Profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes no quirúrgicos

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1 Vol. 12 Núm. 6 Junio 2002 MEDIFAM 2002; 12: EN COLABORACIÓN CON Farmacología Clínica y Dermatología Profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes no quirúrgicos A. MORENO GONZÁLEZ, C. PRIETO YERRO, E. VARGAS CASTRILLÓN, L. LAREDO VELASCO, S. ASENJO CORREA* Servicio de Farmacología Clínica. *Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Clínico San Carlos. Madrid Prophylaxis of venous thromboembolism in nonsurgical patients RESUMEN Las heparinas de bajo peso molecular han de - mostrado ser tan eficaces y seguras en la pro f i l a x i s del tromboembolismo venoso como la heparina no fraccionada. Su baja unión a proteínas plasmáticas, macrófagos y endotelio contribuye a su excelente biodisponibilidad vía subcutánea, a una re s p u e s t a anticoagulante más predecible cuando se adminis - tra a dosis fijas y a una vida media mayor. Además su administración subcutánea es más cómoda para el paciente y no se precisan ajustes de dosis. En es - te trabajo se revisan los principales factores de riesgo del tromboembolismo venoso y los distintos métodos físicos y farmacológicos disponibles ac - tualmente para prevenirlo. También se resumen las últimas recomendaciones publicadas para la pro f i - laxis del TEV en pacientes no quirúrg i c o s. Palabras clave: Heparinas de bajo peso molecu - lar. Profilaxis. Tromboembolismo venoso. ABSTRACT L o w - m o l e c u l a r-weight-heparins have shown to be so effective and save than unfractionated hepa - rin in the prophylaxis of venous thro m b o e m b o l i s m in medical conditions. The absence of protein bin - ding of the low-molecular-weight-heparins contri - butes to their excellent bioavailability at low doses and their predictable anticoagulant response when a d m i n i s t e red in fixed doses. This article review the main risk factors of venous thromboembolism and the different physical and pharmacological met - hods to prevent them. We also show the last publis - hed recommendations for prevention of venous th - romboembolism in medical conditions. Key words: L o w - m o l e c u l a r- w e i g h t - h e p a r i n. Prevention. Venous thromboembolism. INTRODUCCIÓN La trombosis venosa profunda (TVP) y su complicación más grave, el tromboembolismo pulmonar (TEP), son causa de importante morbilidad y mortalidad en los pacientes hospitalizados. La incidencia del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes no quirúrgicos hospitalizados varía ampliamente, oscilando el rango entre el 3% en los pacientes sin factores de riesgo y el 50% en los que presentan factores predisponentes. La importancia del TEV queda patente por el hecho de que el 75% de los pacientes que presentan un TEP son pacientes no quirúrgicos. Se estima que el TEP masivo causa entre el 4 y el 8% de la mortalidad en los pacientes hospitalizados 1,2. Aceptación:

2 Profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes no quirúrgicos VOL. 12 NÚM. 6 / 2002 La sintomatología del TEV es poco específica por lo que el diagnóstico clínico es con frecuencia difícil y poco fiable; esperar a diagnosticarlo para tratarlo puede exponer a los pacientes a un riesgo inaceptable que ponga en peligro su vida. Hoy en día se conoce que de los TEP diagnosticados en las autopsias el 70-80% no fueron sospechados clinicamente, por lo que el TEV sigue siendo el motivo más frecuente de fallecimiento intrahospitalario evitable 3. Se sabe que la mayoría de las muertes por TEV se produce en la primera hora tras la aparición de los síntomas y que la mayoría de los TEP provienen de TVP de las piernas, generalmente silentes. Actualmente se acepta que el conocimiento de los factores de riesgo es fundamental a la hora de enfocar el manejo de estos pacientes y que la profilaxis con medidas físicas o farmacológicas es el método más eficaz para prevenir el TEV. En este trabajo se revisan, por tanto, los principales factores de riesgo del TEV en pacientes no q u i r ú rgicos y las opciones terapéuticas actualmente disponibles para la profilaxis del TEV. FACTORES DE RIESGO DEL TEV EN PACIENTES MÉDICOS Hace más de un siglo Virchow postuló la triada de factores que predisponen a la TVP: a) los cambios en la pared del vaso; b) la hipercoagulabilidad; y c) el estasis venoso. Estos tres factores juegan su papel en la génesis de la TVP en mayor o menor medida; aunque el estasis es el factor fundamental en el 70-80% de los casos, la TVP aparece en el 20-30% de los casos en enfermos ambulatorios que no han estado inmovilizados. Actualmente se cree que muchos pacientes que sufren una TVP presentan una patología subyacente que permanece clínicamente silente hasta que se añade un factor de riesgo, como la inmovilización, el embarazo o un traumatismo que desencadena el proceso de TVP. No obstante, existen una serie de factores específicos del paciente y de patologías relacionadas, que se asocian a un riesgo mayor de TEV y cuyo conocimiento permite una aproximación más selectiva a la prevención o la detección precoz de esta patología (Tabla I). Edad: en la mayoría de los estudios publicados la incidencia de la TVP aumenta linealmente con la edad, como consecuencia de la mayor frecuencia de varices, arteriopatía, cardiopatías, tumores y de los problemas derivados de la inmovilización. Sin e m b a rgo, en personas jóvenes los traumatismos secundarios a actividades deportivas o accidentes de tráfico y la toma de anticonceptivos orales han determinado también un incremento en la frecuencia del TEV 4. Tabla I FACTORES DE RIESGO DE TROMBOEMBOLISMO VENOSO Factores del paciente Edad superior a 40 años