MÉTODOS DE OXIGENOTERAPIA EN RECIÉN NACIDOS Y EGRESO SIN OXÍGENO SUPLEMENTARIO

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1 MÉTODOS DE OXIGENOTERAPIA EN RECIÉN NACIDOS Y EGRESO SIN OXÍGENO SUPLEMENTARIO

2 COMPARACIÓN DE DOS MÉTODOS DE OXIGENOTERAPIA EN RECIÉN NACIDOS ENTRE 750 Y 2000 g. PARA LOGRAR UN RETIRO MÁS RÁPIDO DEL OXÍGENO SUPLEMENTARIO: ESTUDIO ALEATORIZADO Y CONTROLADO ALEJANDRO COLMENARES BETANCOURT, M.D. Tesis presentada a la Facultad de Medicina como requisito parcial para optar al Grado de Maestría en Epidemiología Clínica Pontificia Universidad Javeriana Noviembre, 2010

3 MIEMBROS DEL COMITÉ DE TRABAJO JUAN MANUEL LOZANO, MD, MSc PROFESOR DIVISIÓN DE INVESTIGACIÓN, INFORMACIÓN Y DATOS COLEGIO DE MEDICINA UNIVERSIDAD INTERNACIONAL DE LA FLORIDA MIAMI, FL, USA MARTÍN ALONSO RONDÓN SEPÚLVEDA, MSc PROFESOR ASISTENTE DIVISIÓN DE EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA Y BIOESTADÍSTICA PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA BOGOTA

4 TABLA DE CONTENIDOS RESUMEN... 6 ABSTRACT INTRODUCCIÓN MARCO TEÓRICO OBJETIVOS E HIPÓTESIS DE INVESTIGACIÓN HIPÓTESIS DE INVESTIGACIÓN OBJETIVOS PRINCIPALES OBJETIVO SECUNDARIO JUSTIFICACIÓN MÉTODOS TIPO DE ESTUDIO POBLACIÓN HIPÓTESIS TAMAÑO DE LA MUESTRA ALEATORIZACIÓN VARIABLES INTERVENCIÓN Y DESENLACE RECOLECCIÓN DE LA INFORMACIÓN ANÁLISIS ESTADÍSTICO ASPECTOS ÉTICOS RESULTADOS DISCUSIÓN CONCLUSIONES REFERENCIAS ANEXOS... 51

5 INDICE DE TABLAS Y FIGURAS TABLA 1. Definición de variables.. 28 TABLA 2. Características basales 36 TABLA 3. Desenlaces principales. 37 TABLA4. Desenlaces secundarios 38 FIGURA 1. Diagrama de flujo que muestra el reclutamiento, aleatorización y seguimiendo de los pacientes del estudio.. 35

6 RESUMEN ANTECEDENTES: El manejo de la hipoxemia en los recién nacidos incluye varias modalidades de administración de oxígeno suplementario. De todos estos la cánula nasal es quizás la más ampliamente usada. Sin embargo, este método no está exento de desventajas, como el edema y sangrado de la mucosa nasal, que pueden llevar a obstrucción de la vía aérea y a episodios repetitivos de hipoxemia. El uso de técnicas de administración de oxígeno que no causen daño local como la cámara cefálica ( hood ) o la incubadora pudieran lograr una menor dependencia de oxígeno suplementario. OBJETIVO: Determinar si la administración de oxígeno en recién nacidos por métodos no invasivos (en incubadora o cámara cefálica) se asocia con una reducción en la proporción de pacientes que son dados de alta con oxigeno suplementario, cuando se compara con la observada al usar un método invasivo (cánula nasal). DISEÑO Y METODOLOGÍA: Estudio aleatorizado controlado, en donde se tomaron recién nacidos con peso entre 750 y 2000 g. que ingresaron a la unidad de Recién Nacidos de la Clínica Materno Infantil en la ciudad de Bogotá y que requirieron la administración de oxígeno suplementario. Posteriormente, en las primeras 12 horas, fueron aleatorizados a recibir oxígeno por cámara cefálica o incubadora (grupo experimental) o por cánula nasal (grupo control). Todos los días se realizó una prueba para el retiro del oxígeno. El desenlace primario fue el egreso a casa con oxígeno suplementario. RESULTADOS: Desde octubre de 2009 a agosto de 2010 (fecha en que se presenta este análisis preliminar) se aleatorizaron 65 recién nacidos, 33 al grupo experimental y 32 al grupo control; dos pacientes de este grupo fallecieron antes de recibir la

7 intervención, por lo que fueron excluidos del análisis final. De los pacientes que egresaron con oxígeno a casa 28 (84,8%) pertenecían al grupo de hood y/o incubadora, comparado con 27 (90%) del grupo asignado a cánula nasal (RR 0,96 IC al 95% [0,81-1,13]). La presencia de displasia broncopulmonar evaluada a la semana 36 fue del 87,5% en el grupo experimental y de 91,7% en el grupo control (RR 1,04 IC al 95 % [0,84 1,30). La principal complicación observada fue la presencia de apenas, la cual fue muy similar en ambos grupos, con 5 pacientes (15,2%) en el grupo de hood y/o incubadora al igual que 5 (16,7%) en el grupo de cánula nasal (RR 0,98 IC al 95 % [0,33-2,93]). Los días con oxígeno y la duración de la estancia hospitalaria fueron similares en ambos grupos. CONCLUSIONES: Los resultados preliminares hasta ahora analizados muestran que en recién nacidos con peso entre 750 y 2000 gramos el uso de cámara cefálica y/o incubadora, cuando se compara con el uso de cánula nasal, no muestra una diferencia estadísticamente significativa respecto a la proporción de pacientes que son dados de alta con oxígeno suplementario. Es claro que estos resultados no son concluyentes ya que el tamaño de la muestra es insuficiente y por lo tanto el estudio carece del poder estadístico necesario (error tipo II). Palabras clave: Recién nacido, cánula nasal, oxigenoterapia, cámara cefálica, oxígeno domiciliario.

