Tractament de la demència 9 de Febrer Alberto Lleó Servei de Neurologia Hospital de Sant Pau Barcelona

Transcripción

1 Tractament de la demència 9 de Febrer 2013 Alberto Lleó Servei de Neurologia Hospital de Sant Pau Barcelona

2 Gran necesidad siglo XXI: Tratamientos efectivos para la enfermedad de Alzheimer

3 Intervención Terapéutica en demencia. Posibilidades teóricas Diagnóstico Curación Mantenimiento Función Modificador de la enfermedad Sintomático Sin tratamiento Tiempo

4 CRONOGRAMA FDA EEUU Donepezilo 1/ Ministerio Sanidad Donepezilo 5/ EMEA Rivastigmina 7/ EMEA Galantamina 5/ EMEA Memantina Ministerio Sanidad Memantina

5 Tratamiento actual de la enfermedad de Alzheimer: IAChE Donepezilo Rivastigmina Galantamina Lleó A, Ann Rev Med 2006

6 Farmacocinética IAChE oral Lleó A, Ann Rev Med 2006

7 Manejo IAChE oral Lleó A, Ann Rev Med 2006

8 EFICACIA IAChE - Donepezilo, rivastigmina y galantamina beneficio cognitivo, funcional, y conductual en fase levemoderada. - Magnitud del efecto modesta (1,5-3,9 puntos ADAS- Cog; 1-1,5 puntos MMSE en 6 meses; 0,3-0,5 puntos CIBIC-plus) - No diferencias entre fármacos en eficacia. - Tratamiento coste-efectivo derivado del retraso en institucionalización.

9 Nueva formulación transdérmica de Rivastigmina 4,6 mg/24 h 9,5 mg/24 h [13,3 mg/24 h] Aprobado por FDA - EMEA

10 Nueva formulación transdérmica de Rivastigmina

11 Efectos adversos Rivastigmina

12 Tratamiento actual de la enfermedad de Alzheimer: Memantina Memantina (antagonista no competitivo receptor NMDA)

13 Memantina: Estructura del receptor NMDA

14 Esquema de acción de la memantina

15 Perfil farmacocinético de memantina No influye la administración de alimentos Interacciones son raras (P450) NO con otros antagonistas NMDA (amantadina, dextrometorfano o ketamina) Ajustar dosis en insuficiencia renal moderada (10 mg/d)

16 Perfil de seguridad de memantina Fármaco seguro y bien tolerado Tan sólo confusión, vértigo o cefalea en algunos casos ( dosis)

17 Evidencia clínica de la eficacia de memantina en la EA moderada-grave Dos estudios demuestran la eficacia clínica 1. Pacientes ambulatorios con EA moderada-grave 28 semanas (Reisberg, 2003). 2. M-BEST. Pacientes con EA institucionalizados 12 semanas (Winblad, 1999).

18 (Pacientes MMSE 14; GDS 5-6) Función Cognición N Engl J Med 2003;348:

19 CONCLUSIONES MEMANTINA en E. ALZHEIMER MODERADA-GRAVE - Proporciona beneficios cognitivos, conductuales y funcionales en este estadio. - Fármaco seguro y bien tolerado. - No coste-efectivo (guías NICE) - Modulación del sistema glutamatérgico puede tener un papel beneficioso en la EA

20 ASPECTOS REGULATORIOS - Mayo 2002: EMEA aprueba uso memantina para EA moderada-grave. - Octubre 2003: FDA aprueba uso memantina para EA moderada-grave (MMSE 5-14).

21 MEMANTINA en E. ALZHEIMER LEVE- MODERADA (MMSE>14) Metanálisis demuestra que no hay eficacia en fase Leve (MMSE>20) y modesta* en fase moderada (MMSE 14-19) *[-1.33 ADADS-Cog y CIBIC-plus]

22 COMBINACIÓN DE MEMANTINA + IACHE

23 Tratamiento combinado (Donepezilo + Memantina) Study MEM-MD-02 (USA) MMSE 5-14 (media al inicio ~10) Dosis estables de donepezilo Tariot et al. JAMA 2004;291:

24 Cognition: SIB Mean change from baseline, OC analysis SIB score difference (± SEM) 4 2 n=198 0 n= n=197 n=194 n=190 * n=185 *** n=181 n=171 ** *** n=180 n=169 n=164 n= Week Tariot et al 2004 Improvement Worsening Memantine Placebo *p<0.05 **p<0.01 ***p<0.001

25 MEMANTINA EN OTRAS DEMENCIAS

26 IAChE en la práctica clínica ( Cataluña ) Leve MMSE>20 Moderada MMSE Grave MMSE<10 IAChE? Diagnóstico MMSE 19 MMSE 10 Memantina?

27 Qué hacen el resto de países? UK: Tres guías del National Health Service (HNS) regulan la prescripción de fármacos para el Alzheimer. Memantina + IAChE no aprobado en UK. EEUU: Uso off-label muy frecuente. Se suele añadir memantina en fases leves o incluso en fase pre-demencia (aprobado para MMSE 14)..