Obesidad severa Venas varicosas Enfermedad/ Procedimiento quirúrgico Cirugía de pelvis, cadera, extremidad inferior Tumores pélvicos, abdominales y metastásicos Insuficiencia cardiaca Inmovilidad Infarto de miocardio (> 4 días encamados) reciente Embarazo Puerperio Dosis altas de estrógenos TEV: tramboembolismo venoso TEP: tromboembolismo pulmonar Parálisis de miembro inferior Ictus TVP o TEP previa Infecciones Síndrome nefrótico Trombofilia Sexo: los datos sobre incidencia de TEV según el sexo son contradictorios. En los estudios extrahospitalarios, la frecuencia de TEV es mayor en mujeres, especialmente en el grupo de edad inferior a 40 años, probablemente en relación con el embarazo. En los pacientes hospitalizados estas diferencias por sexo desaparecen, siendo la frecuencia de presentación equivalente según el sexo 5. Antecedentes tromboembólicos: los episodios previos de TEV son un factor de riesgo de recurrencia. La etiología del TEV es multifactorial encontrándose implicados en ella tanto factores genéticos como no genéticos. Todavía sigue siendo motivo de controversia si cambios anatómicos residuales de trombosis previas pueden contribuir al riesgo de trombosis recurrente 6,7. Obesidad: es un factor de riesgo, tanto por las alteraciones biológicas que condiciona como por la mayor inmovilidad que presentan estas personas de forma habitual 6. C a rdiopatías: la frecuencia relativamente alta de TEV en pacientes con cardiopatía está bien documentada, especialmente en los pacientes con fibrilación a u r i c u l a r, insuficiencia cardiaca congestiva o infarto agudo de miocardio. Parece que los factores que condicionan la frecuencia de enfermedad tromboembólica son la gravedad de la cardiopatía y las alteraciones del ritmo, que influyen en el gasto cardiaco, el retorno venoso y en la inmovilización del paciente. No se ha 370 MEDIFAM 2002; 12 (6):

3 MEDIFAM A. MORENO GONZÁLEZ ET AL podido demostrar que en la hipercoagulabilidad sea un elemento asociado en su patogenia 6. Anticonceptivos orales (ACO): la ingesta de ACO incrementa el riesgo de TEV entre 5 y 10 veces. Parece que el efecto de los ACO y otros factores de riesgo es aditivo. En un estudio de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se demuestra que la probabilidad de muerte debida a TEV por cada millón de mujeres/año que utilizan ACO de tercera generación (contienen etinilestradiol combinado con gestodeno o desgestrel) es de 20; para los de segunda generación (los que contienen etinilestradiol combinado con levonorgestrel) es de 14 y para las que no los utilizan de 5 8. Un metaanálisis publicado recientemente indica que, además, el riesgo es más alto durante el primer año de uso 9. Embarazo y puerperio: el riesgo relativo en este grupo de población es 5,5 veces mayor que el de las mujeres no embarazadas ni en periodo del puerperio (siempre que además no tomen ACO). Se sabe que el flujo venoso desciende a medida que progresa el embarazo, que se producen alteraciones en la coagulación durante este periodo similares a las que se suceden cuando se toman ACO. Estas alteraciones se incrementan durante el parto y persisten durante el puerperio. Parece que el riesgo de TEV es mayor en las mujeres a las que se practica una cesárea que en las que tienen un parto vía vaginal 10. Tu m o res: en general, el riesgo de TEV es 2-3 veces mayor en los enfermos de cáncer, especialmente en el genitourinario, estómago, pulmón, colon y mama, siendo la frecuencia de TEV en el resto de tumores considerablemente más baja. Se estima que aproximadamente el 10-20% de los pacientes con una TVP idiopática tienen o desarrollan un tumor 6. Inmovilización: la inmovilización prolongada (más de 4 días) por cualquier causa, incluyendo parálisis o paresias de los miembros, se asocia a un riesgo aumentado de TEV, como consecuencia de los factores de estasis comentados anteriormente 6. Alteraciones hematológicas: existen datos que apoyan el hecho de que algunos síndromes mieloproliferativos como la trombocitemia esencial, la policitemia vera y la metaplasia mieloide se asocian a una mayor incidencia de TEV. Así mismo, el TEV es un problema relevante en los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna 6,11. Déficit adquiridos o congénitos de factores de la coagulación: se conoce que se asocian a una mayor incidencia de TEV el déficit de antitrombina III, el factor V de Leiden, la mutación G20210A del gen de la protrombina, la disfibrinogenemia y el déficit de proteína C y S 6,12. Traumatismos: se sabe que las heridas en extremidades inferiores y, en particular las fracturas de f é m u r, se relacionan con un riesgo mayor de TEV. El hecho tiene especial importancia en las fracturas de cadera, ya que se considera que el TEP es la causa de muerte más frecuente en estos pacientes. El traumatismo per se probablemente tiene menos importancia como factor de riesgo que la inmovilización que sigue al propio trauma, ya que la frecuencia del TEV aumenta con la duración del reposo en cama 6. Miscelánea: parece que en los pacientes con tromboangeítis obliterante, enfermedad de B e h ç e t, la homocistinuria, el síndrome nefrótico y el anticoagulante lúpico, la frecuencia del TEV se encuentra aumentada 6. Aunque todos estos factores están implicados en la génesis de la TEV, los estudios epidemiológicos parecen indicar que la existencia de enfermedad tromboembólica previa es uno de los más importantes. En un estudio de casos y controles realizado en 1992 en pacientes ambulatorios con TVP 1 3, se identificaron como factores de riesgo más importante la enfermedad tromboembólica previa (OR:15.6), seguida del embarazo (OR:11.4), la historia reciente de traumatismo muscular (OR:7.6), la