CAPÍTULO 8 TRATAMIENTO MÉDICO DE LA RETINOPATÍA DIABÉTICA Rafael Navarro Alemany María Teresa Marieges Jubany Zoraida del Campo Carrasco

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1 CAPÍTULO 8 TRATAMIENTO MÉDICO DE LA RETINOPATÍA DIABÉTICA Rafael Navarro Alemany María Teresa Marieges Jubany Zoraida del Campo Carrasco La retinopatía diabética (RD) es un complejo proceso multifactorial que aparece como consecuencia de otra compleja situación: la diabetes mellitus (DM). Son muchos los factores y los mecanismos patogénicos implicados y postulados en la RD. Hipotéticamente el uso de cualquier fármaco con un fundamento teórico para ser utilizado en la RD, ya que mejora cualquiera de los mecanismos etiopatogénicos implicados, podría estar justificado. Son muchos los tratamientos ensayados sobre estos diversos mecanismos etiopatogénicos, pero hasta la fecha ninguno ha demostrado de una manera concluyente su eficacia. Actualmente, el tratamiento médico de la retinopatía diabética se basa fundamentalmente en la prevención: prevención destinada a la consecución de un control glicémico y de tensión arterial adecuado. Así, varios ensayos clínicos controlados han demostrado que un control glicémico intensivo disminuye el riesgo de retinopatía y enlentece la progresión de la misma. Otros estudios también han demostrado que un control de tensión arterial estricto disminuye el riesgo de retinopatía. Hasta la fecha, no existe ningún otro tratamiento médico específico que haya demostrado su eficacia, aunque un gran número de terapias están siendo evaluadas en diversos ensayos clínicos multicéntricos. CONTROL GLICÉMICO Los datos obtenidos de estudios epidemiológicos y ensayos clínicos controlados demuestran una clara relación entre glicemia y retinopatía. A continuación haremos un breve repaso a las conclusiones más relevantes de estos. El estudio epidemiológico Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) demostró que en los 3 cohortes (joven, adulto tratado con insulina, adulto no tratado con insulina), existía, tanto a los 4 años como a los 10 años de seguimiento, una relación estadísticamente significativa entre HbA 1 e 1) incidencia de retinopatía y 2) progresión de la retinopatía en 2 o más niveles según la escala modificada del Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) y 3) progresión hacia la retinopatía diabética proliferativa (RDP). A los 10 años de seguimiento, existía también una relación estadísticamente significativa entre HbA 1 y 1) edema macular tanto en jóvenes y adultos y 2) pérdida de agudeza visual en los jóvenes y adultos no tratados con insulina. Las otras causas de pérdida de agudeza visual entre la población adulta (catarata, glaucoma, DMS) dificultan la interpretación de estos últimos datos. El ensayo clínico multicéntrico randomizado, Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), demostró que un tratamiento intensivo de la diabetes tipo 1, con el objetivo de conseguir un control glicémico meticuloso, disminuía la frecuencia y la severidad de la retinopatía, nefropatía y neuropatía (fig. 1). Usando múltiples análisis de regresión se encontró que el principal factor asociado con el riesgo de progresión de la retinopatía era la exposición glicémica total. En todos los grupos de tratamiento, el nivel de HbA 1c durante el ensayo fue el principal factor predictivo de la progresión de la retinopatía.

