Identificación de enfermedades. metabolismo en la práctica

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1 Identificación de enfermedades I d e n t i f i c a c i ó n d e e n f e r m e d a d e s por errores innatos del p o r e r r o r e s i n n a t o s d e l metabolismo en la práctica m e t a b o l i s m o e n l a p r á c t i c a clínica c l í n i c a Martha Piñeros, MD Neuropediatra Saludcoop Bogotá, Fundación Cardioinfantil Martha Solano, MD Neuropediatra Saludcoop Bogotá, Fundación Cardioinfantil Alfredo Uribe, MD CIBI Universidad de los Andes El objetivo de este artículo es hacer una aproximación basada en síntomas y signos clínicos, dirigida a identificar y a diagnosticar errores innatos del metabolismo (EIM) en pacientes en edad pediátrica. La historia clínica completa suministra datos que, interpretados en el contexto del cuadro clínico del paciente, permitirán hacer el enfoque diagnóstico inicial. Mencionaremos manifestaciones clínicas que podrían estar presentes en pacientes afectados por EIM y algunos ejemplos de enfermedades relacionadas con dichos hallazgos patológicos. El tratamiento de los pacientes con enfermedades metabólicas es multidisciplinario, por su frecuente compromiso multiorgánico. Los EIM son causados por anormalidades genéticas que hacen que se produzca una enzima anormal o una proteína transportadora anormal, lo que causa el bloqueo de una vía metabólica y acumulación secundaria de sustratos. Las enfermedades metabólicas individualmente son raras, pero consideradas en conjunto tienen una incidencia de 1:1.000 a en los Estados Unidos, la cual es similar a la reportada en otros países. La incidencia individual de las enfermedades metabólicas puede variar en cada región por factores étnicos o raciales. Los estudios de tamizaje metabólico neonatal ampliado, que utilizan técnicas de espectrometría 26 Precop SCP

2 Martha Piñeros - Martha Solano - Alfredo Uribe de masas en tándem, han permitido la detección y tratamiento tempranos de pacientes con EIM en los países en los que se realizan. Los EIM se dividen en dos categorías: Trastornos que producen acumulación de sustratos tóxicos Trastornos del metabolismo de las proteínas (aminoacidopatías, acidopatías orgánicas, defectos del ciclo de la urea). Intolerancia a los carbohidratos. Enfermedades por depósito lisosomal. Trastornos de la producción y utilización de la energía Defectos de la oxidación de ácidos grasos. Desórdenes de la utilización y producción de carbohidratos (trastornos por almacenamiento de glucógeno, trastornos de las gluconeogénesis y glucogenólisis). Enfermedades mitocondriales. Enfermedades peroxisomales. Manifestaciones clínicas Anormalidades en el examen físico general Talla baja de causa no endocrinológica y falla del medro. Pueden ser manifestación de las citopatías mitocondriales y de otras enfermedades metabólicas. En el síndrome de Menkes, causado por trastorno en el metabolismo del cobre, el paciente puede presentar falla del medro, retardo del desarrollo, movimientos anormales y cabello ensortijado y grueso. Sospechar mucopolisacaridosis (MPS) en pacientes con detención del crecimiento, cambios progresivos en su fenotipo, escoliosis y otras anormalidades osteoarticulares y visceromegalia. Rasgos dismórficos faciales en trastornos peroxisomales, como el síndrome de Zellweger y la adrenoleucodistrofia neonatal; cambios faciales progresivos en enfermedades por depósito lisosomal, como mucopolisacaridosis, déficit múltiple de sulfatasas y mucolipidosis. Manifestaciones oculares Cataratas asociadas a hepatomegalia o disfunción hepática se observan en galactosemia, en la enfermedad de Fabry y en enfermedades peroxisomales. Retinopatía en la enfermedad de Refsum y en las lipofuscinosis. Opacidad corneal causada por algunas de las