existencia de enfermedad grave sistémica (OR:5.7) y la inmovilización reciente (OR:5.6). Muchos pacientes presentan varios factores de riesgo y en ellos los riesgos son acumulativos. El conocimiento de los factores de riesgo permitió clasificar a los pacientes según el riesgo de padecer un TEV en el International Consensus Statement for Prevention of Venous Thro m b o e m b o l i s m 1 4. Se clasificó como de alto riesgo a los pacientes con un ictus, los que presentan una insuficiencia cardiaca y son mayores de 70 años, o con shock, antecedentes de TEV y trombofilia; se consideraron pacientes de riesgo moderado a los inmovilizados con enfermedad activa, y los que presentan una insuficiencia cardiaca; y de bajo riesgo a los que padecen una enfermedad médica menor (Tabla II). MODALIDADES DE PROFILAXIS EN EL TEV Las opciones terapéuticas actualmente disponibles para la profilaxis del TEV se basan en el conocimiento de la patogenia: existen dos grandes grupos de medidas profilácticas, que son los métodos físicos y los métodos farmacológicos. Métodos físicos Incluyen la movilización activa y precoz de las extremidades, la compresión mecánica y la compresión neumática. Como norma general, se debe evitar la inmovilización en cama y el tiempo que se permanezca en ella, debe ser con las extremidades elevadas y con movilización activa y/o pasiva de éstas. La simple 13 MEDIFAM 2002; 12 (6):

4 Profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes no quirúrgicos VOL. 12 NÚM. 6 / 2002 CLASIFICACIÓN DE LOS PACIENTES NO QUIRÚRGICOS SEGÚN EL RIESGO DE TROMBOEMBOLISMO VENOSO Tipo de paciente Alto riesgo Riesgo moderado Riesgo bajo posición en decúbito supone ya un cambio en la dinámica circulatoria venosa en las extremidades inferiores (EEII). La c o m p resión mecánica con medias elásticas es el método más sencillo, además de económico, para evitar la estasis venosa sin contraindicaciones (excepto en los miembros isquémicos). Se ha descrito un incremento de 20-30% del flujo venoso siempre que las medias produzcan una compresión gradual inferior distal-proximal. Los estudios realizados indican que es un método eficaz que reduce la frecuencia de las trombosis en el 4 y 14%. Sin embargo, su eficacia es muy inferior a la de los tratamientos farmacológicos actualmente disponibles, por lo que sólo se debería utilizar en los pacientes de muy bajo riesgo o con peligro de sangrado importante (cirugía intracraneal, sangrado a c t i v o ). La c o m p resión neumática se lleva a cabo a través de unas polainas hinchables que causan una compresión intermitente aumentando el flujo venoso hasta un 200% durante unos segundos cada minuto. Hay pocos ensayos publicados que hayan evaluado la eficacia de este método y se han realizado en pacientes quirúrgicos, pero en ellos se ha demostrado su capacidad de reducir la incidencia de la TVP 3, 1 5. La compresión neumática podría utilizarse junto a métodos farmacológicos, pero es un método incómodo que no puede aplicarse en extremidades con fracturas, además es caro, por lo que su utilización ha quedado prácticamente restringida a situaciones con especial riesgo de complicación hemorrágica. Métodos farmacológicos Tabla II Patología previa Ictus Insuficiencia cardiaca en mayores de 70 años Historia de TEV Shock Trombofilia Paciente inmovilizado con enfermedad activa Insuficiencia cardiaca Enfermedades médicas menores o leves La heparina es actualmente el tratamiento farmacológico de elección en la profilaxis del TEV, y desde hace más de una década, las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) son las que se utilizan en nuestro medio. Las HBPM se consiguen mediante modernas técnicas de fraccionamiento, purificación y síntesis de la heparina no fraccionada (HNF). En los años diferentes estudios demostraron que estas heparinas mantenían el efecto antitrombótico, a través de la inhibición del factor Xa y con menos efecto anticoagulante por menor acción sobre la trombina, lo que potencialmente significaría un menor riesgo de hemorragia 11. El peso molecular (PM) de las HBPM oscila entre y D y todas ellas contienen la estructura básica para fijarse a la antitrombina III (AT III) sin necesidad de fijarse a la trombina (factor II). La principal ventaja de las HBPM es su escasa unión a proteínas del plasma, endotelio y macrófagos, lo que contribuye a su excelente biodisponibilidad vía subcutánea, a una respuesta anticoagulante más predecible cuando se administran a dosis fijas y a una vida media mayor (aproximadamente 4 veces la de la HNF). Otras posibles ventajas de las HBPM frente a la HNF serían la menor producción de trombopenia y osteoporosis 1 6, 1 7. En cuanto al mecanismo de acción, la principal diferencia entre la HNF y la HBPM está en su comportamiento frente al factor Xa y la trombina 1 8. Cualquier heparina que contenga la secuencia del pentasacárido inactiva el factor Xa mediante simple asociación con la AT III; en cambio, para que la heparina inactive la trombina es preciso que se asocie a ésta formando un complejo ternario, y para que esto suceda es necesario que la heparina tenga una longitud de al menos 18 unidades de sacárido; la mayoría de las moléculas de heparina estándar la tienen, pero no es así en el caso de las HBPM. Como consecuencia de todo esto, la HNF tiene una capacidad inhibitoria frente al factor Xa y la trombina equivalentes, mientras que las HBPM inactivan el factor Xa más que la trombina. Esto explica que la HNF alargue el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) y no así las HBPM. El ratio de actividad del antifactor Xa (ratio Xa:IIa) de las diferentes HBPM se muestra en la tabla III. Las propiedades cinéticas, los PM y la actividad biológica de las HBPM varían dependiendo de la técnica de preparación utilizada. Recientemente el conocimiento de la relación entre estructura y actividad ha permitido la producción de HBPM con peso molecular inferior a D y una distribución de sus fragmentos entre y D, por un método de beta-eliminación en medio no acuoso; esta distribución de los fragmentos parece influir directamente en la relación actividad anti-xa/iia. En la tabla III se muestran las características principales de las HBPM. Desde un punto de vista teórico 372 MEDIFAM 2002; 12 (6):