2 Tratamiento médico de la retinopatía diabética Se observó un deterioro transitorio a los 6 y/o 12 meses en el 13,1% de los pacientes con terapia intensiva y en un 7,6% de los pacientes con terapia convencional, recuperándose posteriormente sin consecuencias a largo plazo. Los principales factores de riesgo de un agravamiento precoz fueron los niveles de HbA 1c elevados en el momento del screening y una rápida reducción en los primeros 6 meses de la HbA 1c.. También se observaron en el Stockholm Diabetes Intervention Study and Meta- Analysis (SDIS) los efectos beneficiosos de un control glicémico meticuloso en la retinopatía de pacientes con diabetes tipo 1. El meta-análisis de 271 sujetos demostró que el riesgo de progresión de la retinopatía fue significativamente menor en el grupo de pacientes con más de 2 años de tratamiento intensivo, en relación a aquellos con terapia convencional. En el Kumamoto University Study se hizo un seguimiento durante 6 años de 102 pacientes con diabetes tipo 2. En este periodo, los resultados sobre la reducción del riesgo de progresión de la RD fueron similares a los hallados en el DCCT. El United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), un ensayo clínico controlado, randomizado y multicéntrico, demostró que un tratamiento intensivo en la diabetes tipo 2, Fig. 1. Niveles de hemoglobina glicosilada de los pacientes con DM 1 asignados a tratamiento convencional o intensivo en el estudio DCCT. con la finalidad de un control glicémico estricto, disminuía la proporción de complicaciones diabéticas, incluyendo la retinopatía (fig. 2). Los pacientes con terapia intensiva presentaron una reducción significativa del 25% del riesgo de microangiopatía (p<0,01) comparado con la terapia convencional. CONTROL DE LA TENSIÓN ARTERIAL Varios estudios epidemiológicos han sugerido la existencia de una clara relación entre la presencia de hipertensión arterial y la incidencia y progresión de la retinopatía diabética. El Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) evidencia que en el grupo cohorte joven existía una asociación entre los pacientes con tensión sistólica y diastólica elevada, y el riesgo de desarrollo de la retinopatía diabética proliferativa (RDP). En el grupo cohorte de mayor edad los resultados se dividen según sea o no insulinodependiente, observando la relación anteriormente mencionada en los pacientes insulinodependientes mientras que en los no insulinodependientes no pudo establecerse ninguna asociación entre los dos parámetros. El Hipertensión in Diabetes Study (HDS) que se incluyó en el UKPDS, fue un ensayo clínico controlado, randomizado de pacientes afectos de diabetes mellitus tipo 2 e hipertensión arterial. Se creó un grupo con estricto control de la tensión arterial (TA150/85 mmhg) con el uso de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) (captopril) o con un β-bloqueante (atenolol) como tratamiento de base, y se comparó con un grupo de control tensional menos firme (TA180/105). Los pacientes asignados a un control estricto tuvieron una reducción del 37% del riesgo de microangiopatía (p<0,01) respecto a aquellos con TA menos controlada.

3 8. Tratamiento médico de la retinopatía diabética 105 Fig. 2. Niveles de hemoglobina glicosilada (HbA 1c ) de los pacientes con DM 2 asignados a tratamiento convencional o intensivo en el estudio UKPDS. Después de 7,5 años de seguimiento, el grupo asignado a mejor control también obtuvo un 34% de reducción del riesgo (p<0,0005) de empeoramiento de la retinopatía y un 47% de disminución del riesgo (p<0.005) de deterioro de la agudeza visual. La disminución de la TA con captopril o con atenolol resultó ser igual de efectiva en la reducción de la incidencia de complicaciones diabéticas sugiriendo que la reducción tensional podría ser, por sí misma, más importante que el tipo de fármaco usado. Diferentes autores se han preocupado en seleccionar los mejores agentes antihipertensivos en pacientes con diabetes. Los fármacos que han demostrado en ensayos clínicos mayores beneficios en pacientes diabéticos son los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y los inhibidores de los receptores de la angiotensina-ii, principalmente en lo referente a la función renal y a la patología cardiovascular. Además, algunos inhibidores de la ECA tienen efectos beneficiosos sobre la sensibilidad a la insulina. Por otro lado, los diuréticos tiazídicos pueden reducir la sensibilidad a la insulina, a parte de disminuir su secreción. Los β-bloqueantes también presentan efectos negativos en el control glicémico ya que reducen la sensibilidad a la insulina y su secreción en la diabetes tipo 2, enmascaran los síntomas de hipoglucemia en pacientes insulinodependientes e inhibien la recuperación de una hipoglucemia en pacientes tipo 1. Tanto los diuréticos tiazídicos como los β-bloqueantes pueden empeorar la dislipemia, aumentando tanto los niveles de trigliceridos como de las lipoproteínas de baja densidad (LDL s ). Los bloqueadores de los canales de calcio así como los inhibidores α-adrenérgicos presentan efectos beneficiosos o neutrales en la sensibilidad a la insulina y en los niveles lipídicos. Por todas estas razones los fármacos antihipertensivos más recomendables en pacientes diabéticos son los inhibidores de la ECA, los bloqueadores de los receptores de la angiotensina-ii, los inhibidores α-adrenérgicos, y quizás los bloqueadores de los canales de calcio. Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina Algunos estudios pequeños han sugerido los efectos beneficiosos de estos fármacos en la reducción del desarrollo de la retinopatía diabética. Aunque estos estudios no han sido estadísticamente significativos han animado a la realización de un estudio multicéntrico más extenso. El EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (EUCLID) es un ensayo clínico controlado, randomizado, multicéntrico de 354 pacientes normotensos con diabetes tipo 1, de edades comprendidas entre los 20 y los 59 años. Estos pacientes fueron randomizados para recibir un inhibidor de la ECA (lisinopril) o placebo. La retinopatía progresó por lo menos en un nivel en el 13,2% de los pacientes en tratamiento con lisinopril, y en un 23,4% de los pacientes con placebo. El lisinopril también disminuyó la progresión de la RD hacia la RDP. Además, los pacientes con mejor control glicémico también se beneficiaron de los

4 Tratamiento médico de la retinopatía diabética inhibidores de la ECA, sugiriendo que la combinación de los dos tratamientos podría ser la mejor opción terapéutica. Los resultados del EUCLID dan soporte a la teoría de que los inhibidores de la ECA pueden tener un papel importante en el control de la progresión de la retinopatía en pacientes con diabetes tipo 1. CONTROL DISLIPÉMICO Los datos del WESDR muestran la tendencia al aumento de la severidad de la retinopatía diabética y la presencia de exudados duros retinianos cuando existe un incremento del colesterol en pacientes insulinodependientes. En el ETDRS se asociaron los niveles altos en sangre de colesterol total y de colesterol tipo LDL con un aumento significativo de exudados lipídicos retinianos. También se sugiere que el tratamiento de la hiperlipidemia puede ayudar a estabilizar el estado retiniano y probablemente la agudeza visual. Aunque no existen datos que relacionen directamente una mejoría de la AV con el tratamiento de la dislipemia, sí que se conoce que a largo plazo proporciona mejor resultado visual. INHIBIDORES PLAQUETARIOS La diabetes se relaciona con un aumento en la agregación plaquetaria, de manera que se han desarrollado diferentes estudios con varios antiagregantes plaquetarios, incluyendo la aspirina, el dipiridamol y la ticlopidina. El ETDRS realizó una comparación controlada, a doble ciego, entre la aspirina y un placebo, en la progresión de la retinopatía diabética y la incidencia de hemorragia vítrea. No se encontraron diferencias significativas entre los grupos, concluyendo que la aspirina no disminuye la progresión de la retinopatía. Se evaluó la aspirina y la asociación aspirina-dipiridamol en un ensayo clínico europeo randomizado, a doble ciego, controlplacebo: Dipyridamole and Aspirin Microangiopathy of Diabetes (DAMAD) Study. El efecto de estas drogas se valoró en razón a la cantidad de microaneurismas maculares que aparecieron en 475 pacientes con RDNP. La media de aparición de microaneurismas fue menor en los dos grupos de tratamiento en relación al grupo placebo. Antes de emitir conclusiones sería necesario un ensayo clínico más extenso para confirmar los potenciales beneficios observados del dipiridamol. En Francia el Ticlopidine Microangiopathy of Diabetes (TIMAD) Study Group evaluó la ticlopidina en pacientes con RDNP en relación al número de microaneurismas. Son necesarios estudios más extensos antes de emitir recomendaciones definitivas. TERAPIAS MÉDICAS EXPERIMENTALES La aldosa reductasa es la enzima que convierte la glucosa en sorbitol. En algunos modelos animales el uso de inhibidores de esta enzima han prevenido los cambios vasculares típicos de la diabetes. El Sorbinil Retinopathy Trial es un ensayo clínico randomizado y prospectivo en el que no se encontraron diferencias significativas entre el inhibidor de la aldosa reductasa y el placebo. La pentoxifilina es un agente hemorreológico que aumenta la deformabilidad de los hematíes y disminuye la viscosidad sanguínea. Se usa para mejorar la circulación sanguínea en pacientes con claudicación secundaria a vasculopatía periférica. Los resultados de un estudio clínico sobre la RD son dudosos. El calcio dobesilato se desarrolló como fármaco que mejora la fragilidad capilar y disminuye la permeabilidad capilar. Aunque estudios iniciales parecían prometedores, estudios controlados no han demostrado beneficios significativos.