8 ABSTRACT BACKGROUND: Management of hypoxemia in newborns includes different forms of supplementary oxygen delivery. Nasal cannula is perhaps the most widely used. However, this method present some disadvantages, such as swelling and bleeding of the nasal mucosa, which can lead to obstruction of the airway and repeated episodes of hypoxemia. The use of oxygen management techniques that do not cause local damage as cephalic camera (hood) or the incubator may improve dependence of supplemental oxygen. OBJECTIVE: To determine if using oxygen in newborns by not invasive methods (incubator or cephalic camera) is associated with a reduction in the proportion of patients discharged without supplementary oxygen, when compared with that using an invasive method (nasal cannula). DESIGN AND METHODS: Randomized controlled trial, which took newborn infants weighing between 750 and 2000 g. born in the Clínica Materno Infantil in Bogotá who required supplementary oxygen. Eligible newborns were randomized within 12 hours to receive oxygen by cephalic camera or incubator (experimental group) or nasal cannula (control group). A test for the withdrawal of oxygen was conducted every day. The primary outcome was the discharge at home with supplemental oxygen. RESULTS: From October 2009 to August 2010 (date of this preliminary analysis), 65 newborn were randomly assigned to the experimental group (33) and to the control group (32); two subjects from the last group died before receiving the intervention and were excluded from the final analysis. Twenty-eight patients (84.8%) from the hood and/or incubator group were discharged with oxygen, compared with 27 (90%) of the group assigned to nasal cannula (RR 0.96 IC al 95% [ ]). The incidence of

9 bronchopulmonary dysplasia (oxygen treatment at 36 weeks postmenstrual age) was 87.5% in the experimental group compared with 91.7% in the control group (RR 1.04 IC al 95% [ ]). The major complication was the presence of apnea, which was very similar in both groups, 5 in both groups (15.2% in the hood and/or incubator group vs. 16.7% in the group of nasal cannula; (RR 0.98 IC al 95 % [ ]). Other outcomes, including days with oxygen and duration of hospital stay were similar in both groups. CONCLUSIONS: This preliminary results show that, in newborns weighing 750 to 2000 grams, there is no difference in the proportion of patients who are discharged with supplemental oxygen between the use of cephalic camera and/or incubator and nasal cannula,. It is clear that these results are not conclusive since the sample size is insufficient, and therefore the study lacks the necessary statistical power (type II error). KEYWORDS: newborn, nasal cannula, oxygen therapy, cephalic camera, home oxygen.

10 1. INTRODUCCIÓN Hasta un 80% de los recién nacidos admitidos a las unidades de cuidado intensivo tienen entre sus diagnósticos un problema respiratorio 1. El manejo de esas alteraciones pulmonares incluye varias modalidades de soporte ventilatorio aplicando presión (ventilación mecánica con presión positiva y presión positiva continua de la vía aérea (CPAP)) o de métodos sin presión, que pueden ser invasivos y no invasivos; todos buscan mejorar la entrega de oxígeno al pulmón para corregir la hipoxemia. Esto ha hecho que el oxígeno se convierta en el medicamento más comúnmente usado en las unidades de cuidado intensivo neonatal, algo que se ha incrementado debido a que cada día sobreviven más recién nacidos y de menor peso. El oxígeno sin presión se suministra a través de distintas técnicas que incluyen la cámara cefálica, cánulas nasales, catéteres nasales, cánulas nasofaríngeas, máscara facial y oxígeno en incubadora. La administración de oxígeno por cánulas nasales es una práctica ampliamente aceptada en las unidades de cuidado de recién nacidos a través de los años. Este método ha simplificado tanto el uso del oxígeno como el cuidado que se da al recién nacido y es el método más usado para la administración crónica de oxígeno en estos pacientes 1,2. En la Unidad de Recién Nacidos de la Clínica Materno Infantil, al igual que muchas otras en Colombia, el uso de cánulas nasales es común y es el método usado casi en todos los recién nacidos que requieren oxígeno de manera crónica. Por otro lado, a pesar de ser dispositivos aparentemente inofensivos, las cánulas nasales pueden traer complicaciones al recién nacido como obstrucción de la vía aérea, 9

11 sangrado, alteración de la función pulmonar y distensión gástrica, entre otras 1,3,4,5, que a su vez pueden causar episodios de desaturación e incluso apneas, que finalmente pueden ser la causa de que se perpetúe el uso de oxígeno. Algunos autores señalan las ventajas del uso de la oxigenoterapia por incubadora 1, que reducen algunos de los efectos secundarios del uso de cánulas nasales, en especial la lesión directa sobre la mucosa nasal del recién nacido. Pese a esta posible ventaja, esta técnica es menos utilizada que la cánula nasal. En la literatura existen reportes aislados en donde se habla de las características, ventajas y desventajas de cada técnica por separado, pero no hay estudios que comparen directamente el uso de las técnicas invasivas contra las no invasivas. Por otro lado, hasta un 43% de los recién nacidos menores de 2000 g que egresan de la Clínica Materno Infantil requieren oxígeno suplementario; en cerca del 35% de los casos se desconoce la causa y por ello se clasifican como idiopáticos, y algunos podrían ser casos de necesidad de oxígeno por complicaciones directas del uso inadecuado del mismo. De la misma manera, se conoce ampliamente que el uso de cánula nasal puede causar daño local en la mucosa que lleva a edema y obstrucción de la vía aérea, lo que podría prolongar la necesidad de oxígeno suplementario. Igualmente, la cantidad de oxígeno y la fracción inspirada de oxigeno (FiO 2) que se suministran por la cánula nasal en ocasiones exceden los límites seguros 2, lo que causa exposiciones repetidas a altas presiones parciales de O 2, lo que podría llevar a lesionar al pulmón y una vez más hacer que el recién nacido requiera oxigeno suplementario de manera crónica. 10

12 Todo esto lleva a pensar que el oxígeno administrado por incubadora o mediante cámara cefálica, por ser una técnica no invasiva, menos traumática y que permite medir de manera más precisa la FiO 2, podría llevar a un retiro o destete más rápido de oxígeno que en el recién nacido tratado con métodos invasivos como las cánulas y catéteres nasales. 11

13 2. MARCO TEÓRICO El oxígeno es quizás el medicamento más usado en las unidades de recién nacidos. A pesar de su amplio uso, muchas de las técnicas utilizadas rutinariamente no se conocen muy bien y su uso varía considerablemente de institución a institución. Existen varios métodos de administración de oxígeno sin presión: los no invasivos, como la cámara cefálica, la máscara facial y el oxígeno por incubadora, y los invasivos (llamados así por que existe contacto directo del dispositivo con la mucosa de la vía aérea del recién nacido), como la cánula nasal, el catéter nasal y el catéter nasofaringeo 6. Dado que la administración de oxígeno es un procedimiento rutinario en el cuidado de los recién nacidos, es de vital importancia conocer la eficacia, los riesgos y el impacto de cada método en la función pulmonar 1. De todos los métodos existentes quizás las cánulas nasales son las usadas más frecuentemente en recién nacidos, sobre todo en pacientes con requerimientos prolongados de oxígeno. Esto ha simplificado el cuidado de enfermería y ha facilitado que los egresos a casa sean mucho más temprano. La cánula es un dispositivo que termina en 2 pequeños conductos o prongs, que se introducen generalmente 1 cm. en ambas fosas nasales. Están disponibles en distintos tamaños y permiten la administración de oxígeno a diferentes flujos y concentraciones a partir de una fuente de gas humidificada. El gas suministrado que entra a la nariz generalmente es frío y la FiO 2 que se suministra al paciente es variable y muy difícil de determinar, dado que depende de factores como la mezcla del flujo de oxígeno con el aire ambiente, el número de respiraciones por minuto del recién nacido, la relación entre el diámetro de los prongs 12