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9 MEDIFAM A. MORENO GONZÁLEZ ET AL Tabla III PROPIEDADES DE LAS HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR Principio activo Vida media Biodisponibilidad Ratio Xa:lla Peso molecular (Horas) (%) (daltons) medio (U) Enoxaparina 4,5 91 2,7: Dalteparina : Nadroparina 3,5 > 98 3,2: Bemiparina : Tinzaparina 1,3 90 2: las HBPM con una vida media más larga, un menor peso molecular y una mejor relación Xa: IIa debería n ser las que tuvieran una mayor eficacia clínica; sin e m b a rgo esto está aún por demostrar en ensayos clínicos comparativos frente a otras HBPM, adecuadamente diseñados. Otros métodos farmacológicos La HNF ha sido el tratamiento de elección durante décadas tanto en la profilaxis como en el tratamiento del TEV. Se trata de una mezcla de polímeros con PM entre y D que de forma natural se encuentra en las células cebadas, especialmente las del hígado, pulmón e intestino. La heparina comercializada se obtiene y purifica a partir del intestino y pulmón del cerdo y del buey y ambas tienen una actividad similar. Los dicumarínicos ejercen su acción inhibiendo la síntesis de los factores de la coagulación vitamina K-dependientes (II, VII, IX y X). Requieren monitorización de laboratorio para mantener un nivel de anticoagulación moderada. El dextrano es un polisacárido que actúa como expansor del plasma y que tiene propiedades antitrombóticas por inhibición del factor von Wi l l e- brand, reducción de la agregación plaquetaria, reducción de la estasis venosa por expansión del plasma y potenciación de la fibrinolisis fisiológica. Se administra vía intravenosa. Está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca o insuficiencia renal y además puede producir reacciones alérgicas graves; todo esto unido a su elevado coste hace que sea un medicamento no recomendable para esta indicación en la actualidad. A n t i a g regantes plaquetarios: el trombo venoso se produce por mecanismos diferentes al arterial, de manera que los trombos venosos son más ricos en fibrina jugando el éstasis venoso un papel primordial. Por tanto, desde el punto de vista fisiopatológico la indicación de los antiagregantes plaquetarios es dudosa dado que el papel de las plaquetas en la formación del trombo venoso no está bien definido. Además, en los estudios en los que participaron pacientes sometidos a cirugía ortopédica, la aspirina demostró ser inferior a los anticoagulantes orales o las HBPM en la prevención de episodios tromboembólicos. PROFILAXIS DEL TEV EN PACIENTES NO QUIRÚRGICOS Aunque existen muchos trabajos que demuestran que la profilaxis con heparina disminuye la incidencia de TEV en los pacientes quirúrgicos, es menor la información que se dispone en los pacientes no q u i r ú rgicos. El capítulo P revention of venous t h romboembolism del documento del ACCP C o n - sensus Conference of Antithrombotic Therapy p u- blicado en el año revisa la literatura relacionada con el riesgo de TEV y su prevención. Para cada grupo de pacientes se realizó una búsqueda bibliográfica con unos criterios de inclusión de estudios predefinidos y se realizó una estimación cuantitativa del riesgo basal de tromboembolismo así como de la eficacia de las medidas profilácticas farmacológicas en los pacientes no quirúrgicos. Las tasas acumuladas de TVP para cada tratamiento se compararon con las tasas acumuladas de los pacientes no tratados o tratados con placebo, y se determinó la reducción en el riesgo relativo. Puesto que las comparaciones entre los diferentes tratamientos son indirectas, los resultados de los análisis acumulados sólo proporcionan una aproximación a la eficacia relativa de los tratamientos. El documento del ACCP Consensus Conference proporciona unas recomendaciones finales basadas en los resultados de estos datos acumulados así como en ensayos clínicos aleatorizados y en metaanálisis. Infarto de miocardio A partir de los datos de los estudios seleccionad o s , se estimó que la incidencia de TVP en los pacientes con IM sin profilaxis antitrombótica era de a l- 19 MEDIFAM 2002; 12 (6):

10 Profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes no quirúrgicos VOL. 12 NÚM. 6 / 2002 rededor del 24%. Cuando se comparó el riesgo de los pacientes tratados con dosis bajas de HNF (5.000 U cada 8 ó 12 horas) frente a los que recibieron placebo se encontró una reducción del riesgo relativo de TVP del 71% La reducción del riesgo relativo fue del 83% cuando se compararon dosis altas de HNF ( U al día), sin que se encontrara un mayor número de complicaciones hemorrágicas 1 9, 2 3. Previamente se había llevado a cabo un estudio con 80 pacientes mayores de 70 años con IM en el que se evaluó la eficacia de las medias de compresión gradual en la prevención del TEV. Para ello se colocó en una de las piernas de los pacientes una media de compresión gradual y la otra pierna, sin media, se utilizó como control 2 4, además estos pacientes recibieron tratamiento con AAS. Se utilizó el test de fibrinógeno para medir la presencia de trombos en las extremidades inferiores. Se produjeron 8 casos de TVP en las piernas sin tratamiento frente a