13 Evaluación de la seguridad vírica La información sobre seguridad vírica obtenida de datos de farmacovigilancia evidenció la sospecha de solo 16 casos de transmisión de enfermedad infecciosa en un total de g de concentrado de fibrinógeno distribuido (dosis estándar= 1 g, distribuido entre el 1 de enero de 1986 y el 31 de agosto de 2008). De las 16 sospechas de transmisiones que se notificaron, se consideró que 15 no estaban relacionadas con Riastap. En uno de los casos los datos fueron insuficientes. Véase la tabla 10 (página 18) para más información. Formulación del producto acabado Riastap se suministra como un liofilizado blanco purificado en una forma de dosificación de 1 g (1 g de fibrinógeno humano). No contiene conservantes. En forma liofilizada, es estable hasta 60 meses cuando se conserva a temperatura ambiente 2. Después de la reconstitución de la sustancia seca con 50 ml de agua (presentación de 1 g) para inyectables, la solución contiene una concentración de factor de coagulación de 20 mg de fibrinógeno por ml para una dosificación precisa. La composición cuantitativa del producto final se muestra en la tabla Dosis y administración Riastap está disponible en una presentación en vial de 1 g para el tratamiento de pacientes tanto adultos como pediátricos 2. El tiempo de reconstitución de Riastap suele ser de 5 a 10 minutos, y como máximo de 15 minutos, cuando se disuelve en agua a temperatura ambiente, mientras que el tiempo Componente Fibrinógeno humano Albúmina humana Clorhidrato de L-arginina Cloruro sódico Citrato sódico Agua residual (máx. 2%) Tabla 5. Formulación de Riastap 37 Estándar oficial F. Eur. USP, F. Eur. USP, F. Eur. USP, F. Eur. USP, F. Eur. necesario para descongelar PFC o crioprecipitado es de 30 minutos. Los datos de control de calidad indican que 1 litro de PFC proporciona una media de 2,67 g de fibrinógeno 3. La misma cantidad de fibrinógeno puede encontrarse en 133,5 ml de Riastap. Por lo tanto, esta forma concentrada de fibrinógeno tardaría el 25-50% del tiempo que tardaría en prepararse el PFC (tiempo de reconstitución frente al tiempo de descongelación). Para un adulto tipo de 70 kg que requiera 4,9 g como infusión inicial Función Principio activo Estabilizador Estabilizador Electrolito Electrolito No procede Concentración en una dosis de 1 g mg mg (70 mg/kg), se tardaría ~50 minutos en infundir los 245 ml de Riastap a una velocidad de 5 ml/minuto, o menos del 15% del tiempo que se tardaría en infundir PFC (~6,5 horas para 1,96 l de PFC), ya que el volumen de infusión es mucho más bajo para el concentrado de fibrinógeno (tabla 6) 31. Cuando la sustitución con fibrinógeno es urgente, Riastap es capaz de reducir el tiempo total de preparación/infusión de los ~422 minutos del PFC a ~60 minutos, a una velocidad de infusión equivalente a 5 ml/minuto. _ mg mg 0 60 mg Tabla 6. Comparación de la velocidad de aplicación entre Riastap y PFC 31 Tiempo de descongelación/ tiempo de reconstitución Concentración de fibrinógeno Con una dosis necesaria de 4,9 g de fibrinógeno (1,96 l de PFC y 245 ml de Riastap ) y a una velocidad de infusión de 5 ml/min Tiempo de infusión Tiempo total de preparación e infusión PFC Riastap 30 minutos 5 15 minutos 2,67 g/l 20 g/l ~392 minutos ~49 minutos ~422 minutos minutos Concentrado de fibrinógeno 11

14 Puntos clave Riastap es un concentrado de fibrinógeno purificado y normalizado (con 20 mg/ml de factor de coagulación en un vial reconstituido) que facilita una dosificación y un tratamiento de la coagulación precisos. El proceso de fabricación de Riastap incluye una fase especializada y validada de inactivación de virus, además de otras fases para eliminar una amplia variedad de virus envueltos y no envueltos, reduciendo de este modo la exposición potencial de los receptores a agentes infecciosos. El tiempo de preparación e infusión de Riastap es mucho más breve que para una cantidad equivalente de PFC. 12