14 y el de las fosas nasales, la relación entre la respiración nasal y la bucal e incluso del peso del recién nacido 1,6,7,8. El uso de cánulas nasales tiene una serie de ventajas, entre las que se cuentan la entrega de oxígeno con una técnica de fácil uso, que se puede adaptar a varios tamaños y diferentes tipos de pacientes, que permite una mayor movilidad y que requiere de un cuidado de enfermería mínimo. Entre sus desventajas se encuentra la gran variabilidad en la FiO 2 administrada que puede producir episodios alternantes de hipoxia e hiperoxia, la posibilidad del suministro de niveles inadvertidos de CPAP y las lesiones que afectan a la mucosa nasal por acción directa del gas seco o por el trauma directo con la cánula; estas pueden ir desde sangrado, edema e infección hasta obstrucción nasal que puede llegar a ser completa hasta en el 13% de los recién nacidos 9. Benaron y cols. 8, tratando de maximizar la estabilidad de oxígeno que se da por la cánula nasal, derivaron ecuaciones para predecir la FiO 2 que se administra a recién nacidos a distintas concentraciones y flujos de suministro del gas. Estos autores llegaron a la conclusión de que las cánulas deben usarse con oxígeno al 100% y hacer un destete primero mediante la disminución del flujo y, cuando éste es mínimo, se puede comenzar con un descenso progresivo de la concentración del gas, para, de esta manera, minimizar la variabilidad del oxígeno entregado. Walsh y cols. 7 dicen que a pesar del uso rutinario que tiene la cánula nasal la técnica ha sido muy poco estudiada y además se usa con concentraciones de oxígeno muy 13

15 variables y con modalidades de retiro que cambian de institución a institución. En este estudio se analizaron varios centros para ver las diferentes prácticas en el uso de cánulas nasales; 3 de los 17 centros evaluados usaban FiO 2 al 100% y 14 usaban una mezcla de oxígeno con aire ambiente para disminuir la concentración del gas. También se encontró que casi un tercio de los recién nacidos recibían oxígeno a una concentración tan baja como del 23%, cercana al aire ambiente. En el 72% de estos neonatos, cuando se realizó una prueba para retiro de oxígeno, esta fue exitosa, lo que haría predecir que recién nacidos con requerimientos mínimos de oxígeno responden adecuadamente cuando se intenta retirar el gas. Los incrementos en el flujo de la cánula nasal aumentan la FiO 2 sólo hasta que el flujo excede el flujo nasal, luego de eso hay una pérdida del oxígeno hacia el medio ambiente sin incrementos de la FiO 2. Esto asumiendo que el flujo nasal es constante durante el ciclo inspiratorio, que la vía aérea no actúa como reservorio, que el tiempo inspiratorio es de 0,30 segundos y que el volumen corriente es de 5,0 ml/kg. Todo esto confirma que la FiO 2 administrada por las cánulas nasales es desconocida y muy variable. Fan y cols. 10 mostraron que los recién nacidos más pequeños requieren de flujos menores para obtener FiO 2 más altas. Se encontró que en 2 pacientes con oxígeno a 1/8 litros por minuto tenían FiO 2 tan bajas como 0,28 y 0,30 e incluso un paciente con flujo a 0,5 litros por minuto tenía FiO 2 a 0,38. Esto muestra que las cánulas nasales pueden proveer FiO 2 que oscilan ampliamente entre 0,22 y 0,40. Estudios en adultos 11,12 confirman la variabilidad en la FiO 2 cuando la respiración se hace con la boca abierta o cerrada. Los autores enfatizan lo impredecible del desempeño de la cánula, el cual es poco satisfactorio cuando se desea un control preciso de la FiO 2. 14

16 Por otro lado, se han reportado niveles significativos de CPAP entregado a los recién nacidos con cánulas nasales a flujos tan bajos como de 0,5 litros por minuto. Esto puede variar con el tamaño de las fosas nasales, el nivel de oclusión de las mismas por secreción y el tamaño de la cánula, entre otros factores. Estos niveles no controlados de CPAP dados a los recién nacidos al usar una cánula nasal pueden tener efectos perjudiciales como sobre-distensión pulmonar e incluso alteración en el patrón respiratorio de recién nacidos pretérmino 13. Aunque la guía de práctica clínica de la Asociación Americana de Cuidado Crítico en el 2002 establece que para prevenir dar CPAP el máximo flujo que se debe dar a un recién nacido en cánula nasal es de 2 litros por minuto, incluso esto puede ser excesivo para un neonato de peso extremadamente bajo 14. Kopelan y cols. reportan un caso de un niño de 15 días con episodios apneicos asociados con congestión nasal severa por secreciones. Igualmente reportan episodios de hipoxemia repetidos por obstrucción con moco en pacientes con cánula nasal. Esta obstrucción nasal se puede presentar como episodios de dificultad respiratoria, respiración periódica y hasta apneas 15. La nariz de los recién nacidos pretérmino con muy bajo peso al nacer es más pequeña y sus tejidos más delicados, lo que la hace más vulnerable a trauma de la mucosa nasal y erosión, ocasionando obstrucción por edema de la mucosa, secreciones y sangrado. Todo esto puede llevar a un incremento en el trabajo respiratorio 4. Probablemente se ha documentado más ampliamente las desventajas de la cánula nasal como método de administración de oxígeno, debido a que ha sido el método más 15