ninguna en las piernas en las que utilizó una media de compresión gradual. A partir de los datos disponibles se puede concluir que la HNF a dosis bajas y la anticoagulación plena reducen la incidencia de TEV en los pacientes con IM. Probablemente los métodos mecánicos de profilaxis son también eficaces en los pacientes en los que los anticoagulantes están contraindicados. Sin embargo, el actual tratamiento agresivo del IM con trombolíticos, HNF, HBPM, antiplaquetarios, o la combinación de estos medicamentos, sitúa a la profilaxis del TEV en un segundo plano de interés. Ictus Los pacientes con ictus tienen un alto riesgo de TVP en la extremidad inferior parética o extremidad inferior paralizada con una incidencia agrupada de TVP del 55% ; se estima que aproximadamente un 5% de las muertes precoces tras un ictus se deben a un TEP. Los ensayos clínicos publicados hasta el mom e n t o han evaluado varios regímenes profilácticos de TEV (HBPM y HNF) en estos pacientes; en dos estudios 2 5, 2 9 la HNF a dosis bajas (5.000 U dos veces al día) se asoció a una reducción del riesgo relativo de TVP del 71% con respecto a los pacientes que no recibían antitrombóticos. Dos ensayos clínicos compararon la eficacia de la HBPM con p l a c e b o 3 1, 3 2 ; en uno la HBPM demostró ser más eficaz que el placebo, y en el otro no. La tasa agrupada de TVP de estos dos ensayos fue del 40% para el grupo placebo y de 26% para el grupo de HBPM. Dos ensayos recientes que compararon la eficacia de enoxaparina, una HBPM a dosis de 40 mg una vez al día frente a dosis bajas de HNF (5.000 U tres veces al día), demostraron que la enoxaparina proporcionaba una mayor protección que la HNF sin mayor sangrado 33,34. La eficacia de un heparinoide, el danaparoide, se ha evaluado en dos estudios frente a placebo 3 5, 3 6. En ellos, la reducción del riesgo relativo para el danaparoide fue del 78%; en otros dos estudios en los que se evaluó la eficacia del danaparoide frente a dosis bajas de HNF la reducción del riesgo fue del 44% 37,38. En dos estudios se ha evaluado recientemente la eficacia de la heparina, el ácido acetil salicílico y el danaparoide en reducir el déficit neurológico. En el International Stroke Tr i a l 3 5 en el que participaron pacientes con ictus se encontró una reducción estadísticamente significativa en la incidencia del TEP fatal y no fatal a favor de los pacientes tratados con heparina (0,5% en el grupo de pacientes tratados con heparina frente al 0,8% de pacientes no tratados). En un estudio publicado un año después (TO A S T ) 3 6 se comparó la eficacia de la administración de deparanoide frente a placebo en la reducción del déficit neurológico tras un ictus en pacientes. La incidencia de TEV fue de 0,4% en el grupo de placebo frente a ninguno en el grupo de danaparoide. Debe tenerse en cuenta, sin embargo que las dosis de danaparoide utilizadas fueron terapéuticas y por tanto no pueden compararse con el ensayo mencionado previamente en el que se utilizaron dosis profilácticas. A partir de los resultados, se puede concluir que la HNF a dosis bajas, las HBPM y danaparoide se pueden recomendar en los pacientes con ictus reciente. Cuando se utilizó la TVP asintomática como variable de eficacia, tanto las HBPM como el danaparoide fueron más eficaces que la HNF a dosis bajas. En estos estudios el tratamiento se administró durante 10 a 14 días tras el ictus. La conveniencia de mantener el tratamiento más tiempo dependerá de si existen otros factores de riesgo asociados como paresia, reposo en cama, fibrilación auricular o insuficiencia cardiaca congestiva 3. Pacientes con otras patologías no quirúrgicas Los pacientes con insuficiencia cardiaca, enfer - medad pulmonar crónica o infecciones agudas, tienen un riesgo moderado de presentar un TEV. Cuando se utiliza la prueba del fibrinógeno o la venografía como s c reening de rutina, se encuentra que los pacientes a los que no se administra profilaxis antitrombótica, tienen una tasa de TVP de aproximadamente el 16% 27, La eficacia de la HBPM en la prevención del TEV frente a placebo se comparó en dos estudios 27,41 ; en uno de ellos 27 en el que se administraron 60 mg de enoxaparina al día o placebo durante 10 días a pacientes ancianos no quirúrgicos, se en- 374 MEDIFAM 2002; 12 (6):

11 MEDIFAM A. MORENO GONZÁLEZ ET AL contró una tasa de TVP diagnosticada por el test del fibrinógeno del 4% en el grupo de enoxaparina frente al 9% del grupo de placebo. En el otro estud i o 4 1, más reciente, se comparó la eficacia y seguridad de la enoxaparina frente a placebo en la profilaxis del TEV en pacientes críticamente enfermos. Se incluyeron pacientes que se aleatorizaron a recibir 40 mg de enoxaparina o 20 mg de enoxaparina o placebo. La incidencia de TEV fue significativamente más baja en los pacientes que recibieron 40 mg de enoxaparina que placebo (RR 0,37; IC: 0,22-0,63; p<0,001), beneficio que se mantuvo durante tres meses. