DEXMEDETOMIDINA COMO COADYUVANTE DEL MIDAZOLAM Y REMIFENTANIL EN LA ANESTESIA ENDOVENOSA TOTAL

Transcripción

1 REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA LA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA DIVISION DE ESTUDIOS PARA GRADUADOS POSTGRADO DE ANESTESIOLOGIA HOSPITAL CENTRAL DR. URQUINAONA 1 DEXMEDETOMIDINA COMO COADYUVANTE DEL MIDAZOLAM Y REMIFENTANIL EN LA ANESTESIA ENDOVENOSA TOTAL Trabajo Especial de Grado presentado ante la División de Estudios para Graduados de la Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela, para optar al título de Anestesiología. TUTOR: AUTOR: Dra. Nidia Devonish Guillermo Villasmil C.I.: V C.I. V Especialista en Anestesiología Médico Cirujano Doctora en Ciencias Médicas Maracaibo, Noviembre de 2013

2 4 DEDICATORIA A mis padres por ser el pilar fundamental de mi vida, por creer en mí, por su constante motivación y por su incondicional apoyo perfectamente mantenido a través del tiempo.

3 5 AGRADECIMIENTO A Dios por enseñarme a ser paciente y demostrarme que su tiempo es absolutamente perfecto. A la Dra. Nidia Devonish por ser mi tutora, por su gran responsabilidad al aceptar ser mi tutora. Y a mis profesores por el conocimiento aportado.

4 ÍNDICE DE CONTENIDO Pág. Dedicatoria.. 4 Agradecimiento.. 5 Índice de Contenido.. 6 Índice de Tablas 7 Índice de Figuras.. 8 Resumen Abstract Introducción Materiales y Métodos Resultados.. 25 Discusión. 35 Conclusiones.. 37 Recomendaciones 38 Literatura Citada Anexos

5 ÍNDICE DE TABLAS 7 Pág. TABLA 1 Características generales de la población en estudio TABLA 2 Distribución de la población evaluada según estado físico del paciente TABLA 3 Distribución de los casos según requerimientos anestesicos en la población evaluada. 34

6 ÍNDICE DE FIGURAS 8 Pág. FIGURA 1 Distribución de la muestra evaluada según género. 28 FIGURA 2 Promedio de la frecuencia cardíaca en los dos grupos evaluados.. 30 FIGURA 3 Promedio de la presión arterial sistólica en los dos grupos evaluados FIGURA 4 Promedio de la presión arterial diastólica en los dos grupos evaluados FIGURA 5 Promedio del porcentaje de saturación de oxígeno en los dos grupos evaluados

7 Villasmil, Guillermo. DEXMEDETOMIDINA COMO COADYUVANTE DEL MIDAZOLAM Y REMIFENTANIL EN LA ANESTESIA ENDOVENOSA TOTAL. Trabajo Especial de Grado presentado ante la División de Estudios para Graduados, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia para optar al Título de Especialista en Anestesiología. Maracaibo, República Bolivariana de Venezuela, p. 9 RESUMEN Objetivos: Determinar la efectividad de la Dexmedetomidina como coadyuvante en la anestesia endovenosa total con Midazolam y Remifentanil. Métodos: Se realizó una investigación explicativa, prospectiva y transversal, con un diseño cuasiexperimental. Fueron evaluados 60 pacientes cuyas edades oscilaron entre 18 y 55 años, sometidos a cirugía selectivas en el Hospital Universitario de Maracaibo y el Centro Médico Paraíso Dr. Francisco Govea, durante el período entre Marzo 2011 a Febrero Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en dos grupos. El grupo A recibió dexmedetomidina, midazolam y remifentanil y el grupo B, recibió midazolam, remifentanil. Para la estadística comparativa se realizó mediante t de Student, considerándose p < 0,05 como estadísticamente significativa. Resultados: No se encontró una diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la edad promedio, peso y duración de la cirugía. Se encontró un predominio en el género masculino (31,7% y 26,7%; grupo A y B respectivamente). La mayoría de los pacientes del grupo A eran ASA II (30%) y del grupo B ASA I (35%), sin embargo estas diferencias en los promedios no fueron significativas. En cuanto a los promedios de la frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica y diastólica y porcentaje de saturación de oxígeno no se encontraron diferencias significativas en los dos grupos evaluados (p>0,05). Se observó que los pacientes del grupo B requirieron más anestésicas que en comparación con los pacientes del grupo A, siendo estas diferencias en los promedios tampoco significativa (p>0,05). Conclusiones: La adición de dexmedetomidina en la anestesia endovenosa total con midazolam y remifentanil, produjo menos requerimiento anestésicos en comparación con midazolam y remifentanil, sin embargo estas diferencias no fueron significativas. En ambos grupos se logro mantener la estabilidad hemodinámica. Palabras claves: Dexmedetomidina, Midazolam, Remifentanil, Anestesia total intravenosa. Correo electrónico: drguillermovillasmil@gmail.com

8 Villasmil, Guillermo. DEXMEDETOMIDINA COMO COADYUVANTE DEL MIDAZOLAM Y REMIFENTANIL EN LA ANESTESIA ENDOVENOSA TOTAL. Trabajo Especial de Grado presentado ante la División de Estudios para Graduados, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia para optar al Título de Especialista en Anestesiología. Maracaibo, República Bolivariana de Venezuela, p. 10 ABSTRACT Objectives: To determine the effectiveness of dexmedetomidine as an adjunct to total intravenous anesthesia with Midazolam and Remifentanil. Methods: An explanatory, prospective and cross-sectional study with a quasi-experimental design was conducted. We evaluated 60 patients whose ages ranged between 18 and 55 years, undergoing selective surgery at University Hospital of Maracaibo and Paradise Dr. Francisco Govea Medical Center during the period from March 2011 to February Patients were randomized into two groups. Group A received dexmedetomidine, midazolam and remifentanil, and group B received midazolam, remifentanil. For statistical comparison was performed using Student t he considered p < 0.05 as statistically significant. Results: A statistically significant difference was found in terms of average age, weight and duration of surgery. Predominance in males (group A and B respectively 31.7% and 26.7%) was found. Most of the patients in group A were ASA II (30 %) and group B ASA I (35%), however these differences in the averages were not significant. As for the average heart rate, systolic and diastolic blood pressure and percent oxygen saturation did not differ in the two tested groups (p> 0.05) were found. It was noted that the patients in group B required more anesthetic that compared with patients in group A, with these differences in averages not significant (p> 0.05). Conclusions: The addition of dexmedetomidine in total intravenous anesthesia with remifentanil and midazolam, produced less anesthetic requirement compared with midazolam and remifentanil, however these differences were not significant. In both groups it was possible to maintain hemodynamic stability. Keywords: dexmedetomidine, midazolam, remifentanil, Total intravenous anesthesia. drguillermovillasmil@gmail.com