17 estudiado. Existen en la literatura pocos reportes de estudios en los que se comparan las otras maneras de suministro del gas en recién nacidos. De los métodos no invasivos de administración de oxígeno la cámara cefálica o hood y la administración por incubadora son los más ampliamente utilizados. La administración de oxígeno por cámara cefálica, una caja de plástico trasparente con una hendidura que permite el paso del cuello del bebe y un orificio a través del cual se hace pasar el tubo de plástico que lleva el oxigeno, es quizás el método que permite una concentración de oxígeno más precisa, ya que se puede medir con un analizador colocado cerca de la boca del recién nacido. Con este método no hay un incremento del riesgo de obstrucción de la vía aérea por moco ni de distensión gástrica. La cámara es generalmente bien tolerada pero tiene grandes limitaciones para la movilidad y la alimentación del paciente. Esto, junto con la posibilidad de acumulación de CO 2 con su respectiva toxicidad, son las principales complicaciones de este método 6. Aunque la incubadora es el método más usado para suministrar oxígeno suplementario a bajos niveles en Europa, su uso es infrecuente en los Estados Unidos 1. Recientemente se ha observado un incremento en el uso de oxígeno en incubadora gracias a los avances en la tecnología de las incubadoras modernas, que poseen servocontroles que hacen que las fluctuaciones en las concentraciones de oxígeno, el principal problema de la administración de oxígeno por este método, sean mínimas. Igualmente estas nuevas incubadoras poseen un patrón de flujo de gas cilíndrico que hace que el oxígeno permanezca dentro de la incubadora cuando se abren sus puertas. Entre las ventajas que tiene el suministrar oxígeno por incubadora están el mantener la FiO 2 más estable cuando se administra por los nuevos mecanismos servocontrolados, que el gas puede ser 16

18 humidificado y calentado, que no produce PEEP inadvertido, que no se altera la visualización del recién nacido y que éste tiene una gran movilidad dentro de la incubadora. Entre las desventajas de ese método están que el recién nacido debe ser mantenido dentro de la incubadora y que la FiO 2 puede alterarse si se abren las puertas repetidamente. Algunos autores lo recomiendan como un método adecuado para el suministro de oxígeno, especialmente para recién nacidos prematuros que además requieren calor, humedad y concentraciones de oxígeno por debajo de 40% 1. En conclusión, el oxígeno administrado por incubadora es un método que tiene desventajas en cuanto a la variabilidad en la FiO 2, defecto que comparte con otros métodos usados para administrar oxígeno en el recién nacido. El manejo estrecho de la presión arterial de oxígeno que requiere un recién nacido es de vital importancia, ya que la hiperoxemia conlleva a complicaciones severas como daño pulmonar, displasia broncopulmonar y retinopatía del prematuro, entre otras 8,16. Esto hace que se deba evitar tanto como sea posible el uso de métodos de suministro de oxígeno que dan concentraciones elevadas del gas y causan episodios repetidos de hiperoxemia. Adicionalmente, existen estudios que demuestran que estas altas concentraciones de oxígeno pueden causar vasoconstricción arterial pulmonar aguda, lo que haría que se perpetuara el uso de oxígeno no por hipoxemia como tal sino como complicación del tratamiento. Lakshminrusimha y cols. 17 mostraron, en un modelo experimental en animales, que existe una contractibilidad arterial incrementada en ovejas sometidas a oxígeno al 100% y que esto pudiese deberse a la formación de especies reactivas de oxígeno en las arterias pulmonares, como la formación de anión superóxido y/o peroxinitrito, que han mostrado ser potentes vasoconstrictores en el recién nacido. Su producción está mediada por la formación de isoprostanos, los cuales 17

19 se encuentran elevados en aspirados traqueales en bebes ventilados con altos niveles de oxígeno comparado con aquellos ventilados al aire ambiente. Otros estudios similares han demostrado que estos cambios pueden durar periodos de tiempo tan prolongados como de 28 días 5. Como parte del protocolo se realizó una búsqueda de la literatura en PubMed que trataba de encontrar estudios que compararan el uso de métodos invasivos y no invasivos de administración de oxígeno. La búsqueda no encontró estudios que compararan la administración de oxígeno por métodos invasivos (cánula o catéter) con no invasivos (incubadora o cámara cefálica), y que evaluaran su efecto sobre la duración de la terapia con oxígeno suplementario. Solo se encontró un estudio que compara las complicaciones que presentan a nivel nasal los recién nacidos que usan alguno de los dos métodos. En ese estudio Kopelman y Holbert 4 encontraron que recién nacidos tratados con cánula tienen un aumento en las secreciones y en el sangrado nasal que en ocasiones producen obstrucción de la vía aérea. Demostraron que los recién nacidos de muy bajo peso tratados con cánula nasal requieren succión más frecuente para eliminar las secreciones, y que fueron más propensos a tener sangre en sus secreciones que los tratados con cámara cefálica. Igualmente vieron que entre más se prolongaba el tratamiento con cánula nasal más frecuentemente se presentaban los episodios de sangrado (hasta un 90% de los recién nacidos con cánula nasal tenían por lo menos un episodio de sangrado cuando el tratamiento era mayor a 10 días). También encontraron una asociación, La búsqueda se condujo sin límites de idioma y fecha, utilizando los términos: (("nose"[mesh Terms] OR "nose"[all Fields] OR "nasal"[all Fields]) AND ("catheterization"[mesh Terms] OR "catheterization"[all Fields] OR "cannula"[all Fields])) AND "infant, newborn"[mesh Terms]. (HEADBOX[All Fields] AND ("oxygen"[mesh Terms] OR "oxygen"[all Fields])) AND "infant, newborn"[mesh Terms] oxyhoods[all Fields] AND "infant, newborn"[mesh Terms] ("incubators"[mesh Terms] OR "incubators"[all Fields] OR "incubator"[all Fields]) AND ("oxygen"[mesh Terms] OR "oxygen"[all Fields]) AND "infant, newborn"[mesh Terms] y limitados a recién nacidos. 18

20 aunque no significativa, entre el uso de cánula nasal y la sepsis por estafilococo coagulasa negativo, con frecuencias de 27% de sepsis por este germen en los pacientes con cánula nasal, y de 8% en los que se usó cámara cefálica. La posibilidad de esta asociación ocurre ya que las fosas nasales del recién nacido se encuentran altamente colonizadas con estafilococo coagulasa negativo en la primera semana de vida, y la erosión de la mucosa que ocasiona la cánula puede proveer una puerta de entrada a la circulación sanguínea. 19