15 Estudios preclínicos con Riastap Estudios preclínicos de farmacocinética y farmacodinámica con Riastap La farmacología preclínica de Riastap se evaluó en perros Beagle y ratas. Las pruebas toxicológicas adicionales incluyeron pruebas de tolerancia i.v. aguda con la administración de una dosis única en ratones y ratas; pruebas de tolerancia i.v. local, intrarterial (i.a.) y paravenosa (p.v.) en conejos; y pruebas para neoantígenos. Estos experimentos preclínicos demostraron satisfactoriamente la eficacia, la ausencia de hallazgos toxicológicos, la ausencia de riesgo tromboembólico, una buena tolerabilidad local y la ausencia de neoepítopes 37. Estudio farmacodinámico El efecto de Riastap (25, 50, 100 y 200 mg/kg) sobre los niveles plasmáticos de fibrinógeno y sobre la coagulación en un modelo de sepsis inducida por lipopolisacáridos (LPS) asociado con coagulación intravascular diseminada (CID) grave fue evaluado en ratas. Debido a la CID grave, los niveles de fibrinógeno disminuyeron de 2,06 g/l a 0,16 g/l. Al mismo tiempo, la TEG mostró una disminución de la amplitud máxima y un aumento del tiempo de reacción. La administración i.v. de mg/kg de Riastap llevó a un aumento significativo dependiente de la dosis de los niveles plasmáticos de fibrinógeno y a una normalización de la TEG. Riastap fue capaz de restablecer la coagulación deficitaria asociada con la disminución de los niveles de fibrinógeno en el modelo de CID y de disminuir la mortalidad inducida por sepsis a las 6, 10 y 72 horas después de la dosis 38. Estudios de toxicidad Se evaluó la toxicidad aguda de Riastap mediante la administración i.v. de una dosis única en ratones y ratas. La exploración clínica no reveló indicios patológicos durante el período de observación de 14 días. El aumento de peso corporal de los animales fue normal. Ninguno de ellos murió y su comportamiento clínico fue normal. Las autopsias no revelaron hallazgos anatómicos/patológicos atribuibles a la dosis de fibrinógeno. Riastap fue bien tolerado y no provocó ninguna reacción adversa con dosis de hasta 1000 mg/kg en los ratones y de hasta 300 mg/kg en las ratas 37. Se investigó la seguridad de Riastap en seis perros Beagle. Se administró a cada uno de los perros un total de 320 mg/kg por inyección i.v. en la vena yugular y se les observó durante 1 hora. El tratamiento fue bien tolerado; no se observó ningún efecto relevante sobre la circulación, la respiración ni los parámetros hematológicos (hematíes, leucocitos, plaquetas). No se observaron indicios de riesgo tromboembólico 37. La tolerabilidad local también se ha demostrado en conejos después de una única inyección i.v., i.a. o p.v. Ninguna de las tres vías de administración provocó cambios clínicos ni histopatológicos en el lugar de la inyección 37. Neoantigenicidad Como ya hemos dicho anteriormente, el proceso de fabricación incluye una fase de calentamiento de 20 horas para inactivar los virus. Se realizó un estudio en conejos para demostrar que esta fase de pasteurización no produjese nuevos determinantes antigénicos en el fibrinógeno. Calentar el producto a +60 o C durante 10 o 20 horas no provocó la producción de anticuerpos frente al agente inmunizante, evaluado mediante la prueba de inmunodifusión de Ochterlony o la prueba de PCA 37. Baja trombogenicidad La baja trombogenicidad potencial de Riastap quedó demostrada con el sólido modelo de estasis de Wessler. Se administraron a grupos de cinco conejos 4,0 ml/kg de solución salina isotónica (control negativo), 100 mg/kg de Riastap, 250 mg/kg de Riastap o 100 U/kg de actividad de corrección del inhibidor del factor VIII (FEIBA; control positivo). Todos los conejos tratados con solución salina o 100 o 250 mg/kg de Riastap presentaron puntuaciones de 0 para trombos, lo que indica la ausencia de coagulación detectable, mientras que todos los animales que recibieron FEIBA mostraron indicios de formación de trombos. El uso de este modelo aprobado que utiliza controles tanto positivos como negativos proporciona pruebas del bajo potencial trombogénico de Riastap 39. Concentrado de fibrinógeno 13