9 INTRODUCCIÓN 11 Durante la década pasada los avances a nivel mundial, sobre todo para los países desarrollados, han sido considerables para la anestesia total intravenosa (TIVA). Recientemente, se han introducido nuevas drogas y formas de monitorización en anestesia, lo que ha producido un cambio en la elección de los anestésicos y las técnicas anestésicas (Aguila, 2008) 1. La anestesia total intravenosa o TIVA (Total Intravenous Anesthesia), se define como una técnica de anestesia general usando una combinación de drogas administradas sólo por vía intravenosa, en ausencia de agentes inhalatorios halogenados y de óxido nitroso. 1 Permite la inducción y mantención de la anestesia general con una infusión controlada de hipnóticos, opioides y relajantes musculares 2,3. La TIVA presenta algunas ventajas en relación a la anestesia inhalatoria convencional que son específicas para la neuroanestesia y otras comunes al resto de la anestesia. Entre las ventajas específicas están las siguientes 4,5 : 1. Las drogas utilizadas pueden ser reguladas en forma independiente y adaptadas a los diferentes estímulos durante el procedimiento quirúrgico. 2. Permite un corto período de emergencia de la anestesia (despertar precoz), en pacientes sometidos a cirugía de larga duración (6-8 horas), accediendo de este modo a una evaluación neurológica precoz y una reintubación rápida y expedita por el anestesiólogo en caso de complicación neuroquirúrgica post-operatoria. 3. Proporciona la posibilidad de aumentar la concentración diana de propofol en caso de pinzamiento transitorio de una arteria cerebral en intervenciones de aneurisma y malformaciones arteriovenosas cerebrales, logrando de este modo neuroprotección. 4. Es fácil de usar en lugares alejados de pabellón (sala de angiografía, scanner, entre otros). Aunque igual equipados para la realización de anestesia general 6.

10 Entre las ventajas comunes a otras anestesias, y de un nivel de importancia un poco menor, están las siguientes: 7,8, La TIVA basada en propofol se recomienda como parte de la estrategia multimodal en la prevención de náuseas y vómitos postoperatorios. 2. Permite un despertar rápido de los pacientes y con escasos efectos adversos. 3. Permite el uso de potenciales evocados durante el intraoperatorio, afectando en forma mínima su registro. 4. No aumenta la polución ambiental. 5. Se considera una técnica de elección para pacientes susceptibles de hipertermia maligna. Este tipo de anestesia se puede utilizar en modalidad TIVA manual y TCI (Target Contro- lled Infusion). En la modalidad manual el usuario programa la dosis por unidad de tiempo. Para propofol se utiliza en mg/kg/hora y para remifentanil en µg/kg/min 10. En TIVA manual es necesario: (a) Inyectar un bolo para rellenar el volumen central o V1. (b) Continuar con una infusión de mantenimiento o con bolos repetidos por unidad de tiempo. (c) Suspender la infusión en el momento preciso, con el objeto de finalizar el procedimiento sin efectos residuales adversos de las drogas utilizadas, o suspender la administracion de bolos y administrar reversión en las drogas de vida media prolongada 11,12. En modalidad TCI, el usuario programa una dosis diana a plasma o a sitio efecto (cerebro) de la droga a utilizar 7. La máquina se encarga mediante un software, de calcular los bolos y la velocidad de perfusión necesaria para alcanzar y mantener las concentraciones plasmáticas o a sitio efecto, previamente programadas, permitiendo además las variaciones necesarias de acuerdo a la intensidad de los estímulos nociceptivos, en los diferentes tiempos quirúrgicos 13,14.

11 13 Esta modalidad de infusión seria el método ideal, ya que permite una mayor precisión y estabilidad en las concentraciones plasmáticas y a sitio efecto, tanto en cirugías de corta duración, como en extensos procedimientos neuroquirúrgicos. Es así como la TCI es la forma de infusión de drogas preferida por los anestesiólogos por su precisión y exactitud 15. La TCI (Target Contro- lled Infusion) es una técnica de administración de drogas intravenosas, basada en una simulación farmacocinética y Farmacodinámica en tiempo real. Su objetivo es controlar y mantener un nivel terapéutico de las drogas con un estrecho margen de seguridad. Su factor limitante es la gran variabilidad interindividual de la farmacocinética y farmacodinamia de las drogas. y el alto costos de dichos equipos 16,17. Además, existe una relación matemática entre la concentración plasmática y la respuesta clínica observada; el tiempo necesario para que se produzca este equilibrio ha sido definido por una constante Ke0. El Ke0 es diferente para las diversas drogas; esta constante se incluye en el modelo farmacocinético de tres compartimentos, y permite simular los cambios de concentración. En la presente investigación, se utilizarán los anestésicos Dexmedetomidina, Midazolam y Remifentanil para anestesia endovenosa total 18. La Dexmedetomidina es un fármaco agonista α2 adrenérgico derivado imidazólico, de carácter lipofílico, con mayor afinidad, por los receptores α2 adrenérgicos que el fármaco prototipo de este grupo, la clonidina. Este último es un α2 agonista disponible para su empleo en anestesiología, pero que a diferencia de la dexmedetomidina se comporta como un agonista parcial sobre el receptor α2 19,20. En principio no parece tener afinidad por los receptores β adrenérgicos, muscarínicos, dopaminérgicos, serotoninérgicos, opioides tipo μ y δ, GABA y benzodiacepínicos1. Químicamente se trata del clorhidrato de dexmedetomidina, siendo su nombre químico (+)-4-(S)-[1-(2, 3- dimetilfenil)etil]imidazol monoclorhidrato). Su fórmula molecular es C 13 H 16 N 2 HCl, siendo su peso molecular de 236,7. El clorhidrato de dexmedetomidina es un polvo cristalino de color blanco o casi blanco, con un punto de fusión de 157º C. Es una sustancia soluble en agua, cloroformo, etanol, metanol y ácido clorhídrico 0,1 molar, causando precipitación en presencia de hidróxido sódico 0,1 molar 21.