21 3. OBJETIVOS E HIPÓTESIS DE INVESTIGACIÓN 3.1. HIPÓTESIS DE INVESTIGACIÓN: El uso de oxigenoterapia mediante cámara cefálica o incubadora en recién nacidos entre 750 y 2000 g. permitirá que una proporción mayor de pacientes egrese sin oxígeno suplementario, comparado con el uso de cánula nasal OBJETIVOS PRINCIPALES: Determinar si la administración de oxígeno en recién nacidos por métodos no invasivos (en incubadora o cámara cefálica) se asocia con una reducción en la proporción de pacientes que son dados de alta con oxígeno suplementario, cuando se compara con la observada al usar un método invasivo (cánula nasal). Determinar si la administración de oxígeno en recién nacidos por métodos no invasivos (en incubadora o cámara cefálica) se asocia con una reducción en la frecuencia de complicaciones, cuando se compara con la observada al usar un método invasivo (cánula nasal) OBJETIVO SECUNDARIO: Determinar en los recién nacidos que reciben oxígeno suplementario si el peso, la edad gestacional y la necesidad de ventilación, entre otros factores, logran reducir la proporción de pacientes que egresa con oxigeno suplementario 20

22 4. JUSTIFICACIÓN Al revisar exhaustivamente la literatura actual con respecto al uso de oxígeno suplementario en recién nacidos se hace evidente que si bien algunos aspectos están suficientemente claros, existen algunas dudas en otros asuntos. Es claro que desde que se inició el uso de los métodos de administración de oxígeno mediante cánula nasal o catéter nasal o faríngeo se ha logrado un egreso más temprano de los recién nacidos que tienen requerimientos prolongados del gas. De la misma manera, se logró simplificar el cuidado del recién nacido, mejorando considerablemente su movilidad, su alimentación, y su interacción con el ambiente y con la madre. Sin embargo, también es claro que a pesar de parecer un método aparentemente inocuo, el suministro de oxígeno mediante cánula tiene una serie de complicaciones que hay que tener en cuenta al tratar al recién nacido. Primero, no es un método enteramente confiable y las FiO 2 suministradas son muy variables. Esto puede ocasionar episodios de hipoxia o de hiperoxia, con todas las consecuencias que ellos conllevan, especialmente cuando se trata de episodios de hiperoxemia sostenida. En segundo lugar, el uso de catéteres ocasiona un daño local de la mucosa nasal que puede ser la causa de episodios de obstrucción respiratoria, sangrado y hasta infecciones en el recién nacido, lo que pudiese extender y hacer más frecuentes los episodios de desaturación, dificultad respiratoria y hasta la aparición de apneas. Por último, como ya se ha mencionado, existe la posibilidad de administrar CPAP inadvertido durante el suministro de oxígeno mediante la cánula nasal. 21

23 En consecuencia, no está bien establecido cual es el método más adecuado para el suministro de oxígeno. Hay pocos estudios, con números no muy grandes de pacientes, que han comparado principalmente los métodos invasivos entre sí. No hay una comparación de un método invasivo y otro no invasivo, como el suministro de oxígeno por incubadora. Finalmente, no hay una explicación clara para las cifras elevadas de oxígenodependencia de nuestros recién nacidos menores de 2000 g (43%). Es necesario determinar si uno de los factores que contribuirían a dicha frecuencia sería un proceso de inflamación crónica de la mucosa nasal por trauma directo de las cánulas y catéteres nasales, que hacen que se perpetúe la dependencia al oxígeno. Por lo tanto se requieren estudios que comparen directamente la administración de oxígeno mediante cánula nasal y en incubadora, para así poder tratar de aclarar algunos de los interrogantes que aún existen en el conocimiento científico. Estos estudios tendrían un gran impacto a nivel local, ya que en Bogotá, por encontrarse a metros s.n.m., la dependencia de oxígeno es un problema que se encuentra exacerbado. Por otro lado, se sabe de las implicaciones económicas que tiene el manejo de oxígeno domiciliario, tanto para los familiares como para las Entidades Prestadoras de Salud. Disminuir el número de pacientes que egresan con oxígeno a sus casas podría representar un gran ahorro de recursos, que podrían ser destinados a otras prioridades en salud. 22

24 5. MÉTODOS 5.1. TIPO DE ESTUDIO: Experimento clínico aleatorizado, el cual no fue ciego por lo evidente de la diferencia entre los dos tratamientos POBLACIÓN Se tomaron todos los recién nacidos con peso entre 750 y 2000 g. que ingresaron a la unidad de Recién Nacidos de la Clínica Materno Infantil en la ciudad de Bogotá, que requirieron la administración de oxígeno suplementario, independientemente de su patología pulmonar Criterios de inclusión: Recién nacidos con peso entre 750 y 2000 g. admitidos a la unidad de cuidados intensivos de la Clínica Materno Infantil en la ciudad de Bogotá que requerían la administración de oxígeno suplementario. Esto se hizo con base en el criterio de médico que recibía al paciente; siguiendo la práctica habitual que se emplea en la unidad de recién nacidos, correspondía a una saturación arterial de oxígeno sostenida menor a 87%. Recién nacidos que habían recibido soporte ventilatorio, quienes luego de una extubación exitosa ameritaban continuar con suministro complementario de oxígeno. Que los padres o guardianes hubieran firmado el consentimiento informado. 23

25 5.2.2 Criterios de exclusión: se excluyeron los neonatos elegibles que presentaran cualquiera de los siguientes: Recién nacidos remitidos de otra institución y/o que ya habían recibido oxígeno suplementario por cualquier método antes del ingreso a la Unidad. Recién nacidos que ya se encontraran en la unidad recibiendo oxígeno por cualquier método por más de 12 horas Recién nacidos con malformaciones incompatibles con la vida. Recién nacidos con cardiopatías congénitas complejas. Recién nacidos con malformaciones nasales o en cavidad oral que impedían el uso de alguno de los métodos a estudiar. 5.3 HIPÓTESIS: HIPÓTESIS NULA: No existe diferencia en cuanto a la proporción de recién nacidos entre 750 y 2000 g que son dados de alta con oxígeno suplementario cuando este es suministrado por métodos invasivos y no invasivos HIPÓTESIS ALTERNA: El uso de oxigenoterapia por métodos no invasivos en recién nacidos entre 750 y 2000 g. permitirá una proporción mayor de recién nacidos que son dados de alta sin oxígeno suplementario, comparado con el uso de métodos invasivos. 24