mucopolisacaridosis, manosidosis y la enfermedad de Fabry. Nistagmo, observado en enfermedades mitocondriales, como el síndrome de Leigh, y nistagmo pendular, en la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher. En enfermedades lisosomales, como la de Gaucher tipo 3 y la de Niemann-Pick C y D. Parálisis de la mirada vertical, que es un hallazgo común en algunas enfermedades lisosomales, como las de Gaucher y de Niemann Pick, y en citopatías mitocondriales. Atrofia óptica, hallazgo característico de la atrofia óptica de Leber, una enfermedad mitocondrial; en leucodistrofias, como la enfermedad de Canavan, de Krabbe y adrenoleucodistrofia, y en distrofia neuroaxonal. La mancha rojo cereza es un hallazgo en el fondo de ojo de pacientes que cursan con enfermedades por depósitos lisosomales de lípidos, como la de Tay-Sachs, la de Niemann Pick y otras esfingolipidosis. Manifestaciones auditivas La hipoacusia neurosensorial desde el período neonatal se presenta en la enfermedad de Refsum; esta es una enfermedad peroxisomal. En el síndrome de Cockayne, se manifiesta hipoacusia asociada a envejecimiento prematuro y retinopatía. Enfermedades mitocondriales como el síndrome de Kearns-Sayre y el MERRF causan hipoacusia de aparición más tardía. En las CCAP Volumen 10 Número 1 27

3 Identificación de enfermedades por errores innatos del metabolismo en la práctica clínica leucodistrofias, la hipoacusia neurosensorial es un hallazgo inicial. Hipoacusia conductiva en mucopolisacaridosis. Manifestaciones relacionadas con el aparato respiratorio Apnea obstructiva en pacientes con mucopolisacaridosis y/o mucolipidosis. Síndrome de dificultad respiratoria en neonatos afectados por enfermedades metabólicas de moléculas pequeñas, como acidopatías orgánicas, aminoacidopatías, trastornos del ciclo de la urea, y en enfermedades de depósito lisosomal, como ocurre en la enfermedad de Pompe y de Niemann-Pick tipo C. Manifestaciones cardiovasculares Hipertrofia cardíaca en pacientes con trastorno del metabolismo oxidativo, enfermedades lisosomales, como enfermedad de Pompe, mucopolisacaridosis, síndrome de Kearns-Sayre. Valvulopatías por depósito de glicosaminoglicanos en mucopolisacaridosis. Manifestaciones renales Proteinuria y compromiso progresivo de la función renal en la enfermedad de Fabry. Litiasis por cristales de cistina en cistinuria y por cristales de acido úrico en enfermedad de Lesch-Nyhan. Manifestaciones gastrointestinales Vómito episódico, causado por acidopatías orgánicas, aminoacidopatías; hiperamonemia intermitente, generada por trastornos del ciclo de la urea. En este último caso, se observan algunas conductas alimentarias inusuales en los pacientes, como evitar en forma sistemática los alimentos con alto contenido proteico, que exacerban su enfermedad de base. Diarrea crónica en pacientes con enfermedad de Fabry, en asociación con cataratas en xantomatosis cerebrotendinosa. Visceromegalia, hallazgo común en individuos con enfermedades por depósito lisosomal. En pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 y con enfermedad de Niemann-Pick tipo B, es típica la hepatoesplenomegalia. En el síndrome de Zellweger, se presenta hepatomegalia asociada a disfunción renal. En la glucogenosis tipo I o enfermedad de Von Gierke, la hepatomegalia se asocia a hipoglicemia. Cirrosis hepática reportada en pacientes con enfermedad de Wilson. Dolor abdominal recurrente en porfiria y en la enfermedad de Fabry. Manifestaciones óseas Disostosis múltiple, hallazgo típico en mucopolisacaridosis y, en menor grado, en mucolipidosis, deficiencia múltiple de sulfatasas, glicoproteinosis, sialidosis, gangliosidosis GM1. Escoliosis en homocistinuria y mucopolisacaridosis. Crisis de dolor óseo en enfermedad de Gaucher tipo 1, tirosinemia, porfiria, enfermedad