5 8. Tratamiento médico de la retinopatía diabética 107 FUTURAS TERAPIAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA RETINOPATÍA DIABÉTICA Antes de explicar las diferentes estrategias terapéuticas que se están evaluando en la retinopatía diabética, es conveniente que repasemos brevemente los diferentes mecanismos etiopatogénicos implicados en la retinopatía diabética así como el papel que juegan los factores de crecimiento. Aunque la hiperglicemia puede ejercer por sí misma efectos lesivos en varios ámbitos, es más importante su actuación a través de diversas vías metabólicas como son la vía de la aldosa reductasa (AR), la síntesis de novo de diacilglicerol (DAG), el aumento de radicales libres y la glucación no enzimática. Vía de los polioles o de la aldosa reductasa El exceso de glucosa se transforma en sorbitol por efecto de la AR y éste a su vez en fructosa por efecto de la sorbitoldeshidrogenasa. Esta vía disminuye la actividad del ciclo red-ox del glutatión, el cual es unos de los principales mecanismos antioxidantes. Esta vía, que en condiciones normales representa un 3% del metabolismo de la glucosa, se incrementa de 2 a 4 veces en la diabetes. Estudios experimentales con inhibidores de la AR han sido muy prometedores en la prevención de las anomalías microvasculares pero los ensayos en humanos no lograron demostrar su eficacia. Glucación no enzimática La glucación enzimática es un proceso complejo y de forma muy resumida, se basa en la unión de la glucosa al grupo amino de las proteínas, que daría una base de Schiff, y a los denominados productos de Amadori. Esta primera fase aún es reversible, pero con la exposición continuada a la hiperglucemia se van generando productos cada vez más complejos e irreversibles, con múltiples enlaces cruzados, que se conocen como productos avanzados de la glucación (AGE). Las principales acciones de los AGE son: 1. Interacción con receptores celulares específicos (RAGE) que estimulan la proliferación de las células endoteliales. 2. Depósito de proteínas plasmáticas en la membrana basal y pérdida de proteoglicanos heparán-sulfato. 3. Secuestro del óxido nítrico (ON) en la matriz extracelular, que impide su acción vasodilatadora y anticoagulante. 4. Aumento de la expresión del VEGF. 5. Acción trombogénica, ya sea por inactivación del ON o por inhibición de la PGI2 y la trombomodulina. 6. Inactivación de diversas enzimas metabólicas como la glutatión reductasa, con el consiguiente aumento de radicales libres. Estudios experimentales con aminoguanidinas (un inhibidor de la producción de AGE) han sido capaces de prevenir e incluso revertir anomalías micro-vasculares iniciales. Estudios en humanos han de demostrar su eficacia y seguridad. Síntesis de novo de diacilglicerol (DAG) y activación de la proteincinasa C (PKC) La hiperglicemia también puede potenciar la vía del DAG y de la PKC. La activación de la PKC puede actuar mediante mecanismos muy variados, que serán de vital importancia en la etiopatogenia de la microangiopatía diabética. Una vez activada, la PKC interviene en la permeabilidad vascular, la contractilidad, el recambio de la membrana basal, y en la angiogénesis entre otras. Estudios experimentales han sido llevados a cabo con inhibidores de la PKCβ y han logrado inhibir la permeabilidad vascular inducida por el VEGF.