26 5.4. TAMAÑO DE LA MUESTRA Según cifras del Programa Madre Canguro de la Clínica Materno Infantil durante el seguimiento a los recién nacidos menores de 2000 g. egresados de la Unidad de Cuidados Intensivos, hasta un 43% de ellos requiere de oxígeno suplementario domiciliario. Utilizando el programa TAMAMU y mediante el método de aproximación normal de corrección por continuidad, con un nivel alfa de 0,05, un nivel beta de 0,20, a una cola, usando la proporción de pacientes que egresan con oxígeno suplementario en nuestra institución (43%), y esperando una reducción al 30%, se obtuvo una población total de 397 pacientes (198 por cada brazo del estudio). No se aumentó el tamaño de la muestra por pérdidas de pacientes ya que los recién nacidos son pacientes cautivos que permanecieron en la institución durante todo el seguimiento del estudio hasta su egreso ALEATORIZACIÓN Los pacientes se reclutaron principalmente de dos sitios diferentes. El primero fue la Sala de Partos de la Clínica Materno Infantil, en donde luego del periodo de reanimación y adaptación se identificó a los neonatos con requerimientos de oxígeno mínimos administrados sin presión que eran trasladados a la unidad de cuidados intensivos o intermedios. Inicialmente estos pacientes recibieron oxígeno por el método que el médico de turno consideró adecuado y luego se evaluaron para determinar si cumplían los criterios de inclusión. Cuando era así, el médico tratante inmediatamente trató de obtener el consentimiento informado, para así aleatorizar a recibir oxígeno por 25

27 método no invasivo (cámara cefálica o incubadora) o por uno invasivo (cánula nasal). Aunque desde el punto de vista metodológico era deseable que la aleatorización y el suministro del oxígeno se hicieran tan cerca como fuera posible al nacimiento, no siempre fue posible obtener el consentimiento informado en los primeros instantes luego del nacimiento. Por ello se decidió tomar una ventana de 12 horas para la aleatorización a las intervenciones del estudio, independientemente del que se venía recibiendo previamente. Esto asume que las alteraciones que pudiesen causar uno u otro método y que ocasionarían dependencia de oxígeno en el recién nacido no deberían presentarse en este corto periodo de tiempo (las primeras 12 horas). Si no se lograba obtener el consentimiento informado una vez el paciente cumplía 12 horas de terapia con oxígeno se definía que el paciente no era elegible para el estudio. También eran elegibles los pacientes que recibieron soporte respiratorio invasivo, fuera por CPAP nasal y/o ventilación asistida, y que luego de su extubación tenían necesidad de oxígeno. En estos casos se trató de establecer contacto con el familiar de manera temprana para el consentimiento informado, de forma que pudieran ser aleatorizados en el momento que el médico tratante decidía la extubación. En resumen, la población estuvo compuesta por dos subgrupos bien definidos: quienes recibían oxígeno suplementario sin haber tenido ningún tipo de soporte ventilatorio previo, y aquellos que habían sido ventilados o habían recibido CPAP nasal. Dado que esta era una variable que podía generar confusión se decidió realizar una aleatorización por estratos: pacientes que habían requerido soporte ventilatorio y pacientes que no lo habían requerido. 26

28 La secuencia de aleatorización fue generada por un programa computarizado y balanceada en bloques. La asignación al tratamiento se hizo mediante sobres opacos sellados y numerados consecutivamente, con sobres para cada estrato. El sobre era abierto por el médico tratante de manera ciega, luego de confirmar que el paciente cumplía los criterios de inclusión y de haber obtenido el consentimiento informado VARIABLES La variable dependiente principal fue la proporción de pacientes que eran dados de alta con oxígeno suplementario. Las variables independientes fueron todas aquellas variables antropométricas y clínicas del recién nacido que pudieran influir en la necesidad de oxígeno suplementario. Entre ellas se encuentran la edad gestacional, el peso, el sexo, el uso de esteroides prenatales, la presencia de sepsis, el diagnóstico de ductus arterioso persistente y su tratamiento, la necesidad y la duración de la ventilación mecánica, entre muchas más (ver Tabla 1). Algunas de estas variables (por ejemplo, el peso al nacer menor de 2000 gramos) se controlaron mediante los criterios de elegibilidad. Se esperaba que las restantes se controlaran mediante la aleatorización, que las distribuiría de manera equivalente en los dos grupos del estudio. 27

29 TABLA 1. Definición de variables VARIABLE VARIABLE DEPENDIENTE Egreso con oxígeno VARIABLES INDEPENDIENTES VARIABLES DE LA MADRE Edad Materna Vía del Parto Esteroides Prenatales DEFINICIÓN OPERATIVA Necesidad de oxígeno suplementario al momento de la salida del recién nacido a casa. Edad en años cumplidos Tipo de parto: vaginal/cesárea Aplicación de corticoides antenatales para acelerar la maduración pulmonar del recién nacido prematuro. Diagnóstico clínico de corioamnionitis si cumple con al menos 2 criterios de Gibbs: CLASIFICACIÓN Cualitativa Nominal Cuantitativa de Razón Discreta Cualitativa Nominal UNIDAD DE MEDIDA 0.No 1.Si Años Cualitativa Nominal 0.No 1.Si 1. Vaginal 2. Cesárea Corioamnionitis Temperatura materna >37,8 C Taquicardia materna >100min Taquicardia fetal > 160 min Olor fétido del líquido amniótico Hipersensibilidad uterina Leucocitosis materna definido como recuento > Cualitativa Nominal 0.No 1.Si VARIABLES DEL RECIÉN NACIDO Peso al nacer Cantidad en gramos arrojada por la báscula electrónica de la URN al momento de hospitalizar al recién nacido prematuro Cuantitativa de Razón Continua Gramos 28

30 Edad Gestacional (Test de Ballard) Sexo Necesidad de Ventilación Mecánica Días en Ventilación Mecánica Uso de surfactante Ductus Arterioso Permeable Sepsis Transfusión Líquidos a las 72 horas Líquidos a los 7 días Observación de una serie de características físicas y neurológicas a partir de las cuales se asigna una puntuación determinada de la que se infiere una edad gestacional. Condición orgánica, masculina o femenina Soporte ventilatorio que se aplica al recién nacido a través de un tubo orotraqueal Días de soporte ventilatorio durante su estancia en URN. Aplicación de surfactante pulmonar porcino por tubo orotraqueal Persistencia de comunicación entre la aorta y la arteria pulmonar diagnosticada mediante ecocardiograma. Presencia de infección neonatal activa demostrada por clínica (signos de respuesta inflamatoria sistémica y/o deterioro paraclínico). Confirmada mediante el crecimiento de algún líquido estéril (Sangre, orina, líquido cefalorraquídeo) Necesidad de colocación de derivado sanguíneo (glóbulos rojos) para la corrección de anemia, según protocolo bien establecido en la UCIN Volumen de líquidos (orales y endovenosos) que son administrados al recién nacido a las 72 horas de vida Volumen de líquidos (orales y endovenosos) que son administrados al recién nacido a los 7 días de vida Cuantitativa de Razón Discreta Cualitativa Nominal Cualitativa Nominal Cuantitativa de Razón Continua Semanas consecutivas de la 26 a la Femenino 2. Masculino 0.No 1.Si Días Cualitativa Nominal 0.No 1.Si Cualitativa Nominal 0.No 1.Si Cualitativa Nominal Cualitativa Nominal Cuantitativa de Razón Continua Cuantitativa de Razón - Continua 0.No 1.Si 0.No 1.Si Días Días 29