de Fabry, raquitismo. Manifestaciones cutáneas Rash eczematoso, alopecia y dermatitis seborreica se observan en déficit de biotinidasa y otros trastornos del metabolismo de la biotina. Los hallazgos son acidosis metabólica, crisis epilépticas, apnea, retardo del desarrollo; y el tratamiento consiste en administrar suplemento de biotina. Ictiosis en enfermedad de Gaucher 2, tirosinemia II y en enfermedad de Refsum. Manifestaciones neurológicas Enfermedades metabólicas. Retardo del desarrollo y retardo mental: los trastornos del desarrollo afectan a cerca del 5-10% de la población infantil. El retardo global del desarrollo es un término utilizado en niños menores de cinco años; se refiere al compromiso en dos o más áreas del desarrollo (motora gruesa, 28 Precop SCP

4 Martha Piñeros - Martha Solano - Alfredo Uribe motora fina, cognoscitiva, lenguaje y social) y se define como un desempeño dos o más desviaciones estándar por debajo de lo normal aplicando una prueba de desarrollo estandarizada. La prevalencia del retardo global del desarrollo está estimada en el 1 al 3% de niños menores de cinco años. En niños mayores, se emplea el término retardo mental basado en los resultados de pruebas de inteligencia estandarizadas. El retardo del desarrollo aislado no es una manifestación frecuente de EIM, pero, en presencia de otros de los hallazgos clínicos, deben hacerse estudios para errores innatos del metabolismo. Regresión del desarrollo: se define como la pérdida de habilidades motoras y lingüísticas previamente adquiridas; ocurren en pacientes con enfermedades que afecten inicial o tardíamente el sistema nervioso central. Alteración aguda del estado de conciencia, en particular en el período neonatal, en ausencia de las causas más comunes; puede ser una manifestación de aminoacidopatías, acidopatías orgánicas, trastornos del ciclo de la urea o del metabolismo oxidativo. Hipotonía central o periférica, según sea del sistema nervioso central o del sistema nervioso periférico, respectivamente. La hipotonía central es observada en las formas infantiles o tempranas de las enfermedades de sustancia blanca; mientras que la hipotonía periférica asociada a debilidad muscular, hipotrofia muscular e hiporreflexia hace pensar en miopatías. Algunas son de etiología metabólica, causadas por EIM mitocondriales, glucogenosis y trastornos del metabolismo oxidativo. Mialgias y calambres desencadenados por el ejercicio, en glucogenosis con compromiso muscular predominante. Espasticidad muscular, hallazgo del examen neurológico de pacientes con enfermedades que afectan la sustancia blanca, denominadas leucodistrofias, y en estadios avanzados de otras enfermedades metabólicas que no afectan primariamente la sustancia blanca. Crisis epilépticas y epilepsia, asociadas a otras manifestaciones en acidurias orgánicas, trastornos del ciclo de la urea. En enfermedades como las lipofuscinosis, se presentan epilepsia progresiva con fotosensibilidad, deterioro cognoscitivo y comportamental. Existen al menos tres condiciones en el período neonatal en las que las crisis epilépticas son tratables con la suplencia de la vitamina específica; estas son: dependencia de piridoxina, déficit de piridoxal fosfato y déficit de ácido folínico. Una enfermedad metabólica caracterizada por crisis epilépticas tempranas, ataxia, microcefalia adquirida e hipoglucorraquia en LCR es la deficiencia del transportador de la glucosa GLUT1. El tratamiento consiste en dar al paciente dieta cetogénica; este es el mismo manejo que se ha intentado en pacientes con un trastorno del metabolismo del neurotransmisor GABA, producido por deficiencia de semialdehído deshidrogenasa, en quienes el síntoma principal son las crisis epilépticas. Otro trastorno del metabolismo de neurotransmisores