6 Tratamiento médico de la retinopatía diabética Aumento de los radicales libres Los radicales libres se generan durante el metabolismo oxidativo normal, pero en la diabetes se ven incrementados por la autooxidación de la glucosa que ocurre durante la interacción no enzimática entre la glucosa y las proteínas. Otro mecanismo que contribuye al exceso de radicales libres en la diabetes es el incremento de la actividad ciclooxigenasa inducido por la propia hiperglicemia, que genera radicales libres de forma paralela a la síntesis de prostanoides. Además, en la diabetes existe una disminución de la capacidad de eliminación de los radicales libres que, como se ha mencionado, en gran parte está motivada por la disminución del glutatión reducido. El aumento de radicales libres participa en la RD por varios mecanismos que incluyen: 1. Daño directo vascular con disminución de la síntesis de ON. 2. Reducción de la vida media y/o inactivación del ON. 3. Acción vasoconstrictora directa del lecho vascular e indirecta por liberación de prostanoides vasoconstrictores. Factores de crecimiento Existen muchos factores de crecimiento implicados en la microangiopatía diabética y se han realizado revisiones detalladas del tema. Su origen es diverso (células endoteliales, macrófagos, linfocitos activados, etc.) y sus relaciones son muy complejas. Los factores de crecimiento que más han sido investigado son la hormona de crecimiento (GH), el basic fibroblast growth factor (bfgf), el insulin-like growth factor 1 (IGF-1), el hepatocyte growth factor (HGF) y el vascular endotelial growth factor (VEGF). Estos actúan en la retinopatía diabética según 3 mecanismos: 1. Estimulando la angiogénesis. 2. Siendo un factor permisivo, permitiendo la neovascularización. 3. Potenciando sinérgicamente la acción de otros factores. El bfgf esta íntimamente asociado con la matriz extracelular e induce la proliferación y migración celular endotelial y la vasculogénesis. Aunque estudios experimentales han demostrado que no es ni necesario ni suficiente por sí mismo para inducir neovascularizacion, el bfgf es sinérgico con el VEGF y probablemente actúe como un potenciador primario en la RD. Se ha demostrado que el bfgf aumenta el VEGF y la expresión del receptor del VEGF (KDR). La GH y su mediador IGF-1 han sido estudiados hace muchos años cuando la hipofisectomía fue empleada como un tratamiento para la RD. Estudios experimentales utilizando un inhibidor de la secreción de GH o un antagonista de la GH sugieren que la GH juega un papel permisivo en la retinopatía isquémica y que la inhibición de la misma disminuye la extensión de la retinopatía. Se están realizando diversos ensayos clínicos controlados que evalúan la eficacia de inhibidores de la GH en el tratamiento de la RD. Se ha demostrado que el HGF se encuentra elevado en el vítreo de pacientes con RDP. El papel exacto que juega en el desarrollo de la misma no está dilucidado aun. La endostatina y la angiostatina son inhibidores endógenos de la angiogénesis que están involucrados en la supresión tumoral. Su papel en la RD es desconocido. El VEGF es una proteína con una potente actividad angiogénica y en la permeabilidad vascular. Existen 4 formas en el ser humano y su papel en la RD ha sido extensamente estudiado en los últimos años. Existen claras evidencias de que el VEGF juega un papel fundamental en la neovascularización retiniana (es capaz por sí solo de inducir neovascularización en iris y retina), en la permeabilidad vascular, e incluso podría tener alguna función en la retinopatía no proliferativa. Se ha demostrado que el receptor KDR del VEGF es un punto esencial en la actividad del

7 8. Tratamiento médico de la retinopatía diabética 109 VEGF, por lo que se piensa que posibles terapias que logren inhibir su función o disminuir su expresión podrían inhibir la neovascularización. Esto se ha logrado demostrar en animales suprimiendo la angiogénesis, la proliferación de células endoteliales, el crecimiento tumoral y las metástasis. Papel de la Proteincinasa C La activación de la PKC, como hemos visto anteriormente, se consigue por múltiples mecanismos (stress oxidativo, productos avanzados de la glucación, diacilglicerol) (fig. 3). Existen diferentes isoformas de la PKC, cada una con una mayor presencia en diferentes tejidos. En la DM, la activación de la PKC se observan fundamentalmente donde las complicaciones son más frecuentes: retina, nervios periféricos, riñones y corazón. En el ojo, la isoforma beta (PKCβ ) de la PKC es la que más nos interesa. Como hemos comentado anteriormente, la hiperglicemia induce una considerable disfunción vascular que lleva a la hipoxia retiniana y a un incremento de la expresión del VEGF, que induce neovascularización intraocular y un incremento de la permeabilidad vascular. Así, inicialmente en el curso de la diabetes, la PKCβ se activa por su activador fisiológico: el DAG. Se cree que esta activación produce una serie de alteraciones bioquímicas que intervienen en la progresión de la retinopatía. También se conoce que la activación de la PKC es un paso crítico en la estimulación de la expresión del VEGF debida a la hipoxia y a la hiperglicemia. Finalmente, la activación de la PKCβ es necesaria para que el VEGF produzca sus efectos sobre la proliferación y la permeabilidad vascular (fig. 4). Por todo lo anteriormente expuesto, sería lógico pensar que la inhibición de la PKCβ bloquearía la expresión del VEGF en muchos Fig. 3. puntos de la etiopatogenia, con la consiguiente mejora de las complicaciones vasculares de la diabetes. EL desarrollo de un inhibidor selectivo de la PKCβ (LY333531) nos ha aportado suficientes datos para apoyar dicha hipótesis. En cultivos celulares, el crecimiento endotelial retiniano estimulado por el VEGF es inhibido Fig. 4.