31 5.7. INTERVENCIÓN Y DESENLACE La administración y el retiro del oxígeno se hicieron siguiendo la práctica habitual de la unidad de recién nacidos de la Clínica Materno Infantil. Todos los pacientes se vigilaron de manera continua con un monitor Philips Intellivue MP20 Neonatal. Se consideró que todo paciente con saturación sostenida menor a 87% requería de oxígeno suplementario. Este se administró, como ya se explicó, por métodos invasivos y no invasivos. Los métodos invasivos incluyeron la cánula nasal neonatal de PVC (Medex, Bogotá, Colombia), la cual se ajusta a un humidificador (LM Instruments S.A., Bogotá, Colombia), que a su vez se acopla a un medidor de flujo calibrado, con un rango de flujo que va de 1/8 litros hasta 3 litros / minuto (Tiemetel, Instruments Corporation) y que suministra oxígeno al 100%. El retiro del oxígeno estaba a discreción del médico tratante. Sin embargo, como protocolo de la unidad se realizó con descenso progresivo, primero de litro en litro en el flujo del oxígeno y luego en cuartos de litro, siempre que el paciente mantuviera saturaciones en el rango de 88 95%. Los métodos no invasivos fueron la cámara cefálica, la cual se conectaba a un mezclador de gases (Medex, Bogotá, Colombia) mediante una manguera corrugada, que proporcionaba concentraciones entre 35% y 100%, ó por incubadora, para lo que se empleó a una manguera lisa conectada al medidor de flujo y que se introducía libremente por alguno de los orificios de la incubadora para el paso de conexiones. La suspensión del oxígeno con estos métodos también estaba a discreción del médico tratante. En la incubadora se hizo con descenso progresivo del flujo del gas, siempre que el paciente mantuviera saturaciones en el rango de 88 95%. En el caso de la cámara cefálica se hizo por descenso progresivo de la concentración hasta llegar a 35%, 30

32 de ahí se pasó a oxígeno por incubadora. En algunos casos, especialmente en los recién nacidos que se pasaban a posición canguro con la madre o el padre, se suspendía la administración a través de la incubadora o la cámara cefálica. En estos casos se tomaba la manguera y se la colocaba como un flujo libre cerca de las fosas nasales. Una vez que todos los pacientes participantes alcanzaban flujos mínimos (0,0625 litros / minuto), el grupo de terapia respiratoria realizaba la prueba de aire ambiente 18 para corroborar la posibilidad de suspender el oxígeno suplementario. Esta prueba, que se ha usado para evaluar la necesidad de oxígeno en recién nacidos con oxígeno más allá de las 36 semanas, y que también busca realizar una clasificación fisiológica de la displasia broncopulmonar, está estandarizada y ha sido empleada en varios estudios 19. Hay dos maneras de aplicar la prueba: la forma rápida consiste en establecer si el recién nacido es capaz de mantener una saturación arterial de oxígeno 92% durante 15 minutos mientras respira aire ambiente, saturación considerada normal en ciudades a la altura de Bogotá (2.600 mts) 20,21,22. Si la saturación se encuentra entre 88% y 92%, el recién nacido es monitorizado durante 60 minutos al aire ambiente, y si todas las saturaciones son 88% se considerará un éxito. Se consideró un fracaso a todo recién nacido que respirando aire ambiente saturó entre 80% y 87% por 5 minutos, o menos de 80% por un minuto RECOLECCIÓN DE LA INFORMACIÓN Se diseñaron varios formatos de recolección de datos en donde se consignó toda la información necesaria de cada paciente desde la inclusión en el estudio hasta su egreso 31

33 de la institución, así como los necesarios para el tamizaje y la obtención del consentimiento informado. Esta información se introdujo en una base de datos realizada en Excel El investigador principal se encargó, día a día, de recoger toda la información referente al manejo y a los signos clínicos de cada recién nacido que participaba en el estudio ANÁLISIS ESTADÍSTICO El análisis estadístico se realizó en dos fases. En la primera se hizo la comparación de base de los grupos experimental y de control, para lo cual se utilizaron medidas de resumen y dispersión. Para las variables discretas se usaron proporciones, mientras para las variables continuas se reportaron promedios y desviaciones estándar cuando la distribución de la variable era normal o en caso contrario, se reportaron medianas y rangos intercuartílicos. Para el análisis de los desenlaces principales, que eran proporciones, y dado que el estudio era estratificado, se utilizó la prueba de Mantel y Haenszel, que genera un riesgo relativo ponderado con su respectivo intervalo del 95%, tomando en cuenta los dos estratos en los que se realizó la aleatorización: pacientes que habían requerido soporte ventilatorio y pacientes que no lo habían requerido. Esta prueba se considera adecuada para probar la hipótesis nula de independencia entre dos variables dicotómicas cuando una de ellas es el desenlace (egreso sin oxígeno fracaso, en este estudio) y la otra es la del tratamiento (método invasivo o no invasivo para administrar oxígeno suplementario), utilizando los datos de una población 32

34 estratificada (necesidad de ventilación o no). La prueba asume que cualquier asociación entre las variables dicotómicas no se ve afectada por la tercera variable (estrato) ASPECTOS ÉTICOS Antes de iniciar el estudio fue necesaria la aprobación por el Comité de Ética en Investigaciones de la Clínica Materno Infantil. Por tratarse de un estudio experimental en donde se asignaron tratamientos a un número de pacientes, se consideró necesario garantizar los principios éticos del respeto por los pacientes y lograr balance aceptable entre los riesgos y beneficios para los participantes. Se solicitó consentimiento informado por escrito al familiar, en el que se explicaba detalladamente el estudio, los distintos tipos de tratamientos existentes, las ventajas y desventajas de cada uno, y los riesgos y beneficios que obtendría el recién nacido al participar en el estudio. A pesar de tratarse de una población con autonomía reducida (menores de edad que no pueden dar por si mismos consentimiento autónomo) por varias razones era necesario adelantar este estudio en neonatos. El recién nacido requiere del uso de oxígeno suplementario frecuentemente y por tiempos prolongados pero presenta unas condiciones anatómicas y fisiológicas muy distintas a los adultos, lo que hace muy difícil extrapolar los resultados. Así mismo, debido a su inmadurez los neonatos son muy vulnerables a los efectos nocivos del oxígeno mal administrado, con complicaciones a corto y largo plazo que no se ven en otras poblaciones. Finalmente el uso de las técnicas no invasivas para la administración de oxígeno, como la incubadora y la cámara cefálica, es exclusivo para este grupo de pacientes. Por otra parte, los 33