es la encefalopatía por hiperglicinemia no cetótica, con frecuencia caracterizada por epilepsia de difícil control. Pacientes con glucogenosis tipo I manifiestan hepatomegalia y crisis epilépticas desencadenadas por hipoglicemia. El tratamiento consiste en hacer modificaciones en la dieta. Microcefalia: un número importante de las enfermedades causadas por EIM causan microcefalia adquirida, es decir, los pacientes empiezan a mostrar restricción en el crecimiento de su curva de perímetro cefálico. Macrocefalia: observada en pacientes con leucoencefalopatías, como la enfermedad de Alexander, de Canavan, y en algunos pacientes con enfermedades lisosomales que afectan la sustancia blanca, como la de Krabbe y Tay-Sachs. En pacientes con mucopolisacaridosis y mucolipidosis, la macrocefalia se asocia a anormalidades de la forma del cráneo. Ataxia, en enfermedad de Wilson, abetalipoproteinemia, deficiencia de coenzima Q10; en general, todas las leucodistrofias pueden cursar con ataxia. Episodios de ataxia intermitente se han observado en pacientes con trastorno del ciclo de la urea. CCAP Volumen 10 Número 1 29

5 Identificación de enfermedades por errores innatos del metabolismo en la práctica clínica Movimientos anormales, principalmente corea y distonía, en enfermedad de Wilson, síndrome de Lesch-Nyhan y aciduria glutárica tipo 1. Eventos cerebro-vasculares que afectan un territorio vascular más o menos definido, en homocistinuria y enfermedad de Fabry; eventos cerebro-vasculares que no se circunscriben a un territorio vascular específico, en citopatías mitocondriales. Pacientes con fenilcetonuria pueden no presentar signos clínicos en período neonatal. El diagnóstico ideal en este caso se lleva a cabo por medio del tamizaje neonatal; una vez confirmado el diagnóstico e iniciado el tratamiento, se habrá prevenido un caso de retardo mental y microcefalia. Lactantes Manifestaciones psiquiátricas Manifestaciones agudas, como confusión, delirio, que, en principio, son clasificadas como psicosis aguda, en trastornos del ciclo de la urea, trastornos de la remetilación de la homocisteína. Manifestaciones crónicas, como catatonia, alucinaciones visuales en homocistinuria, enfermedad de Wilson, adrenoleucodistrofia y enfermedades lisosomales en adolescentes y adultos. Conductas de autoagresión y automutilación en el síndrome de Lesch-Nyhan. Encefalopatía precipitada por una infección viral común en un paciente sin factores de riesgo conocidos. Falla del medro, detención del crecimiento, microcefalia adquirida. Visceromegalia. Retardo del desarrollo, hipotonía, regresión del desarrollo, dificultades para alimentarlo por trastornos de la succión y de la deglución, epilepsia de difícil control. Escolares y adolescentes Cuadros sindromáticos por grupos de edad Recién nacidos El 20% de los recién nacidos a término que manifiestan sepsis sin factores de riesgo conocidos cursan con un EIM. Deterioro intermitente de funciones motoras. Deterioro progresivo de funciones motoras, lingüísticas, visuales y/o auditivas. Trastorno de la conducta. Retardo mental. Deterioro cognoscitivo. Epilepsia de difícil control. Visceromegalia. Encefalopatía de causa no aclarada en presencia de acidosis metabólica e hipoglicemia sugiere acidopatías orgánicas, aminoacidurias, trastornos del metabolismo oxidativo. Encefalopatía con hiperamonemia sin acidosis metabólica indica trastornos del ciclo de la urea. Si se sospecha un EIM en un neonato, debe iniciarse el manejo al mismo tiempo que los tratamientos instaurados para control de otras enfermedades, a fin de prevenir en parte secuelas neurológicas graves, pues los resultados de estudios confirmatorios pueden tardar. El deterioro posterior a la carga proteica de la alimentación también es un signo sugestivo de EIM. Diagnóstico Estudios paraclínicos básicos iniciales Sangre Hemograma Glicemia Gases arteriales Anión gap BUN, creatinina Transaminasas Electrolitos Albúmina Amonio Lactato y piruvato 30 Precop SCP