16 Resultados clínicos Farmacocinética de Riastap en humanos Se realizó un ensayo de fase II para evaluar las características farmacocinéticas de Riastap en pacientes con afibrinogenemia. Se trató a catorce pacientes con una única dosis de 70 mg/kg de concentrado de fibrinógeno. Las muestras de plasma se recogieron antes de la infusión, y a las 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 y 48 horas y a los 4, 6, 9 y 13 días después de la infusión. La semivida terminal del fibrinógeno fue de 3 a 4 días, lo que concuerda con los datos de la literatura, y la mediana de la recuperación in vivo fue del 52,5-97,4%. Tras la administración de una dosis de 70 mg/kg de peso corporal, se observó un aumento del nivel plasmático de fibrinógeno de aproximadamente 1,7 mg/dl. La concentración máxima de fibrinógeno se produjo a los 30 minutos 32. Los principales resultados farmacocinéticos obtenidos en este ensayo se resumen en la tabla 7. En un estudio posterior realizado en 5 pacientes, la infusión de concentrado de fibrinógeno llevó a la corrección de los valores previamente prolongados del tiempo de trombina (TT) y del TTPa, así como a un marcado incremento en Variable Semivida terminal (horas) V-ee (ml/kg) TMR (horas) t máx (hh:mm) C máx (g/l) después de 70 mg/kg de peso corporal IVR incremental (aumento de mg/dl por mg/kg) AUC (horas/mg/ml) AUC: C máx : IVR: los valores previamente muy bajos de TP hasta niveles prácticamente normales durante el día posterior a la infusión (tabla 8) 40. Tabla 7. Principales resultados farmacocinéticos del ensayo de fase II (n = 14) 32 área bajo la curva; concentración máxima medida de fibrinógeno; recuperación in vivo; TMR: V-ee: t máx : Valores analíticos Mediana 77,1 52,7 85,9 00:30 1,3 1,7 126,8 Intervalo 55,73 117,26 36,22 67,67 61,14 126,44 1,00 2,10 1,3 2,73 81,73 156,40 tiempo medio de residencia; volumen de distribución en estado de equilibrio; tiempo hasta la máxima concentración plasmática de fibrinógeno. Tabla 8. Farmacocinética del concentrado de fibrinógeno 40 Valores del tiempo de trombina (TT), tiempo de tromboplastina parcial (TTP) y tiempo de protrombina (TP) determinados antes de la infusión (0), 1 y 4 horas después y 1 y 10 días después de la infusión de ~70 mg/kg de Riastap Tiempo TT (s) TTP (s) TP (%) n Mediana (intervalo) Media ± DE n Mediana (intervalo) Media ± DE n Mediana (intervalo) Media ± DE 0 1 hora 4 horas 1 día 10 días ( ) 20 (16 27) 20 (18 30) 24 (21 34) 56 (47 120) 146 ± ± 4 22 ± 5 26 ± 5 73 ± ( ) 42 (34 48) 41 (27 48) 47 (36 50) 74 (65 85) 207 ± ± 5 39 ± 8 43 ± 7 74 ± (1 9) 78 (73 80) 84 (77 90) 68 (48 74) 20 (9 21) 5 ± 4 77 ± 4 84 ± 9 63 ± ± 7 Los valores para cada momento puntual se resumen como mediana con el intervalo y como media ± DE; n = número de pacientes. 14

17 Indicadores de la actividad funcional de Riastap La firmeza del coágulo es un parámetro funcional que depende de la activación de la coagulación, del contenido de fibrinógeno de la muestra y de la polimerización y entrecruzamiento de la red de fibrina. Los datos de la firmeza máxima del coágulo (MCF) han demostrado ser predictivos de coagulopatía clínica. Se llevó a cabo un estudio farmacocinético para demostrar el aumento de los niveles plasmáticos de fibrinógeno y de la MCF en sujetos con afibrinogenemia a los que se les administró Riastap 32. Los datos de la MCF han demostrado ser predictivos de coagulopatía clínica. Los resultados del estudio demostraron un rápido incremento de los niveles plasmáticos de fibrinógeno durante la hora posterior a la administración de Riastap, que disminuyeron de forma continua a partir de ese momento (figura 5). Los valores de MCF fueron significativamente superiores después de la administración de Riastap en comparación con los del nivel basal, incrementándose hasta llegar a valores dentro del intervalo de la normalidad (figura 6). En conjunto, estos hallazgos sugieren la eficacia hemostática del producto 32. Niveles de actividad plasmática del fibrinógeno (gl 1) 1,4 1,3 1,2 1,1 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 Niveles de actividad plasmática del fibrinógeno (gl 1 ) 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0, Horas tras la infusión 0,3 0,2 0,1 0, Figura 5. Mediana de la actividad plasmática del fibrinógeno en el tiempo. Los cuadrados representan la mediana de los valores y las barras representan los cuartiles del 25-75%. Figura reproducida con autorización de John Wiley and Sons. Copyright MCF FibTEM (mm) Intervalo normal: 9 25 mm Firmeza máxima del coágulo * Antes de la infusión 1 hora después de la infusión Cambio medio Figura 6. Valores de MCF tras la administración de Riastap. La MCF era cero en el nivel basal, y aumentó hasta 6,5-16,5 mm 1 hora después de la Modificado conforme a 32 infusión. *Aumento frente al valor basal P < 0,0001. Concentrado de fibrinógeno 15