12 14 Se ha estudiado en animales de experimentación y en seres humanos. Las dosis administradas por vía subcutánea o intramuscular son rápidamente absorbidas, habiéndose calculado en voluntarios sanos tras una dosis iv, un volumen de distribución de unos 300 litros, presentando el fármaco una amplia distribución tisular y ajustándose su cinética a un modelo tricompartimental 22. En voluntarios sanos, a los que se les administró dexmedetomidina en forma de dosis únicas i.m. de 0,5-1,0 y 1,5 μg/kg, Scheinin et al, obtuvieron unos tiempos para lograr la máxima concentración plasmática de 1,6 a 1,7 horas, con una vida media de eliminación de 1,6 a 2,4 horas, un aclaramiento plasmático total de 0,7 a 0,9 l/h/kg y un volumen aparente de distribución de 2,1 a 2,6 l/kg. Además se observó que la relación entre las concentraciones plasmáticas obtenidas de dexmedetomidina y las variables farmacodinámicas estudiadas (nivel de vigilancia, presiones sanguíneas y niveles plasmáticos de norepinefrina) fue consistente con un modelo farmacodinámico lineal 23. Talke et al, estudiaron la farmacocinética de dexmedetomidina en pacientes quirúrgicos a los que se les administró una infusión continua de dexmedetomidina postoperatoria a la dosis necesaria para alcanzar una concentración plasmática de 600 picog/ml. De los resultados del estudio se dedujo que un modelo farmacocinético bicompartimental se ajustaba mejor a las características de dexmedetomidina, sin que la adición de un tercer compartimiento se justificara estadísticamente. Se ha determinado una tasa de unión a proteínas plasmáticas del 94%, uniéndose principalmente a seroalbúmina y α1-glicoproteína ácida 24. El metabolismo de la dexmedetomidina es principalmente hepático, mediante reacciones de hidroxilación y N-metilación y tras estos pasos el fármaco es eliminado por vía renal en un 95%, en forma de conjugados metil y glururónidos. Los dos enantiómeros de la medetomidina, dexmedetomidina y el L-enantiómero MPV-1441, se comportan como inhibidores in vitro del sistema microsomal P450, pero sólo tienen efectos clínicamente significativos, tales como el alargamiento del tiempo de eliminación de la aminopirina o el tiempo de sueño con hexobarbital a dosis a las que se produciría un efecto sedante excesivo 25.

13 15 Por otro lado, en 6 voluntarios con insuficiencia renal la farmacocinética de dexmedetomidina difirió poco de los parámetros hallados en voluntarios sanos, siendo la única diferencia encontrada que la vida media de eliminación se vio acortada en los voluntarios con insuficiencia renal (113,4 ± 11,3 frente a 136,5 ± 13 minutos; p<0,05), aunque la sedación se prolongó más en los voluntarios con enfermedad renal. 31 Se ha investigado también su farmacocinética por vía epidural, intratecal y transdérmica. Así, en ovejas, se ha observado que tras una inyección epidural de dexmedetomidina, la absorción hacia el líquido cefalorraquídeo es rápida, aunque el modelo farmacocinético que sugiere es el de un proceso de absorción bifásica, pudiéndose detectar un retraso de al menos 30 minutos entre el pico de concentración en líquido cefalorraquídeo y el momento de la máxima reducción de la presión arterial 26. La Dexmedetomidina es un fármaco agonista α2 adrenérgico, y por tanto su mecanismo de acción general será mediante su unión al receptor α2 adrenérgico. El receptor α2 adrenérgico media sus efectos mediante la activación de proteínas G (proteínas reguladoras fijadoras de nucleótidos de guanina). La activación de las proteínas G se traduce en una serie de acontecimientos que modulan la actividad celular. Estos acontecimientos biológicos comenzarían con la inhibición de la enzima adenilciclasa, reduciéndose la concentración de 3-5 adenosinmonofosfato cíclico (AMPc). Esta molécula es un importante regulador de muchas funciones celulares, actuando mediante el control del estado de fosforilación de proteínas reguladoras a través de la enzima proteinkinasa 5,9. Aunque la inhibición de la adenilciclasa sería un efecto casi universal de la estimulación del receptor α2, el descenso de la concentración de AMPc no puede explicar algunos de los efectos fisiológicos observados, por lo que se han propuesto una serie de mecanismos alternativos para explicarlos, entre los que se encontrarían la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje, el aumento del intercambio de sodio-hidrogeniones en el interior de las plaquetas y la apertura de diferentes tipos de canales de potasio, hiperpolarizando la célula, lo que constituye un medio de suprimir o disminuir la actividad neuronal 27. Dentro de la farmacodinamia se describe su importancia por las siguientes acciones:

14 16 - Acción antinociceptiva: La Dexmedetomidina ejerce su acción antinociceptiva predominantemente sobre el receptor α2 adrenérgico de la médula espinal. La administración sistémica de α2 agonistas como clonidina o dexmedetomidina produce efectos antinociceptivos y sedantes, mientras que la administración intratecal de estos agentes solo determina una acción antinociceptiva. Sin embargo, pese al concepto de que la analgesia proporcionada por dexmedetomidina es un efecto espinal, se ha demostrado que la inyección de dexmedetomidina en el locus cerúleo produce antinocicepción, que podría ser revertida mediante la administración de antagonistas α2 como atipamezole tanto a nivel del locus cerúleo, como intratecalmente 5. - Acciones hipnótico-sedantes: Se ha observado en ratones que tanto clonidina como dexmedetomidina, a dosis sedantes, disminuyen de forma dosis-dependiente las concentraciones de GMPc cerebeloso, siendo este efecto inhibido por el antagonista yohimbina. A nivel de receptores, dexmedetomidina ejercería su acción hipnóticosedante a nivel del locus cerúleos mediante su unión a receptores α2a de este grupo celular, que provocaría una disminución dosis dependiente de la liberación de noradrenalina. Al inhibir la liberación de noradrenalina en el locus cerúleos, disminuye la actividad noradrenérgica en la vía ascendente hacia el corte x 24, habiéndose establecido que tanto la disminución de la neurotransmisión noradrenérgica como de la serotoninérgica están asociadas con la transición del estado de vigilia al sueño Acción anestésica: Una de las propiedades farmacológicas de los α2 agonistas es la de disminuir los requerimientos de otros fármacos empleados en la inducción y el mantenimiento anestésico. Al parecer esto estaría en relación y podría ser explicado por el efecto inhibitorio sobre la transmisión central de tipo noradrenérgico, propia de los α2 agonistas, aunque también se ha sugerido que existe un lugar adicional de acción de los α2 agonistas, diferente del receptor presináptico autoinhibidor de las vías noradrenérgicas, que mediaría la acción reductora de la concentración alveolar mínima (CAM) de los anestésicos volátiles, provocada por los α2 agonistas. - Acciones cardiovasculares: Las acciones cardiovasculares de dexmedetomidina se deben a la estimulación de receptores α2 adrenérgicos a nivel medular y cerebral y también periféricos. El ascenso inicial de presión arterial tras la administración de