6 Martha Piñeros - Martha Solano - Alfredo Uribe Ácido úrico CPK total Cromatografía de aminoácidos en sangre Orina Parcial de orina Cetonuria Cromatografía de aminoácidos en orina Pruebas colorimétricas en orina TAC de cráneo, estudio que tiene la facilidad de ser realizado en neonatos por su corta duración; permite detectar calcificaciones. Espectroscopia por resonancia. Estudios de genética molecular específicos para el diagnóstico definitivo. Biopsia de hígado, músculo para estudio de actividad enzimática, biopsia de médula ósea. Estudios de extensión requeridos en cada caso. Otros estudios Realizar los estudios que se consideren pertinentes para documentar el diagnóstico. Pasos por seguir: 1. Estudio de ácidos orgánicos en orina por cromatografía de gases con espectrometría de masas. 2. Cuantificación de aminoácidos. Estudios de radiología convencional: Rx de huesos largos y columna vertebral, Rx de tórax. Tomografía de tórax y/o abdomen. Ecografía abdominal. Ecocardiograma. Potenciales visuales y auditivos. Neuroimágenes. La resonancia magnética cerebral y de médula espinal son neuroimágenes fundamentales para el diagnóstico de enfermedades de sustancia blanca y para detectar compromiso del sistema nervioso en otras enfermedades metabólicas. Tratamiento El tratamiento de las enfermedades metabólicas está enfocado a prevenir mayor discapacidad si es el caso y a mejorar la calidad de vida del paciente. Los afectados usualmente requieren tratamiento y seguimiento multidisciplinario a largo plazo. Síntomas agudos Los síntomas agudos de todos los trastornos del metabolismo deben ser tratados; la acidosis debe Tabla 1. Enfoque diagnóstico en pacientes con acidosis metabólica Enfermedad Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce Hallazgos distintivos Cetosis Acidosis Otros Acidemia propiónica X X Neutropenia Acidemia metilmalónica X X Neutropenia X Acidemia isovalérica X Olor a pies sudados Deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa que no responde a biotina Deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) liasa X Síndrome de Reye Deficiencia de ketotiolasa X X Acidemia glutárica tipo 1 Deficiencia de biotinidasa X X Anormalidad en ganglios basales Hiperamonemia Hallazgos en la piel CCAP Volumen 10 Número 1 31

7 Identificación de enfermedades por errores innatos del metabolismo en la práctica clínica Figura 1. Enfoque diagnóstico de pacientes con hipoglicemia Con cetosis Sin cetosis Defectos de la glucogenólisis Insulina Acidos grasos libres Insulina Acidos grasos libres Defectos de la betaoxidación Hiperinsulinismo Figura 2. Enfoque diagnóstico de pacientes con hiperamonemia Hiperamonemia en recién nacido Anión GAP normal Glicemia normal Anión GAP elevado Trastorno del ciclo de la urea Aminoacidopatías Acidopatías orgánicas Realizar perfil de acilcamitinas Figura 3. Enfoque diagnóstico básico de pacientes con visceromegalia Visceromegalia Ecografía abdominal total, ecocardiograma, Rx de huesos largos y columna vertebral Facies tosca Facies normal Estudio para mucopolisacaridosis Oligosacáridos Esfingomielasa (Niemann-Pick A y B) Betaglucosidasa (Gaucher) 32 Precop SCP