18 Estudio clínico de la eficacia y la tolerabilidad de Riastap en pacientes con afibrinogenemia, hipofibrinogenemia y disfibrinogenemia Se llevó a cabo un estudio retrospectivo de fase IV en 12 pacientes con deficiencia congénita de fibrinógeno (afibrinogenemia [n = 8], hipofibrinogenemia [n = 3] y disfibrinogenemia combinada con hipofibrinogenemia [n = 1]) 10. El estudio evaluó la capacidad del fibrinógeno para detener la hemorragia o para evitar una hemorragia excesiva (eficacia). También determinó la tolerancia de la sustitución con concentrado de fibrinógeno. Se evaluó la eficacia clínica en 26 acontecimientos hemorrágicos (hemorragia intramuscular o intraarticular, hipermenorrea, lesión leve o moderada, hemorragia GI) y 11 intervenciones quirúrgicas (osteosíntesis, pilorotomía, cirugía dental, amigdalectomía, disección de abscesos, herniotomía, fijación de la médula espinal). Se determinó que la eficacia clínica fue buena en los 26 episodios hemorrágicos y en 10 de las 11 intervenciones quirúrgicas (la eficacia se consideró moderada en un caso). Asimismo, se registraron 89 infusiones con fines preventivos, y todas ellas fueron consideradas eficaces, ya que no se produjo ninguna hemorragia intercurrente. De media, Parámetro analítico Recuperación in vivo (IVR) (mg/dl por mg/kg) IVR (%) Concentr. plasmática de fibrinógeno Tiempo de trombina Tiempo de tromboplastina activada Valor de Quick* la concentración plasmática de fibrinógeno aumentó en 1,5 ± 0,5 mg/ dl (intervalo 0,8-2,3 mg/dl) por cada mg de fibrinógeno sustituido por kg de peso corporal administrado (tabla 9) 10. Tabla 9. Eficacia hemostática determinada mediante evaluaciones analíticas 10 Valor mediano (intervalo) 1,5 mg/dl (0,8 2,3) 59,8% (32,5 93,9%) Antes de la infusión 10 mg/dl (0 120) 120 s (90 180) 120 s (45 140) 5 12% Después de la infusión 145 mg/dl (48 215) 15 s (14 31) 37 s (32 52) 59 95% IVR: aumento en mg/dl por dosis (mg/kg); RIV (%): aumento en porcentaje del aumento esperado de fibrinógeno.*el intervalo normal del tiempo de coagulación medido en la población sana es del %. Puntos clave Estudios farmacodinámicos preclínicos demuestran que el concentrado de fibrinógeno puede restablecer la coagulación deficitaria asociada con la deficiencia de fibrinógeno 41,42. La infusión clínica de concentrado de fibrinógeno lleva a una corrección del tiempo prolongado de trombina y del TTPa, así como a un marcado incremento de los valores del TP hasta niveles prácticamente normales durante el día posterior a la infusión 40. Se ha demostrado una buena eficacia clínica, valorada según los episodios hemorrágicos, en un estudio de sustitución con fibrinógeno en pacientes con deficiencia congénita de fibrinógeno 10. No se notificó ninguna hemorragia intercurrente por el uso preventivo de fibrinógeno en pacientes con afibrinogenemia 3. La firmeza máxima del coágulo, como parámetro sustituto de la estabilidad del coágulo, aumentó de forma significativa con la administración de Riastap

19 Seguridad de Riastap Comparación de la seguridad del PFC, el crioprecipitado y Riastap Riastap es seguro y bien tolerado. A diferencia del uso de crioprecipitado, no requiere coincidir con serotipo ABO 43. Al contrario que el PFC o el crioprecipitado, que deben descongelarse antes de su uso, el concentrado de fibrinógeno liofilizado se reconstituye fácilmente 3. La transfusión de grandes volúmenes de PFC tiene un riesgo asociado de sobrecarga de líquidos. El volumen de infusión más pequeño requerido por Riastap puede reducir este riesgo. Existe un bajo riesgo de acontecimientos adversos como reacciones alérgicas y transmisión de virus asociados con el uso de Riastap (tabla 10). Los efectos secundarios no deseados que pueden presentarse en raras ocasiones en los sujetos que reciben Riastap incluyen reacciones generalizadas como escalofríos, fiebre, náuseas y vómitos. En muy pocos casos se ha sugerido que la administración de concentrado