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de TEV entre los pacientes con 20 mg de enoxaparina y el placebo. En cuanto a los efectos adversos no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento y el control. La eficacia de las HBPM se comparó con la de la HNF en seis ensayos 3 4, En todos ellos la eficacia de las HBPM fue superior o igual a la de la HNF en la prevención del tromboembolismo en los pacientes ancianos ingresados con patologías no q u i r ú rgicas. Otros dos ensayos aleatorizados evaluaron el efecto de las HBPM sobre la mortalid a d 2 7, 4 7. En el primero de ellos 2 7, un estudio pequeño, se encontró que el 4,4% de los pacientes morían tanto en el grupo de HBPM como en el de placebo. En el otro 4 7, en el que se aleatorizaron pacientes no quirúrgicos hospitalizados a HBPM o placebo durante 21 días, la mortalidad fue del 10% en ambos grupos. Un metaanálisis recientemente publicado, no encontró diferencias entre la HNF y las HBPM aunque las HBPM se asociaron a una incidencia un 52% más baja de hemorragias 48. A partir de estos estudios se podría concluir que tanto la HNF a dosis bajas como las HBPM reducen de forma significativa la incidencia de acontecimientos tromboembólicos cuando se comparan con pacientes que no reciben profilaxis 3. Pacientes con cáncer El TEV es una de las complicaciones más frecuentes en los pacientes con tumores debido al estados de hipercoagulabilidad asociado a los tumores y/o a los tratamientos que reciben incluyendo cirugía, quimioterapia, radioterapia y la inserción de catéteres centrales. En estos pacientes la prevención del tromboembolismo es una prioridad aún mayor que en los pacientes sin cáncer ya que el diagnóstico es más difícil y el tratamiento más complicado debido al riesgo de hemorragia. Los pacientes con cáncer portadores de catéteres centrales tienen un mayor riesgo de trombosis de las venas axilar y subclavia 4 9. En un estudio realizado en con 311 mujeres con cáncer de mama metastásico que recibían quimioterapia, se aleatorizó la población a tratamiento con warfarina a bajas dosis o a placebo. Se registraron 7 accidentes tromboembólicos con placebo frente a uno con warfarina (p= 0,003). Se produjeron sangrados graves en dos pacientes del grupo de placebo frente a uno del grupo de warfarina. En otro estudio 5 1 r e a l i- zado en pacientes portadoras de catéter central, se aleatorizó a 1 mg de warfarina o sin tratamiento. El 9,5% de los pacientes con warfarina presentaron TEV comparadas con 37,5% con placebo, siendo esta diferencia estadísticamente significativa. En otro estudio 5 2 llevado a cabo en pacientes con tumores y portadores de catéter, que se aleatorizaron a tratamiento con dalteparina U/día HBPM o ningún tratamiento durante 90 días, hubo que terminar el estudio antes de finalizarlo al encontrarse que 8 de los 13 pacientes utilizados como controles presentaron un fenómenos tromboembólico comparado con 1 del grupo tratado con la HBPM (p= 0,002). En resumen, los pacientes con cáncer inmovilizados o encamados por enfermedades agudas, deberían recibir la profilaxis tromboembólica anteriormente citada para los pacientes con patologías no quirúrgicas. En el caso de enfermos tumorales portadores de catéteres centrales para la adminitración de quimioterapia, durante largos periodos de tiempo, se recomienda realizar profilaxis con 1 mg diario de warfarina o HBPM SC para prevenir la trombosis de las venas axilar y subclavia 3. Pacientes críticos La mayoría de los pacientes críticos presenta al menos un factor de riesgo de TEV y muchos presentan múltiples factores. Se estima que la incidencia de TVP es del 29% de los pacientes ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) no trat a d o s 4 0. En este estudio, en el que los pacientes se aleatorizaron a recibir HNF a dosis bajas o placebo, las tasas de TVP fueron del 13 y del 29% respectivamente. En otro estudio 5 3 las tasas fueron del 33% en el grupo de placebo y de 11% en el de HNF a dosis bajas. En un tercer estudio realizado con pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y ventilación mecánica que se aleatorizaron a recibir nadroparina o placebo, la incidencia de TVP fue del 28% en el grupo de placebo y 16% en el de HBPM. En todos los pacientes críticos ingresados en las UCI debería valorarse el riesgo de TEV e iniciarse profilaxis antitrombótica en la mayoría de ellos. La estrategia profiláctica debe ajustarse a cada paciente. En general, para los pacientes ingresados en la UCI y con riesgo de sangrado, es razonable aplicar 21 MEDIFAM 2002; 12 (6):

12 Profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes no quirúrgicos VOL. 12 NÚM. 6 / 2002 medidas profilácticas mecánicas (medias elásticas solas o en combinación con compresión neumática intermitente) hasta que se reduzca el riesgo de sangrado. Para los que los fármacos no están contraindicados, se aconseja la administración de HNF a dosis bajas o HBPM 3. En ninguna de las patologías indicadas se han comparado HBPM entre sí, por lo que hasta este momento no es posible elegir una HBPM atendiendo a criterios de eficacia o de seguridad. CONCLUSIONES Las recomendaciones del ACCP C o n s e n s u s C o n f e rence of Antithro m b o t i c T h e r a p y 3 a c t u a l m e n- te vigentes se realizaron para grupos de pacientes hospitalizados para los que, en general, el beneficio de la profilaxis antitrombótica supera al riesgo. Es fundamental identificar los grupos de pacientes con mayor riesgo de TEV (pacientes con riesgo moderado y alto) y administrar profilaxis de forma rutinaria, salvo que existan contraindicaciones específicas. 1. En pacientes con i n f a rto de miocardio re c i e n t e se recomienda la administración profiláctica o terapéutica de anticoagulantes con HNF SC a dosis bajas o heparina IV. La compresión neumática intermitente y las medias de compresión gradual podrían ser una alternativa en los pacientes en los que la anticoagulación con heparina está contraindicada. 2. En pacientes con ictus y movilidad re d u c i d a, se recomienda el uso habitual de dosis bajas de H N F, HBPM o danaparoide. Cuando la profilaxis anticoagulante está contraindicada, se recomiendan medias de compresión gradual y la compresión neumática intermitente. 