15 17 dexmedetomidina se debería al estímulo de receptores α2 postsinápticos de localización vascular periférica, siendo el descenso de frecuencia cardíaca de origen reflejo por estimulación de los barorreceptores, mientras que la reducción subsiguiente de la frecuencia cardíaca sería debida a una depresión simpática de origen central, que dejaría el tono vagal sin oposición. La hipotensión subsiguiente que sigue a la hipertensión inicial es atribuida por algunos autores a su acción vascular periférica, incluyendo la estimulación de receptores α2 presinápticos, mientras que también se explicaría por una supresión de la descarga de los nervios simpáticos 5. - Acciones ventilatorias: Un estudio de Belleville et al, realizado en voluntarios sanos sugiere que los receptores α2 adrenérgicos tendrían una escasa implicación en el control central de la respiración. Puesto que el sueño no REM causa un descenso en la pendiente y un desplazamiento a la derecha de 3-5 mm Hg de la curva de respuesta ventilatoria hipercápnica, los efectos sobre la respiración que fueron objetivados en este estudio son explicados por sus autores por el estado de sueño inducido por dexmedetomidina al actuar sobre el locus cerúleos Acciones renales: Los α2 agonistas inducen diuresis posiblemente mediante la atenuación de la secreción de hormona antidiurética o por el bloqueo de su efecto en los túbulos renales Acciones endocrinas: Estarían relacionadas con la disminución del flujo simpático con la consiguiente disminución de catecolaminas circulantes. La estimulación de receptores α2 localizados en las células beta del páncreas explicaría la tendencia a la hiperglucemia que provocan al disminuir la secreción de insulina 5. - Acciones intestinales: La disminución del flujo salival se produce por efecto directo de los α2 agonistas sobre los receptores α2 adrenérgicos de las glándulas salivales y por inhibición de la liberación de acetilcolina41. Los α2 agonistas disminuyen la secreción gástrica por activación de los α2 adrenorreceptores presinápticos de las células parietales gástricas y por inhibición vagal. En animales de experimentación la clonidina produce una inhibición vagal que conduce a una disminución de la motilidad, tanto gástrica como del intestino delgado 23.

16 18 - Acciones oculares: Los α2 agonistas descienden la presión intraocular reduciendo la formación de humor acuoso mediante mecanismos centrales o periféricos. Por otra parte el Midazolam, es probablemente la benzodiacepina y el agente más ampliamente utilizado como sedante en terapia intensiva. Es tres veces más potente que el diazepam. Ofrece varias ventajas entre lo más importante; su vida media es corta, la poca afinidad a las grasas y la producción de metabolitos de eliminación rápida. Por este motivo, cuando se utiliza por períodos cortos su acción se puede predecir con bastante exactitud. Es seguro utilizarlo en pacientes jóvenes y hemodinamicamente estables. Sin embargo, en ancianos y pacientes hemodinámicamente inestables debe ser usado con precaución 13. Tiene la desventaja de que desarrolla fugrifilaxis y su efecto se prolonga en presencia de insuficiencia hepática. Posteriormente a un solo, el efecto pico sedante se presenta a los cinco minutos con una duración del efecto sedante de acuerdo a dosis minutos. También se puede utilizar vía intravenosa principalmente en niños por la facilidad en su administración dosis recomendada es de 0.2 a 0.5 mg/kg que alcanza su nivel plasmático pico a los 10 minutos. La dosis intravenosa usual es de mg/kg como bolo inicial y mg/kg/h cuando se utiliza en infusión. El aclaramiento hepático puede disminuir por administración de eritromicina resultando una inexplicable depresión del sistema nervioso central. Dentro de las indicaciones del midazolam se describen: Premedicación antes de la inducción de la anestesia, sedación consciente previa a procedimientos diagnósticos quirúrgicos bajo anestesia local; sedación; inductor anestésico; ataralgesia en combinación con ketamina en niños. La posología en la premedicación anestésicas mg/kg intramuscular, dósis usual alrededor de 5 mg; en la sedación basal en intervenciones diagnósticas o quirúrgicas, 2.5mg intravenosa minutos antes de la cirugía y en la sedación en UCI dosis de carga mg/kg/h. Para la inducción y mantenimiento, se ha descrito: (a) Para inducción la dosis es de 0,2mg/Kg vía intravenosa. (b) Mantenimiento de la dosis y los intervalos entre dosis varía de acuerdo a la reacción individual del paciente. (c) Dormicum: puede ser administrado por infusión

17 19 cutánea para anestesia intravenosa combinado con ketamina mg/kg/h en combinación con ketamina intramuscular (ataralgesia). Paciente de alto riesgo quirúrgico ancianos y pacientes debilitados requieren menos dosis 11. Dentro de las contraindicaciones, se tiene la hipersensibilidad conocida a las benzodiacepinas. Se deben de tener en cuenta las siguientes precausiones: pacientes ancianos y debilitados, pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, con insuficiencia renal crónica o con insuficiencia cardíaca. No debe administrarse en el primer trimestre del embarazo, salvo que sea considerado como absolutamente necesario para el médico. Precaución en madres durante la lactancia. Los efectos colaterales descrito son: en raras ocasiones han ocurrido severos efectos cardiorrespiratorio (depresión respiratoria, apnea y paro respiratorio y cardíaco). En casos aislados se han comunicado reacciones de hipersensibilidad generalizada incluyendo reacciones anafilácticas y reacciones cutáneas 14. Por otra parte, el remifentanil es un opioide agonista de los receptores µ (mu). Es metabolizado por esterasas plasmáticas y tisulares inespecíficas, que están presentes en los tejidos, como músculos y eritrocitos. Tiene un metabolismo órgano-ndependiente, y por este motivo no presenta acumulación. Su vida media sensible al contexto es de 3-4 minutos. La farmacocinética del remifentanil es independiente de la dosis total, así como de la duración de la infusión; no presenta acumulación incluso en pacientes con severa disfunción hepática o renal. Al suspender la infusión, su efecto se termina en forma rápida. Por esta razón, es necesario el uso de analgesia de transición previo al despertar del paciente. Se recomienda utilizar morfina en dosis de 0,05-0,1 mg/kg minutos antes del término, o bien, fentanil en dosis de 1-2 µg/kg 20 minutos, previo al despertar 23. No obstante, en el período intraoperatorio en una craneotomía, existen momentos de intensa estimulación: laringoscopia e intubación, colocación del marco de Mayfield en el cráneo, incisión del cuero cabelludo y craneotomía. Estos períodos se alternan con otros de estimulación mínima: posicionamiento del paciente, preparación del sitio quirúrgico, disección intra- craneana y resección tumoral. El remifentanil produce una rápida analgesia, permitiendo variar la profundidad anestésica en los diferentes