8 Martha Piñeros - Martha Solano - Alfredo Uribe Figura 4. Enfoque diagnóstico en sospecha de leucodistrofia Sospecha de leucodistrofia Resonancia magnética cerebral simple Anormalidades en sustancia blanca compatibles con leucodistrofia Tamizaje para enfermedades de sustancia blanca ser corregida. Igualmente, se deben manejar la hipoglicemia y los desórdenes hidroelectrolíticos que se detecten en el paciente. Se recomienda la restricción proteica general en todos los casos de encefalopatías metabólicas cuando haya sospecha de aminoacidopatías, acidopatías orgánicas o trastornos del ciclo de la urea, por el menor tiempo posible; y, en cuanto se tenga indicio del diagnóstico del paciente, iniciar la restricción solo de los aminoácidos específicos cuyo metabolismo esté alterado directa o indirectamente. La administración de carnitina favorece la formación y excreción de acil y acetilcarnitinas, lo que mejora la cetosis y disminuye la acumulación de ácidos orgánicos. Las vitaminas B12, piridoxina, tiamina, biotina, riboflavina, lipoato, folato y niacina en dosis farmacológicas son útiles para el tratamiento de pacientes con aminoacidopatías y acidopatías orgánicas; habitualmente se requiere la mezcla de varias de las vitaminas mencionadas. La hiperamonemia requiere una corrección rápida y enérgica; es ideal administrar benzoato de sodio, clorhidrato de L-arginina y carnitina. En hiperamonemia severa, se recomienda diálisis peritoneal o hemodiálisis según el caso. Terapia de reemplazo enzimático Es uno de los principales avances en el tratamiento de las enfermedades por depósito lisosomal. Actualmente, se dispone de terapia de reemplazo enzimático para el tratamiento de: Mucopolisacaridosis tipo I, II y VI Enfermedad de Pompe Enfermedad de Fabry Enfermedad de Gaucher Terapias de reducción de sustrato Para: Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Niemann-Pick Trasplante de médula ósea Se han realizado intentos en varias enfermedades metabólicas, principalmente para el tratamiento de enfermedades lisosomales. En mucopolicaridosis tipo I, se han visto hallazgos positivos si el trasplante es realizado antes de los dos años de edad. CCAP Volumen 10 Número 1 33

9 Identificación de enfermedades por errores innatos del metabolismo en la práctica clínica En adrenoleucodistrofia, los mejores resultados se han obtenido cuando se ha efectuado el trasplante de médula ósea en estadios tempranos de la enfermedad cerebral; no se recomienda en ausencia de enfermedad cerebral. Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas Estas pueden provenir de sangre de cordón umbilical o de médula ósea; se ha planteado como tratamiento en una larga lista de enfermedades por depósito lisosomal a edad temprana e incluso en pacientes presintomáticos. También en adrenoleucodistrofia, leucodistrofia metacromática y enfermedad de Krabbe. Los resultados han sido variables; la edad y, en otros casos, el estadio inicial de la enfermedad neurológica son fundamentales para el éxito del trasplante. En los dos tipos de trasplante, el paciente requiere inmunosupresión y quimioterapia, con el consecuente riesgo. Otros tratamientos Terapia genética, células mesenquimales modificadas, vectores virales, moléculas chaperonas. Perspectivas futuras Hacer el registro de las enfermedades metabólicas de Colombia. Proponer la ampliación del tamizaje neonatal actual. Lecturas recomendadas 1. Saudubray JM, Charpentier C. Clinical phenotypes: diagnosis/ algorithms. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw-Hill; p Staretz-Chacham O, Lang TC, LaMarca ME, Krasnewich D, Sidransky E. Lysosomal storage disorders in the newborn. Pediatrics 2009;123(4): Shevell M, Ashwal S, Donley D, Flint J, Gingold M, Hirtz D, et al. Practice parameter: evaluation of the child with global developmental delay: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology 2003;60(3): Cleary MA, Green A. Developmental delay: when to suspect and how to investigate for an inborn error of metabolism. Arch Dis Child 2005;90(11): Sedel F, Baumann N, Turpin JC, Lyon-Caen O, Saudubray JM, Cohen D. Psychiatric manifestations revealing inborn errors of metabolism in adolescents and adults. J Inherit Metab Dis 2007;30(5): Precop SCP