3. En pacientes no q u i r ú rgicos en general con f a c t o res de riesgo de TEV, incluyendo pacientes con cáncer, encamados, insuficiencia cardiaca congestiva o enfermedad pulmonar grave, se recomienda la administración de dosis bajas de HNF o HBPM. 4. En pacientes que van a utilizar c a t é t e res cen - trales durante largos periodos de tiempo se recomienda la utilización de 1 mg/día de warfarina o HBPM una vez al día para prevenir la trombosis de la vena axilar o subclavia. 5. En los pacientes no quirúrgicos con bajo ries - go de TEV no se recomienda profilaxis antitrombótica rutinaria, sino movimientos pasivos, medias elásticas de compresión gradual y deambulación temprana, si se trata de pacientes inmovilizados. No existe consenso en cuanto a cuál debe ser la duración del tratamiento. Como recomendación general, la prevención debe mantenerse mientras persista el riesgo. Las dosis de HBPM habitualmente recomendadas en los pacientes no quirúrgicos de moderado y alto riesgo hospitalizados son: Pacientes de riesgo moderado: Bemiparina: UI anti Xa / 24 horas. Dalteparina: UI anti-xa / 24 horas. Enoxaparina: 20 mg / 24 horas (equivalentes a UI anti-xa). Nadroparina: peso < 70 kg: 0,3 ml/24 h (equivalentes a UI anti-xa). peso > 70 kg: 0,4 ml/24 h (equivalentes a UI anti-xa). Pacientes de alto riesgo: Bemiparina: UI anti-xa / 24 horas. Dalteparina: UI anti-xa / 24 horas. Enoxaparina: 40 mg / 24 horas (equivalentes a UI anti-xa). Nadroparina: peso < 70 kg: 0,4 ml/24 h (equivalentes a UI anti-xa). peso > 70 kg: 0,6 ml/24 h (equi- CORRESPONDENCIA: Concepción Prieto Yerro Servicio de Farmacología Clínica Hospital Clínico San Carlos C/ Doctor Martín Lagos, s/n Madrid conchapy@hotmail.com Bibliografía 1. Gross JS, Neufeld RR, Libow IS, Gerber I, Rodstein M. Autopsy study of the elderly institutionalized patients. Arch Intern Med 1988; 148: Rubienstein I, Murray D, Hollistein V. Fatal pulmonary emboli in hospitalized patients: an autopsy study. Arch Intern Med 1998; 148: Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, Pineo GF, Colwell CW, Anderson FA. Prevention of venous thromboembolism. Chest 2001; 119: 132S 175S. 4. Rosendaal FR. Thrombosis in the young: epidemiology and risk factors. A form of venous thrombosis. Thromb Haemost 1997; 78(1): Coon WW. Epidemiology of venous thromboembolism. Ann Sur 1977; 186(2): Thromboembolic Risk factors Consensus Group. Risk of and prophylaxis for venous thromboembolism in hospital patients. Br Med J 1992; 305: Hansson PO, Sörbo J, Eriksson H. Recurrent thromboembo- 376 MEDIFAM 2002; 12 (6):

13 MEDIFAM A. MORENO GONZÁLEZ ET AL lism after deep vein thrombosis. Incidence and risk factors. Arch Intern Med 2000; 160: World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Diseases and Steroid Hormone Contraception. Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. Lancet 1995; 346: Kemmeren JM, Algra A, Grobbe E. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analysis. Br Med J 2001; 323: Toglia MR, Weg JG. Venous thromboembolism during pregnancy. N Engl J Med 1996; 335(2): Barbui T, Finazzi G. Risk factors and prevention of vascular complications in polycythemia vera. Semin Thromb Haemost 1997; 23(5): Ridker PM. Long-term, low-dose warfarin among venous thrombosis patients with and without factor V Leiden mutation: rationale and design for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism (PREVENT) trial. Vasc Med 1998; 3(1): Anderson FA, Wheeler HB, Goldberg BJ, Hosmer DW, Forcier A. The prevalence of risk factors for venous thromboembolism among hospital patients. Arch Intern Med 1992; 152(8): International Consensus Statement. Prevention of venous thromboembolism. Intern Angiol 1997; 16: Clagett GP, Reisch JS. Prevention of venous thromboembolism in general surgical patients. Ann Surg 1988; 208: Barrowcliffe TW, Johnsosn EA, Eggleton CA, Kemball- Cook G, Thomas DP. Anticoagulant activities of high and low molecular weight heparin fractions. Br J Haematol 1979; 41: Warkentin TE, Levine MN, Hirsch J, Horsewood P, Roberts RS, Tech M. Heparin induced thrombocytopenia in patients with low-molecular-weight heparin or unfractioned heparin. N Eng J Med 1995; 332: Kleinschmidt K, Charles R. Pharmacology of low molecular weight heparins. Emerg Med Clin North Am 2001; 19(4): Handley AJ, Emerson PA, Fleming PR. Heparin in the prevention of deep vein thrombosis after myocardial infarction. Br Med J 1972; 2: Handley AJ, Emerson PA, Fleming PR. Low dose heparin after myocardial infarction. Lancet 1972; 2: Warlow C, Beatti AG, Terry G. A double-blind trial of low doses of subcutaneous heparin in the prevention of deepvein thrombosis after myocardial infarction. Lancet 1973; 1: Emerson PA, Marks P. Preventing thromboembolism after myocardial infarction: effect of low-dose heparin or smoking. Br Med J 1977; (1) 6052: Wray R, Maurer B, Shillingford J. Prophylactic anticoagulant therapy in the prevention of calf-vein thrombosis after myocardial infarction. N Engl J Med 1973; 288: Kerkegaard A, Norgren L. Graduated compression stockings in the prevention of DVT in patients with acute myocardial infarction. Eur Heart J 1993; 14: McCarthy ST, Turner J. Low dose subcutaneous heparin inthe prevention of deep-vein thrombosis and pulmonary emboli following acute stroke. Age Ageing 1986; 15: Prasad BK, Banerjee AK, Howard H. Incidence of deep vein thrombosis and the effect of pneumatic compression of the calf in elderly hemiplegics. Age Ageing 1982; 11(1): Dahan R, Houlbert D, Caulin C, Cuzin E, Viltart C, Woller M, et al. Prevention of deep vein thrombosis in elderly medical patients by a low molecular weight heparin: a randomized double-blind trial. Haemostasis1986; 16: Mellbring G, Strand T, Eriksson S. Venous thromboembolism after cerebral infarction and the prophylactic effect of dextran 40. Acta Med Scand 1986; 220(5): McCarthy ST, Turner J. Low dose subcutaneous heparin in the prevention of deep-vein