18 momentos, bloqueando además la respuesta autonómica durante la cirugía. Estudios realizados en pacientes con infusión de remifentanil, demuestran que produce una disminución de la PIC, con leve alteración de la presión de perfusión. En unidades de neurointensivo, se recomienda el uso de remifentanil para el control de la PIC, y en el tratamiento de pacientes con PIC elevada refractaria al uso de propofol o al uso de terapias con diuréticos osmóticos. Estudios experimentales han mostrado que la velocidad de formación del líquido cefalorraquídeo (LCR), y la resistencia a la reabsorción del LCR, no se alteran con el uso de remifentanil El remifentanil no está exento de efectos hemodinámicos: produce bradicardia en forma dosis dependiente (con respuesta a atropina); disminución de la resistencia vascular sistémica (efecto no asociado a liberación de histamina); disminución de la presión arterial media y de la presión de perfusión cerebral (PPC), en forma dosis dependiente. Su uso en altas dosis disminuye el FSC, manteniendo la PPC constante; esto se atribuye a un efecto central en el mecanismo hemodinámico del remifentanil 5. A diferencia del uso de fentanil y sufentanil que pueden producir depresión respiratoria recurrente en pacientes durante el post-operatorio, no se han reportado casos con el uso de remifentanil. No se recomienda su uso en bolo debido a que produce apnea, rigidez, bradicardia e hipotensión. Por otra parte, en los pacientes mayores de 65 años se recomienda disminuir la dosis de remifentanil en un 50%. En pacientes que están recibiendo diuréticos osmóticos como parte de premedicación quirúrgica, y que presentan hipovolemia también debe disminuirse la dosis de remifentanil 5. En esta investigación se demostrará la efectividad de la dexmedetomidina como coadyuvante en anestesia endovenosa total; para evaluar la profundidad anestésica a través del BIS o Entropía, igualmente se hará registro de los requerimientos de las dosis de los anestésicos utilizados; y finalmente, para describir los cambios hemodinámicos se utilizará la monitorización de tensión arterial, frecuencia cardiaca y saturación de oxigeno 15,22.

19 21 Para la profundidad anestésica, la mayoría de los métodos que se utilizan en la actualidad para monitorizar la profundidad anestésica se basan en el análisis de la señal electroencefalográfica (EEG). En general, estas metodologías se pueden clasificar en dos tipos: la monitorización activa, en la cual se mide una respuesta específica del EEG a estímulos acústicos definidos (potenciales evocados auditivos, una parte del EEG) y la monitorización pasiva, en la cual se analizan parámetros calculados a partir de la actividad espontánea del EEG 16. El índice BIS, se ha definido mediante el análisis biespectral del EEG de un gran número de pacientes durante diferentes tipos de anestesia general. El análisis biespectral es un método matemático que permite estudiar los trenes de ondas de la señal del EEG mediante las posibles interacciones entre las diferentes ondas sinusoidales. 39 Para definir el índice BIS, se utilizan cuatro componentes del EEG: - Índice Beta (relación log Hz / 11-20Hz). - Sincronización rápida-lenta (relación log biespectros 0,5-47Hz / 40-47Hz). - Tasa de brotes de supresión. - Tasa de brotes de casi supresión. Los brotes de supresión son períodos de actividad del EEG con bajo voltaje o isoeléctricos (voltaje < 5 mv) con una duración de al menos 0,5 segundos, que se alternan con períodos de voltaje normal. Pueden ser provocados por una anestesia profunda u otras situaciones de baja actividad cerebral como la hipotermia o la isquemia cerebral. Con los registros de gran cantidad de pacientes despiertos y anestesiados, asociados a los signos clínicos y a los datos farmacocinéticos, se han realizado análisis multivariantes que han permitido desarrollar un algoritmo que define el índice BIS. Este índice BIS se expresa en un valor numérico adimensional de 0 a 100, y tiene una buena correlación con la profundidad hipnótica (100= despierto, 0= sin actividad neuronal registrada). 39 Aunque algunos autores han calculado la probabilidad de que el paciente pierda y recupere la conciencia con determinados niveles de BIS, lo correcto no es dar valores absolutos, sino rangos de respuesta. Se considera que un paciente

20 está en un plano hipnótico adecuado cuando el BIS marca entre 60 y 40, aunque se han descrito grandes variaciones interindividuales para un mismo tipo de fármaco La Entropía es un concepto que específica aleatoriedad y predictibilidad en los sistemas físicos y se usa para caracterizar comportamientos caóticos en series temporales. Como los sistemas neuronales tienen un comportamiento no lineal y las ondas del EEG se comportan como un modelo caótico, se pueden aplicar métodos matemáticos de la teoría de la dinámica no lineal para analizar las señales del EEG. La anestesia produce un aumento en la regularidad de las señales del EEG, por lo que se podría aplicar el algoritmo de Entropía aproximada, útil para realizar el cálculo rápido de la regularidad de señales biológicas. El monitor S/R de entropía calcula dos índices: la entropía de estado y la entropía de respuesta. El cálculo de la entropía de respuesta incluye las frecuencias del EEG hasta los 47Hz con el objetivo de reflejar la actividad de los músculos faciales y lograr una respuesta más rápida 19. Sobre las bases de las consideraciones anteriores, se realizó la presente investigación, cuyo objetivo fue determinar la efectividad de la Dexmedetomidina como coadyuvante en la anestesia endovenosa total con Midazolam y Remifentanil. Para dar respuesta al objetivo general, se establecieron los siguientes objetivos específicos: - Evaluar la profundidad anestesica por monitor de Entropía en la anestesia endovenosa total con Dexmedetomidina, Midazolam y Remifentanil. - Registrar requerimiento de dosis de anestésicos utilizados en la anestesia endovenosa total con Dexmedetomidina, Midazolam y Remifentanil. - Describir los cambios hemodinámicos durante la inducción, intubación, mantenimiento y emersión en la anestesia endovenosa total con Dexmedetomidina, Midazolam, Remifentanil.