de fibrinógeno ha podido provocar acontecimientos tromboembólicos, incluidos el infarto de miocardio, el embolismo pulmonar y la trombosis venosa profunda. Véase la tabla 10 (página 18) para más información. No obstante, también se han notificado episodios trombóticos en pacientes con deficiencia congénita de fibrinógeno sin ninguna administración de fibrinógeno 1. Riastap no debe administrarse a pacientes que han experimentado previamente una reacción alérgica o anafiláctica a la administración de fibrinógeno. Seguridad de Riastap en ensayos clínicos La seguridad general de Riastap ha sido demostrada en dos estudios clínicos. En el estudio farmacocinético 32, no se observaron cambios significativos en la función hematológica (nivel de hemoglobina, hematocrito, hematíes, leucocitos y recuento plaquetario), ni en la función hepática (incluida la alanina aminotransferasa, la aspartato transaminasa, la γ-glutamil transpeptidasa y la fosfatasa alcalina). Asimismo, no se observaron cambios significativos en la frecuencia cardíaca, la presión arterial ni la temperatura corporal. En este estudio farmacocinético, dos pacientes experimentaron cuatro acontecimientos adversos leves, ninguno de ellos relacionado con el fármaco en estudio. En el estudio clínico sobre la eficacia y la tolerancia del concentrado de fibrinógeno humano pasteurizado en pacientes con afibrinogenemia, hipofibrinogenemia y disfibrinogenemia, se administraron 151 infusiones a 12 pacientes que fueron bien toleradas sin ningún signo de reacciones adversas. En un paciente con tratamiento preventivo a largo plazo, 1 infusión (número 56) de 87 provocó una reacción reversible de tipo anafiláctico. Las 31 infusiones siguientes no provocaron ningún signo de intolerancia 10. Se realizó un estudio de seguridad vírica (CSL Behring, data on file) en seis pacientes con deficiencia congénita de fibrinógeno que no habían recibido ninguna transfusión previa. El concentrado de fibrinógeno (72 inyecciones) se administró según la necesidad clínica, y se ajustó según el peso, el grado de deficiencia de fibrinógeno y la gravedad de la hemorragia o seriedad de la lesión o la intervención quirúrgica. El seguimiento duró entre 52 y 450 semanas. Todos los pacientes dieron resultado analítico negativo para VHB, virus de la hepatitis no B (NANB) o VIH-1/2 37. Concentrado de fibrinógeno 17

20 Farmacovigilancia Entre el 1 de enero de 1986 y el 31 de marzo de 2010, se han distribuido más de g de concentrado de fibrinógeno (dosis estándar media estimada = 6 g). Solo se recibieron 56 notificaciones espontáneas de sospechas de reacciones adversas farmacológicas (RAFs) (una media de una notificación por aproximadamente dosis estándar únicas estimadas de 6 g). Aproximadamente el 95% (53/56) fueron consideradas esperadas/ catalogadas. Las tres notificaciones consideradas no esperadas fueron un caso de dolor en una extremidad, uno de leucocitosis y otro de infiltración pulmonar. Las RAFs específicas notificadas se muestran en la tabla 10. Tabla 10. Veinticuatro años de farmacovigilancia - reacciones farmacológicas adversas notificadas 37 Reacción adversa Reacción alérgica-alergoide/ anafiláctica-anafilactoide (incluidas las reacciones generalizadas como escalofríos, fiebre, náuseas y vómitos) Acontecimientos tromboembólicos Sospecha de transmisión de enfermedad infecciosa Número de casos notificados Ausencia de efecto* Número y causalidad de los casos notificados 4 altamente probables 14 posiblemente relacionados 3 con datos insuficientes 12 posiblemente relacionados 1 con datos insuficientes 15 improbables 1 con datos insuficientes 1 improbable 2 con datos insuficientes *En general, la ausencia de efecto es considerada una RAF catalogada, aunque nunca explícitamente enunciada en la información sobre seguridad. Puntos clave El concentrado de fibrinógeno no requiere coincidencia con serotipo ABO. El concentrado de fibrinógeno presenta un bajo riesgo de sobrecarga de líquidos y de sus complicaciones asociadas. El concentrado de fibrinógeno proporciona una alto nivel de seguridad vírica en relación con la transmisión de virus, gracias a la capacidad de reducción vírica inherente al proceso de fabricación. 18