thrombosis and pulmonary emboli following acute stroke. Age Ageing 1986; 15: Turpie AGG, Levine MN, Hirsh J, Carter CJ, Jay RM, Powers PJ, et al. Double-blind randomised trial of ORG low-molecular-weight heparinoid in prevention of deep-vein thrombosis in thrombotic stroke. Lancet 1987; 1: Prins MH, Gelsema R, Sing AK, van Heerde LR, Otolander GJ. Prophylaxis of deep venous thrombosis with a low-molecular-weight heparin (Kabi 2165/Fragmin) in stroke patients. Haemostasis 1989; 19: Sandset PM, Dahl T, Stiris M, Rostad B, Scheeel B, Abildgaard U. A double-blind and randomized placebo-controlled trial of low molecular weight heparin once daily to prevent deep-vein thrombosis in acute ischemic stroke. Semin Thromb Hemost 1990; 16 (Supl.): Hillbom M, Erila T, Sotaniemi CW. Comparison of the efficacy and safety of the low-molecular-weight heparin enoxaparin with unfraction-ated heparin in the prevention of deep venous thrombosis in patients with acute ischemic stroke [abstract]. Blood 1999; 94 (Supl. 1): 183a. 34. Harenberg J, Schomaker U, Flosbach CW. Enoxaparin is superior to unfractionated heparin in the prevention of thromboembolic events in medical patients at increased; thromboembolic risk. Blood 1999; 94 (Supl. 1): 399S. 35. The International Stroke Trial (IST). A randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among patients with acute ischaemic stroke. International Stroke Trial Collaborative Group. Lancet 1997; 349: The Publication Committee for the Trial of ORG in Acute Stroke. Low molecular weight heparinoid, ORG (danaparoid), and outcome after acute ischemic stroke: a randomized controlled trial. The Publications Committee for the Trial of ORG in Acute Stroke Treatment (TOAST) Investigators. JAMA 1998; 279: Turpie AGG, Gent M, Cote R, Levine MN, Ginsberg JS, Powers PJ, et al. A low-molecular-weight heparinoid compared with unfractionated heparin in the prevention of deep vein thrombosis in patients with acute ischemic stroke: a randomized, double-blind study. Ann Intern Med 1992; 117: Dumas R, Woitinas F, Kutnowski M, Nikoloc I, Berberich R, Abendipour F, et al. A multicentre, double-blind, randomized study to compare the safety and efficacy of once-daily ORG and twice-daily low-dose heparin in preventing deep-vein thrombosis in patients with acute ischemic stroke. Age Ageing 1994; 23: Belch JJ, Lowe GD, Ward AG, Forbes CD, Prentice CR. Prevention of deep vein thrombosis in medical patients by low-dose heparin. Scott Med J 1981; 26(2): Cade JF. High risk of the critically ill for venous thromboembolism. Crit Care Med 1982; 10: Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, Desjardins L, Eldor A, Janbon C et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group. N Engl J Med 1999; 341(11): Bergmann JF, Neuhart E. A multicenter randomized doubleblind study of enoxaparin compared with unfractionated heparin in the prevention of venous thromboembolic disease in elderly in-patients bedridden for an acute medical illness. Thromb Haemost 1996; 76: Harenberg J, Kallenbach B, Martin U, Dempfle CE, Zimmermann R, Kubler W, et al. Randomized controlled study of heparin and low molecular weight heparin for prevention of deep-vein thrombosis in medical patients. Thromb Res 1990; 59: Lechler E, Schramm W, Flosbach CW. The venous thrombotic risk in non-surgical patients: epidemiological data and 23 MEDIFAM 2002; 12 (6):

14 Profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes no quirúrgicos VOL. 12 NÚM. 6 / 2002 efficacy/safety profile of a low-molecular-weight heparin (enoxaparin). Haemostasis 1996; 26(suppl 2): Kleber FX, Witt C, Flosbach CW, Cucherat M, Buchmuller A, Juillard-Delsart D, et al. Study to compare the efficacy and safety of the LMWH enoxaparin and standard heparin in the prevention of thromboembolic events in medical patients with cardiopulmonary diseases. Ann Hematol 1998; 76 (Supl. 1): A Harenberg J, Roebruck P, Heene DL. Subcutaneous lowmolecular-weight heparin versus standard heparin and the prevention of thromboembolism in medical inpatients. The Heparin Study in Internal Medicine Group. Haemostasis 1996; 26(3): Bergmann J-F, Caulin C. Heparin prophylaxis in bedridden patients. Lancet 1996; 348: Mismetti P, Laporte-Simitsidis S, Tardy B, Cucherat M, Buchmuller A, Juillad-Delsart A, et al. Prevention of VTE in internal medicine with unfractionated or low-molecularweight heparins: a meta-analysis of randomised clinical trials. Thromb Haemost 2000; 83: Bona RD. Thrombotic complications of central venous catheters in cancer patients. Semin Thromb Hemost 1999; 25(2): Bern MM, Lokich JJ, Wallach SR, Bothe A Jr, Benotti PN, Arkin CF, et al. Very low doses of warfarin can prevent thrombosis in central venous catheters. A randomized prospective trial. Ann Intern Med 1990 Mar 15; 112(6): Levine M, Hirsh J, Gent M, Arnold A, Warr D, Falanga A, et al. Double-blind randomised trial of a very-low-dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage IV breast cancer. Lancet 1994; 343 (8902): Monreal M, Alastrue A, Rull M, Mira X, Muxart J, Rosell R, et al. Upper extremity deep vein thrombosis in cancer patients with venous access devices. Prophylaxis with a low molecular weight heparin (Fragmin). Thromb Haemost 1996; 75: Kupfer Y, Anwar J, Senenviratne C. Prophylaxis with subcutaneous heparin significantly reduces the incidence of deep venous thrombophlebitis in the critically ill. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159 (suppl): A Fraisse F, Holzapfel L, Couland JM, Simonneau G, Bedock B, Feissel M, et al. Nadroparin in the prevention of deep vein thrombosis in acute decompensated COPD. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: MEDIFAM 2002; 12 (6):