21 MATERIALES Y MÉTODOS 23 Se realizó una investigación explicativa, prospectiva y transversal, con un diseño cuasi-experimental. Fueron evaluados 60 pacientes adultos cuyas edades oscilaron entre 18 a 55 años de edad, ambos géneros, con ASA I y II, quienes previa valoración médica fueron sometidos a cirugía selectivas en el Hospital Universitario de Maracaibo y el Centro Médico Paraíso Dr. Francisco Govea, durante el período entre Marzo 2011 a Febrero Se excluyeron del estudio los pacientes menores de 18 y mayores de 55años, ASA III; pacientes quienes presentaron reacción alérgica a los medicamentos y/o complicación; shock hipovolemico, hipertensión arterial, tratamiento con betabloqueantes, y aquellos pacientes que se negaron a participar en el estudio. Una vez ingresado el paciente en la respectiva sala de hospitalización se les explico los objetivos del estudio con la finalidad de obtener el consentimiento informado para ser incluido en la investigación. Posteriormente, se realizó la valoración preanestesica, haciéndose énfasis en los antecedentes personales patológicos, así como la exploración física. Consecutivamente, se procedió a la revisión de los exámenes de laboratorio entre ellos: hematología completa, tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial, con no más de tres meses de realizados los estudios. Una vez en el quirófano se procedió a la monitorización no invasiva de presión arterial, frecuencia cardiaca, electrocardiograma (D II) y saturación de oxigeno; colocación de monitor de BIS/ Entropía. Los pacientes fueron divididos en dos grupos de estudio de veinticinco pacientes cada uno: - Grupo A: Se aplicó premedicacion endovenosa (EV) total con dexmedetomidina a 1 mcg/kg/h durante 10 minutos, con bomba de infusión; la inducción fue Fentanil 1-2 mcg/kg en bolo lento EV, midazolam 0,15 a 0,2 mg/kg de peso EV, Ketamina 0,2 mg/kg bolo EV y Rocuronio 0,3 a 0,6 mg/kg de peso, Remifentanil a 0,5 mcg/kg/h administrado con bomba de infusión, se procedió a la intubación orotraqueal, conexión a ventilación mecánica a un volumen corriente de 6-7 L/Kg de peso, oxigeno de 2 L y frecuencia respiratoria de 10 por minutos; luego el mantenimiento se realizó con remifentanil en bomba de infusión de acuerdo al requerimiento quirúrgico de 0,5 a 0,1 mcg/kg/min, dexmedetomidina en bomba de infusión a 0,2-0,7 mcg/kg/h y midazolam a

22 24 dosis de 0,04 mg/kg según profundidad en BIS/Entropia y cambios hemodinámicos, relajante muscular según la necesidad clínica 0,01mg/kg; se procederá a registrar cada 5 minutos las dosis de los anestésicos; igualmente se evaluaron los cambios hemodinámicos, durante el pre, trans y postoperatorio. - Grupo B: la inducción se realizó con Fentanil 1-2 mcg/kg en bolo lento EV, midazolam 0,15 a 0,2 mg/kg de peso EV, Ketamina 0,2 mg/kg bolo EV y Rocuronio 0,3 a 0,6 mg/kg de peso, Remifentanil a 0,5 mcg/kg/h administrado con bomba de infusión, se procedió a la intubación orotraqueal, conexión a ventilación mecánica a un volumen corriente de 6-7 L/ Kg de peso, oxigeno de 2 L y frecuencia respiratoria de 10 por minutos; luego el mantenimiento se realizó con remifentanil en bomba de infusión de acuerdo al requerimiento quirúrgico de 0,5 a 0,1 mcg/kg/min, midazolam a dosis de 0,04 mg/kg según profundidad en BIS/Entropia y cambios hemodinámicos, relajante muscular según la necesidad clínica 0,01mg/kg; se procederá a registrar cada 5 minutos las dosis de los anestésicos; igualmente se evaluaron los cambios hemodinámicos, durante el pre, trans y postoperatorio. Para la tabulación de los resultados, se utilizó el programa Excel 2007, y para el análisis estadístico el paquete estadístico SPSS 18 para Windows. Los datos obtenidos se expresaron en términos de media, desviación estándar y se llevó a tablas y gráficos demostrativos. La comparación de los dos grupos de estudio se realizó utilizando la t de Student, se consideró p < 0,05 como estadísticamente significativa.

23 RESULTADOS 25 Tabla 1, se muestran las características generales de la población evaluada, donde se observo en el grupo A (Dexmedetomidina + Midazolam + Remifentanil) una edad promedio de 31,3 ± 3,7 años y del grupo B (Midazolam + Remifentanil) correspondió a 33,4 ± 3,6 años. Con relación al peso de los pacientes evaluados el promedio del grupo A fue de 68,8 ± 12,2 kilogramos y del grupo B de 64,4 ± 10,2 kilogramos. La duración de la intervención en el grupo A fue de 68,3 ± 2,7 minutos y del grupo B fue 69,1± 1,6 minutos. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la edad, peso, y duración de la cirugía en los dos grupos evaluados (p>0,05). Figura 1, se presenta la distribución de la población según el género, donde se observo en el grupo A 31,7% (19) pacientes del género masculino y 18,3% (11) del femenino; mientras que en el grupo B, 26,7% (16) correspondieron al género masculino y 23,3% (14) al femenino. No se encontró una diferencia estadísticamente significativa en cuanto al género (p>0,05). Tabla 2, muestra la distribución de la población según el estado físico, encontrándose en el grupo A un 20% (12) con estado físico ASA I y 30% (18) ASA II; mientras que, en el grupo B 35% (21) correspondieron ASA I y 15% (9) al ASA II. Figura 2, se muestra el promedio obtenido de la frecuencia cardiaca (FC) en los dos grupos evaluados, obteniéndose en el grupo A los siguientes resultados: FC en la pre-inducción 72,3 ± 3,4 latidos x minutos; en la inducción 66,2 ± 3,3; en la intubación 63,3 ± 4,3 latidos x minutos; en el mantenimiento 62,4 ± 3,3 latidos x minutos; y en la reversión 61,1 ± 4,3 latidos x minutos. En el grupo B se obtuvo lo siguiente: preinducción 95,2 ± 5,1 latidos x minutos; inducción 80,1 ± 2,3 latidos x minutos; intubación 78,4 ± 5,1 latidos x minutos y en la reversión 63,2 ± 2,3 latidos x minutos. No se observó una diferencia estadísticamente significativa de la frecuencia cardiaca en los dos grupos evaluados (p>0,05).