8 Tratamiento médico de la retinopatía diabética por el LY La administración oral de LY en cerdos con oclusiones venosas retinianas producidas mediante fotocoagulación logró suprimir el desarrollo de la neovascularización secundaria y fue bien tolerada por los animales. La permeabilidad vascular retiniana también parece estar mediada por la PKC. Estudios en ratas han demostrado que, tanto las concentraciones fisiológicas de VEGF y la activación de la PKC producen un incremento de 3 a 5 veces en la permeabilidad vascular retiniana. Además, la administración intravítrea y oral de un inhibidor de la PKCβ suprimió notablemente la permeabilidad vascular inducida por el VEGF. Estos hallazgos, junto con la ausencia de efectos adversos notables en los ensayos clínicos iniciales, ha impulsado a la realización de estudios multicéntricos, randomizados para determinar el potencial terapéutico de el LY en la progresión de la RD y en el edema macular diabético. En resumen, los conocimientos recientes en los mecanismos moleculares que hay en la DM, han impulsado nuevas estrategias terapéuticas prometedoras que actualmente se están evaluando en diversos ensayos clínicos multicéntricos. BIBLIOGRAFÍA 1. Diabetic Retinopathy. Basic and Clinical Science Course Section 12. American Academy of Ophthalmology : Klein R. The epidemiology of diabetic retinopathy: findings from the Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic retinopathy. Int Ophthalmol Clin 1987; 27: Aiello LM, Cavallerano J, Aiello LP,Bursell S. Retina-Vitreous-Macula 1999: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research Group: Results from the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study. Ophthalmology 1998; (suppl): Janka HU, Wanam JH, Rand Ll, Krolewski AS. Risk factors for progression of background retinopathy in long-standing IDDM. Diabetes 1989; 38: The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulindependent diabetes mellitus. The New England Journal of Medicine 1993; 329: Sorbinil Retinopathy Trial Research Group. A randomized trial of Sorbinil, an aldose reductase inhibitor, in diabetic retinopathy. Arch. Ophthalmol 1990; 108, 9: Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study. Effect of Aspirin treatment on diabetic retinopathy. Report 8. Ophthalmology 1991; 89: Klein R, Klein BE, Moss SE, Cruickshanks KJ. Relationship of hypergiycemia to the longterm incidence and progression of diabetic retinopathy. Arch Intem Med 1994; 154: Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive diabetes treatment on the progression of diabetic retinopathy in insulin-dependent diabetes mellitus: Diabetes Control and Complications Trial. Arch Ophthalmol 1995; 113: Diabetes Control and Complications Trial Research Group: Progression of retinopathy with intensive versus convencional treatment in the Diabetes Control and Complications Trial. Ophthalmology 1995; 102: Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The relationship of glycemic exposure (HbA1c) to the risk of development and progression of retinopathy in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes 1995; 44: Chaturvedi N, Sjolie AK, Stephenson JM, et al. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes: EUCLID Study Group. EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. Lancet 1998; 351: Klein BE, Klein R, Moss SE, Palta M. A cohort study of the relationship of diabetic retinopathy to blood pressure. Arch Ophthalmol 1995; 113: UK Prospecrive Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J 1998; 317:

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