28 Discontinuación: CUANDO? Los estudios están diseñados para determinar cuando INICIAR pero no cuando DISCONTINUAR. Evidencia?

29 Estudio DOMINO - UK Ensayo independiente (UK Medical Research Council) NEJM 2012;366:

30 Estudio DOMINO 52 semanas Mantener donepezilo 295 pacientes con EA moderada-grave (MMSE 5-13) tratados con donepezilo Stop donepezilo Stop donepezilo e iniciar memantina Mantener donepezilo e iniciar memantina Take-home message Tanto donepezilo como memantina muestran eficacia en fase moderada-grave No efecto claro de la combinación donepezilo + memantina

31 Discontinuación en la práctica: CUANDO? Instrucció 1/2011.

32 CRITERIOS DE RETIRADA

33 PROTOCOLO DE RETIRADA

34 Discontinuación: COMO? Si se puede progresivamente para evitar efectos derivados de la retirada Tratamiento con IAChE provoca aumento de expresión de AChE cerebral Darreh-Shori T, Curr Alzeimer Res 2010

35 Tratamiento de las alteraciones conductuales Lleo A, Ann Rev Med 2006

36 Uso de neurolépticos Metanálisis de 15 estudios (mayoría sem) Pacientes que reciben neurolépticos tienen un de mortalidad OR: 1,54

37 Uso de neurolépticos Lancet Neurol 2009; 8: Riesgo a largo plazo?

38 Estudio DART-AD Intention-to-treat Durante los 12 meses de estudio, pacientes que reciben neurolépticos tienen riesgo aumentado de mortalidad (ITT) Hazard ratio 0,58 (0,35-0,92) Seguimiento 54 meses Lancet Neurol 2009; 8:

39 Uso de neurolépticos y morbimortalidad asociada: estudio DART-AD Resultados más evidentes al analizar los pacientes que continuaron el tratamiento durante los 12 meses Lancet Neurol 2009; 8:

40 CONCLUSIONES riesgo (5-8%) a largo plazo en sujetos con EA que recibe neurolépticos Take-home message Valorar riesgo/beneficio. Informar al paciente/familia. Pensar en alternativas: IAChE, memantina o antidepresivos. Lancet Neurol 2009; 8:

41 3 Anti-inflamatorios OTROS TRATAMIENTOS 1,5 Estrógenos 2, ,5 1 0,5 0,5 0,4 0,5 0,24 0,43 0, ,5 Antioxidantes 2 1,5 1,47 Vitamin E should not be recommended for treatment or prevention of cognitive impairment. 1 0,91 0,82 0,87 Paul S. Aisen PS, et al. JAMA. 2008;300(15): ,5 0,22 0,3 High-dose B vitamin supplements does not slow cognitive decline in individuals with mild to moderate AD 0

42 78 sujetos tratados 4 meses Coctel Vitamina E (800 IU/d alfa-tocoferol) + vitamina C (500 mg/d) + ácido alfa-lipoico (900 mg/d) o coenzima Q o placebo Objetivo: cambios en biomarcadores de LCR (Aβ, tau, p-tau e isoprostanos F2). Resultados: Tratamiento con antioxidantes no alteran los biomarcadores. Reducción de isoprostanos F2 (19%) en sujetos con VitE/VitC/AAL.

43 Más de años de 5 a 10 años de 3 a 5 años Agost 2012 Agost 2012 Mangialasche F et al. Lancet Neurol 2010; 9:

44 Estudios fallidos en E. Alzheimer Factores - Fármaco sin actividad farmacodinámica o actividad inadecuada - Ausencia de conocimiento del mecanismo - Ausencia de modelos animales adecuados - Diseño de ensayos incorrecto - Aplicación del tratamiento en fases tardías (demencia) treating too little, too late

45 CONCLUSIONES Tratamiento sintomático probablemente seguirá siendo el mainstay durante al menos 3-5 años. El principal cambio es la introducción de nuevas variaciones y de fármacos genéricos.

46 Prevention is better than cure Attempts to reduce amyloid-β in the brain have yet to show clinical benefits. Starting treatment early is the best hope Sam Gandy 14 JULY 2011 VOL 475 NATURE S15.

47 Casos de Alzheimer familiar Antioquía Colombia Fuente: New York Times

48 Stopping Alzheimer s Before It Starts Greg Miller, SCIENCE, 17 AUGUST 2012;337: Gathering storm. Brain scans of people with a gene mutation that causes early-onset Alzheimer s disease, taken at 5-year intervals, show evidence of amyloid accumulation (warmer colors) up to 20 years ( far left) before the expected onset of symptoms ( far right).

49 Activity is the best medicine Can exercise, social interaction and the Mediterranean diet really help to keep the cognitive decline of Alzheimer s disease at bay? Sarah DeWeerdtNATURE VOL JULY 2011 BRAIN TRAINING FIT AND HEALTHY FOOD FOR THOUGHT

50 2012 Gràcies por la vostra atenció! 1905