24 26 Figura 3, se presenta el promedio obtenido de la presión arterial sistólica (PAS) en los dos grupos evaluados, obteniéndose en el grupo A los siguientes resultados: PAS promedio antes de la cirugía de 130,1 ± 4,5 mm/hg; durante 107,2 ± 5,1 mm/hg; al finalizar de 124,3 ± 4,6 mm/hg. En el grupo B se obtuvo lo siguiente: Antes promedio de 114,1 ± 3,1mm/Hg; durante 103,5 ± 3,2 mm/hg; y al finalizar de 114,8 ± 2,8 mm/hg. Aunque, se obtuvo una diferencia en los promedios, no se encontró una diferencia estadísticamente significativa (p>0,05). Figura 4, se muestra el promedio obtenido de la presión arterial diastólica (PAD) en los dos grupos evaluados, obteniéndose en el grupo A los siguientes resultados: PAD promedio en la pre-inducción 125,1 ± 5,2 mm/hg; inducción 104,5 ± 4,3 mm/hg; intubación 100,1 ± 4,1 mm/hg; en el mantenimiento 104,2 ± 4,3 mm/hg y en la reversión 103,5 ± 4,1 mm/hg. En el grupo B se obtuvo lo siguiente: pre-inducción 73,9 ± 2,7 mm/hg; inducción 70,9 ± 1,9 mm/hg; intubación 72,1 ± 1,7 mm/hg, en el mantenimiento 61,9 ± 3,3 mm/hg y en la reversión 60,3 ± 4,1 mm/hg. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p>0,05). Figura 5, se muestra el promedio del porcentaje de saturación de oxígeno (%SaO2) en los dos grupos evaluados, obteniéndose en el grupo A los siguientes resultados: %SaO2 promedio en la pre-inducción 100%; inducción 100%; intubación 100%; en el mantenimiento 99,9 ± 0,1% y en la reversión 100%. En el grupo B se obtuvo lo siguiente: pre-inducción 100%; inducción 100%; intubación 99,9 ± 0,1 mm/hg, en el mantenimiento 99,8 ± 0,1% y en la reversión 99,8 ± 0,1%. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p>0,05). Tabla 3, se muestra la distribución de los casos según requerimientos anestésicos, observándose en el grupo A que el 3,3% (2) de los pacientes ameritaron anestésicos adicionales; mientras que el 46,7% (28) no lo necesito. Asimismo, en el grupo B el 10% (6) de los pacientes requirieron anestésicos adicionales; mientras que, el 40% (24) de los pacientes no lo ameritaron.

25 27 TABLA 1 CARACTERISTICAS GENERALES DE LA POBLACIÓN EN ESTUDIO Características Generales GRUPO A (Dexmedetomidina + Midazolam + Remifentanil) *Ẋ ± DE** GRUPO B (Midazolam + Remifentanil) Ẋ ± DE Edad (años) 31,3 ± 3,7 33,4 ± 3,6 Peso (kilogramos) 68,8 ± 2,2 64,4 ± 10,2 Duración de la intervención (minutos) Fuente: Instrumento elaborado por el autor. *Ẋ: Promedio; **DE: Desviación estándar. 68,3 ± 2,7 69,1 ± 0,5 p>0,05

26 28 FIGURA 1 DISTRIBUCIÓN DE LA MUESTRA EVALUADA SEGÚN GÉNERO p>0,05 Fuente: Instrumento elaborado por el autor.

27 29 TABLA 2 DISTRIBUCIÓN DE LA POBLACIÓN EVALUADA SEGÚN ESTADO FÍSICO DEL PACIENTE ESTADO FÍSICO GRUPO A (Dexmedetomidina + Midazolam + Remifentanil) Nº (%) GRUPO B (Midazolam + Remifentanil) Nº (%) ASA I 12 (20,0) 21 (35,0) ASA II 18 (30,0) 09 (15,0) TOTAL 30 (50,0) 30 (50,0) p>0,05 Fuente: Instrumento elaborado por el autor.

28 30 FIGURA 2 PROMEDIO DE LA FRECUENCIA CARDÍACA EN LOS DOS GRUPOS EVALUADOS p >0,05 Fuente: Instrumento elaborado por el autor.

29 31 FIGURA 3 PROMEDIO DE LA PRESIÓN ARTERIAL SISTÓLICA EN LOS DOS GRUPOS EVALUADOS p >0,05 Fuente: Instrumento elaborado por el autor.

30 32 FIGURA 4 PROMEDIO DE LA PRESIÓN ARTERIAL DIASTÓLICA EN LOS DOS GRUPOS EVALUADOS p >0,05 Fuente: Instrumento elaborado por el autor.

31 33 FIGURA 5 PROMEDIO DEL PORCENTAJE DE SATURACIÓN DE OXIGENO EN LOS DOS GRUPOS EVALUADOS p >0,05 Fuente: Instrumento elaborado por el autor.

32 34 TABLA 3 DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS SEGÚN REQUERIMIENTOS ANÉSTESICOS EN LA POBLACIÓN EVALUADA REQUERIMIENTOS ANÉSTESICOS GRUPO A (Dexmedetomidina + Midazolam + Remifentanil) Nº (%) GRUPO B (Midazolam + Remifentanil) Nº (%) SI 2 (3,3) 6 (10,0) NO 28 (46,7) 24 (40,0) TOTAL 30 (50,0) 30 (50,0) p>0,05 Fuente: Instrumento elaborado por el autor.