35 resultados de este estudio beneficiarán directamente a los recién nacidos que en un futuro ameriten el uso de oxígeno complementario. 34

36 6. RESULTADOS Durante los 10 meses que duró la aleatorización de pacientes, nacieron en la institución 83 recién nacidos que requirieron el uso de oxígeno suplementario y que cumplían con los criterios de inclusión. De estos, 18 fueron excluidos, 10 por tener criterios de exclusión y 8 cuyos padres expresaron su deseo de no participar en el estudio. Finalmente se incluyeron en el estudio 65 neonatos, de los cuales 33 fueron asignados a recibir la intervención experimental (hood y/o incubadora) y 32 asignados al grupo control (cánula nasal). Hubo 2 pacientes que fueron aleatorizados mientras se encontraban ventilados pero que fallecieron antes de ser extubados y de recibir la intervención, por lo que se excluyeron del análisis final. Todos los pacientes fueron seguidos diariamente hasta el egreso (ver Fig. 1). Pacientes Elegibles (n=83) Excluidos (n=18) Con criterio de exclusión (n=10) Remitidos (n=4) Oxígeno mas de 12 horas (n=4) Malformación (n=2) No aceptaron participar (n=8) Aleatorizados (n= 65) Aleatorizados a Hood y/o Incubadora ( n=33) Recibieron la intervención (n=33) Aleatorizados a Cánula Nasal ( n=32) Recibieron la intervención (n=30) Fallecidos antes de recibirla (n=2) Pérdidas del seguimiento ( n=0) Pérdidas del seguimiento ( n=0) Analizados (n=33) Analizados (n=30) Figura 1: Diagrama de flujo que muestra el reclutamiento, aleatorización y seguimiendo de los pacientes del estudio 35

37 Las características basales maternas y de los recién nacidos fueron muy similares entre los 2 grupos (ver Tabla 2). TABLA 2. Características basales Característica HOOD y/o Incubadora (n= 33) Cánula nasal (n= 32) p Características maternas Edad Materna, promedio (DE) 27 (6) 27,4 (5,6) 0.74 Cesarea, n (%) 26 (78,8) 26 (81,2) 0.80 Esteroides Prenatales, n (%) 23 (69,7) 21 (65,6) 0.82 Corioamnionitis, n (%) 2 (6,1) 1 (3,1) 0.57 Características del Recién nacido Peso al nacer, promedio (DE) 1632 (236,2) 1534 (330,7) 0.17 Edad gestacional promedio (DE) 32.6 (1,6) 33.2 (2,6) 0.34 Masculino, n (%) 14 (42,4) 20 (62,5) 0.10 Soporte Ventilatorio, n (%) 17 (51,5) 19 (59,3) 0.52 Horas Ventilado, mediana (RIC) 88 (22-88) 88 (17-88) 0.54 Surfactante, n (%) 21 (63,6) 23 (71,9) 0.47 Ductus arterioso permeable, n (%) 4 (12,1) 4 (12,5) 0.39 Sepsis, n (%) 1 (3) 4 (12,5) 0.15 Transfusión, n (%) 6 (18,2) 9 (28,1) 0.34 Liquidos al tercer día, mediana (RIC) 92 (86-103) 100 (88-111) 0.14 Liquidos al séptimo día, mediana (RIC) 129 ( ) 132 ( ) 0.92 Respecto al desenlace primario, el 87,3 % de los pacientes egresaron con oxígeno a casa (84,8% en el grupo de Hood y/o incubadora vs. 90% del grupo asignado a cánula nasal (Tabla 3); RR 0,96 (IC al 95% [0,81 1,13]). Es de hacer notar que ninguno de los pacientes ventilados (n=36) egresó sin oxígeno suplementario, por lo tanto la diferencia observada pertenece únicamente al estrato de pacientes no ventilados, en donde el grupo 36

38 de Hood y/o incubadora egresó el 68,8% con oxígeno a casa vs. el 76,9% en el grupo de cánula nasal, diferencia no estadísticamente significativa (p > 0,05). Unos de los desenlaces secundarios evaluados fue la presencia de displasia broncopulmonar (DBP), la cual fue del 42,4% en el grupo experimental vs. 70% en el grupo control (RR 0,62; [IC al 95% 0,39 0,98]). Si bien esta cifra sugiere una diferencia significativa de DBP entre los 2 grupos, este resultado debe interpretarse con cautela. Un análisis a posteriori mostró que no todos los pacientes pudieron ser evaluados a las 36 semanas de edad gestacional corregida, que es la forma óptima para establecer el diagnóstico de DBP, como consecuencia del egreso hospitalario de algunos de ellos antes de esa edad gestacional. Esto pudo llevar un sub-diagnóstico de la verdadera incidencia de DBP en ambos grupos del estudio, originando un sesgo de mala clasificación no diferencial del desenlace. En consecuencia, se procedió a adelantar un análisis de sensibilidad restringiendo el análisis estadístico a los pacientes en los que evaluó la presencia o no de DBP a la semana 36. Se encontró que 14 de 16 (87,5%) y 22 de 24 (91,7%) de los pacientes evaluados a las 36 semanas en los grupos experimental y de control, respectivamente, tenían este diagnóstico. Esto representa un RR de 1,04 (IC al 95% [0,84 1,30]), lo que nos descarta esta aparente asociación. TABLA 3. Desenlaces principales Desenlace HOOD y/o Incubadora Cánula nasal (n= 33) (n= 30) RR (IC 95%)* Egreso con oxígeno n (%) 28 (84,8) 27 (90) Apneas n (%) 5 (15,2) 5 (16,6) DBP n (%) 14 (42,4) 21 (70) 0,96 (0,81-1,13) 0,98 (0,33-2,93) 0,62 (0,39-0,98) DBP>36 n (%) 14/16 (87,5) 22/24 (91,7%) 1,04 (0,84-1,30) * RR de Mantel y Hansel ponderado por modo ventilatorio DBP (Displasia Broncopulmonar), DBP>36 (Displasia broncopulmonar en pacientes hospitalizados a la semana 36) 37