33 DISCUSIÓN 35 La TIVA es una alternativa a la anestesia convencional (basada en agentes inhalatorios), debido a la disposición de hipnóticos como propofol y opioides como remifentanil, que pueden ser administrados en forma exacta con diferentes sistemas de TCI (Target Controlled Infusion) a plasma o a sitio efecto 2,11. De este modo, nuevos analgésicos opioides, anestésicos intravenosos relajantes musculares se han hecho disponibles, caracterizado por su rápido mecanismo de acción, corta duración de sus efectos clínicos y favorable perfil en cuanto a sus efectos colaterales. La administración óptima de estas drogas a menudo ha sido mejor logrado por infusión continúa, más que por la tradicional técnica de administración en bolos intermitentes 23. A partir de 1957 se impulsó el desarrollo de medicamentos con inicio y fin de acción rápidos; es así como surgieron, en 1980 el propofol y, en 1993, el remifentanilo 2. Con estos medicamentos en el escenario anestésico, se inició la transición entre una forma de administración farmacéutica a una de administración farmacocinética. Por ende, el desarrollo de la anestesia total intravenosa está ligado estrechamente al de los sistemas de infusión; estos hacen que la anestesia total intravenosa goce de varias ventajas que la hacen fundamental tanto en la anestesia ambulatoria como en los procedimientos de alta complejidad 13. Por consiguiente, la aparición o síntesis de nuevos anestésicos endovenosos más nobles y con el desarrollo de técnicas endovenosas en infusión en la forma más simple o compleja mediante bombas de infusión, con el apoyo del conocimiento científico de la farmacocinética y farmacodinamia, surge en la actualidad el concepto de la TIVA. El prototipo del anestésico representativo para estas técnicas es el propofol, derivado de los eugenoles; por otra parte, dentro de la familia de las benzodiacepinas, se sintetiza el midazolam, con propiedades hipnóticas potentes, acción de corta duración, hidrosoluble, que también se ha utilizado en anestesia endovenosa 2. Sobre las bases de las consideraciones anteriores, se realizó la presente investigación con la finalidad de comparar la eficacia de las dos mezclas anestésicas Dexmedetomidina + Midazolam + Remifentanil o Midazolam + Remifentanil en la

34 36 anestesia total intravenosa. Los resultados obtenidos de la presenten investigación demuestran que las características generales de los pacientes evaluados, tal como la edad, género y estado físico no constituyó un factor determinante en el estudio, siendo similar a lo reportado por el estudio de Tafur y Lema realizado en el 2010, quienes no encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a estas variable, siendo p>0,05. Al evaluar las variables hemodinámicas, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica y diastólica; asimismo en el porcentaje de saturación de oxígeno. Estos resultados coinciden a lo señalado en la literatura, tal es el caso del estudio realizado por Urías y col. 22, quienes no encontraron diferencias significativas en cuanto a estas variables. No obstante, García y col., 21 en su estudio titulado dexmedetomidina versus fentanil-propofol en estudios endoscópicos de tubo digestivo alto, donde el grupo B presento mayores cambios hemodinámicos, pero con rápida recuperación. En cuanto a los requerimientos anestésicos se encontró que los pacientes en los cuales se les adicionó dexmedetomidina en la anestesia endovenosa total con midazolam y remifentanil, requirieron menos anestésicos (3,3%) en comparación con los pacientes del grupo B (10%); sin embargo es preciso destacar que estas diferencias en los porcentajes no fueron significativas (p>0,05). Lo anterior coincide a los planteamientos realizados por Urías y col. 22 donde observaron que el grupo en que se le aplicó dexmedetomidina requirieron menor cantidad de opioide que en el grupo control y no ocurrió modificaciones hemodinámicas en ningún sujeto, aunque tres pacientes presentaron crisis hipertensivas en el grupo control. Los resultados encontrados en la presente investigación demostraron que la dexmedetomidina reduce los requerimientos anestésicos de otros agentes.

35 CONCLUSIONES 37 La edad promedio evaluada del grupo A correspondió a 31,3 años y para el grupo B de 33,4 años. Con relación al género, hubo un predomino en el género masculino en ambos grupos de estudio. Se encontró un mayor porcentaje de ASA II en los pacientes del grupo A y ASA I en los del grupo B. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la valoración hemodinámica en la pre-inducción, inducción, intubación, mantenimiento y reversión en los dos grupos evaluados (p>0,05). Los pacientes del grupo A requirieron menos anestésicos en comparación con los del grupo B.

36 RECOMENDACIONES 38 Una vez presentadas las conclusiones se dan las siguientes recomendaciones: - Se recomienda realizar otros estudios donde la muestra sea más grande, así como también evaluar otros parámetros como la presencia de efectos adversos en ambos grupos evaluados, para obtener cual de las dos técnicas anestésica proporciona mayor efectividad y seguridad. - Promover el uso de la combinación dexmedetomidina + midazolam + remifentanil en la anestesia total intravenosa.

37 39 LITERATURA CITADA 1. Mato M., Pérez A., Otero J., Torres L. Dexmedetomidina, un fármaco prometedor. Servicio de Anestesiología, Reanimación y Tratamiento del Dolor. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz. (Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2002; 49: ) 2. Ribeiro N., Do Nascimiento P. Uso de Dexmedetomidina em Anestesiologia TSA 2 Rev Bras Anestesiol.2003; 53: 1: Tafur L., Juan Manuel Gómez M., Parra L. Validación de nomogramas de remifentanil y propofol para la administración de anestesia total endovenosa. Rev. Col. Anest. vol.37 no.1 Bogotá Jan./Mar Graziola E., Elena G., Gobbo M., Mendez F., Colucci D., Puig N. Estudio sobre la respuesta de estrés, hemodinámica e inmunológica de dos técnicas anestésicas (inhalatoria e intravenosa) en colecistectomías videolaparoscópicas. Universidad Nacional de Rosario. Rosario. República Argentina. (Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2005; 52: ) 5. Elena A., Acosta A., Antoniazzi S., Tettamanti V., Méndez F., Colucci D., Puig N. Estudio comparativo de anestesia total intravenosa con midazolamketamina- fentanilo y remifentanilo-midazolam: evaluación de la respuesta hemodinámica, leucocitaria y de los marcadores sistémicos de estrés. Universidad Nacional de Rosario. Rosario. República Argentina. (Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2006; 53: ) 6. Asenjo J. Manejo Exitoso de la Transición desde TIVA Intraoperatoria a un Adecuado Control del Dolor Postoperatorio. Junio de Mallon JS, Edelist G. Total intravenous anaesthesia (editorial). Can J Anaesth 2010;37: Schnider TW, Shafer SL. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil. II. Model application. Anesthesiology 2007;86: Hoymork SC, Raeder J, Grimsmo B, Steen PA. Biespectral index, serum drug concentrations and emergence associated with individually adjusted target-controlled infusions of remifentanilo and propofol for laparoscopic surgery. Br J Anaesth 2003;91: Cavallo E., Minto C., Hermann D., Barr J., Muir K., Shafer S. Remifentanil versus alfentanil: comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy adult male volunteers. Anesthesiol 2009; 84: Agüero R. Eficacia comparativa del mantenimiento de la anestesia general endovenosa con propofol/fentanil en pacientes con apendicitis aguda que acuden al Hospital Central Universitario Antonio María Pineda. Barquisimeto. Venezuela. 2008