k 11 N. de publicación: ES k 51 Int. Cl. 5 : A61K 31/485

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA k 11 N. de publicación: ES k 1 Int. Cl. : A61K 31/48 A61K 9/48 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Agentes para el tratamiento de estados de dolor graves y procedimiento para su preparación. k 30 Prioridad: DE k 73 Titular/es: Dolorgiet GmbH & Co. KG Otto-von-Guericke-Str. 1 W- St. Augustin 3, DE k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Löhner, Manfred; Posselt, Klaus; Vögtle-Junkert, Ute y Wagener, Hans H. k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION Son objeto del presente invento agentes para el tratamiento de estados de dolor graves, especialmente de dolores causados por tumores y dolores postoperatorios, así como un procedimiento para su preparación. Del documento de la solicitud de patente europea (EP-A ) se conocen cápsulas de gelatina blanda que contienen ibuprofeno y procedimientos para su preparación. Estas cápsulas de gelatina blanda se han acreditado para combatir dolores agudos con un comienzo rápido del efecto, ya que liberan rápidamente la sustancia activa ibuprofeno y consiguen con ello una buena biodisponibilidad de la sustancia activa. Cooper et al. han investigado la actividad analgésica de combinaciones de ibuprofeno y codeína, y han comprobado en tal caso que la codeína aumenta ciertamente algo la actividad analgésica del ibuprofeno pero, sin embargo, que este aumento era solamente tan pequeñoqueselehaconsideradocomo estadísticamente no suficientemente significativo, compárese Pharmacotherapy 1982; 2: Abraham Sunshine et al. citan investigaciones sobre el tratamiento analgésico (represión del dolor) en la extracción de las muelas traseras (Giles y Pickvance; Frame et al.) y después de una episiotomía (Norman et al.). También en este caso se ha encontrado que la administración simultánea de ibuprofeno y codeína es ciertamente más eficaz que la de ibuprofeno por sí solo, pero no se podía observar ningún tipo de diferencias estadísticamente significativas. Después de investigaciones propias de Abraham Sunshine et al., sólo la dosis alta de ibuprofeno y codeína ( mg) en el caso de la episiotomía (incisión para facilitar el parto) manifestó una actividad analgésica mejor frente al ibuprofeno por sí solo. Las combinaciones en menor dosificación no eran mejores que el ibuprofeno (Clin. Pharm. Ther. 1987; 42: ). El ibuprofeno es, por tanto, un analgésico bien compatible y bien activo el cual sólo se emplea, sin embargo, en los casos de dolores ligeros o agudos. Para el tratamiento de estados de dolor graves, especialmente de dolores causados por tumores y dolores postoperatorios, sigue siendo necesario aplicar morfina o derivados de morfina. Es conocido que la morfina y los derivados de morfina conducen a un hábito rápido y que, por ello, deberían pasar a utilizarse solamente cuando todos los otros analgésicos hayan perdido su actividad. El invento se ha establecido, por consiguiente, la misión de desarrollar un agente para el tratamiento de estados de dolor graves, especialmente de dolores causados por tumores y dolores postoperatorios, el cual prescinda de la morfina y de los derivados de morfina. Sorprendentemente, el problema planteado por esta misión es resuelto por medio de un agente que se compone de cápsulas de gelatina blanda que contienen de 30 hasta 0 partes en peso de ibuprofeno y de 1, hasta 4 partes en peso de codeína y/o sus sales fisiológicamente compatibles, disueltas parcialmente y suspendidas parcialmente en 68, hasta 46 partes en peso de polioxietilen-polioxipropilen-diol o en una mezcla de 30 hasta 76 partes en peso de polioxietilen-polioxipropilen-diol o polietilenglicol o polipropilenglicol y de 7 hasta 40 partes en peso de un agente tensioactivo fisiológicamente compatible. Una comparación con grageas que contienen la misma cantidad de ibuprofeno y codeína ha confirmado los resultados obtenidos por Cooper et al. y Sunshine et al., y ha manifestado que una combinación de tal tipo es inadecuada para tratar estados de dolor graves, especialmente de dolores causados por tumores y dolores postoperatorios. El agente de acuerdo con el invento manifiesta, por el contrario, un efecto sorprendentemente bueno en muchos pacientes con un comienzo rápido del efecto, por una parte, y una duración del efecto relativamente larga, por otra parte, de manera que hay que volver a administrarlo sólo relativamente tarde. Por consiguiente, se ha manifestado que en muchísimos casos se puede renunciar a la aplicación de morfina y de derivados de morfina o que estos agentes deben de pasar a emplearse sólo esencialmente más tarde. Las cápsulas de gelatina blanda de acuerdo con el invento contienen, por consiguiente, junto al ibuprofeno parcialmente disuelto y parcialmente suspendido, en general, los mismos disolventes que las cápsulas de gelatina blanda que contienen ibuprofeno según el documento EP-A ( ). Preferiblemente, contienen, por consiguiente, adicionalmente, hasta 3 partes en peso de 1,2-propilenglicol. Como agente tensioactivo contienen preferiblemente tri-hidroxiestearato de polioxietilen-glicerol, éter de polioxietilen-(alcohol graso C ), estearato de polioxietileno, mono(éster de ácido graso C )de polioxietilen-sorbitán, polioxietilen-polioxipropilen-diol o mezclas de los mismos. También la preparación de los agentes de acuerdo con el invento se lleva a cabo de manera semejante 2

3 a la preparación de cápsulas de gelatina blanda que contienen ibuprofeno, esto es, disolviendo de 1 hasta 30 partes en peso de ibuprofeno, a temperaturas comprendidas entre 4 y 6 C, en 70 hasta 8 partes en peso de polioxietilen-polioxipropilen-diol o en una -mezcla de 30 hasta 76 partes en peso de polioxietilenpolioxipropilen-diol, o bien polietilenglicol o polipropilenglicol, y de 7 hasta 40 partes en peso de un agente tensioactivo fisiológicamente compatible, enfriando a la temperatura ambiente, suspendiendo en la solución, después de enfriar, adicionalmente hasta 40 partes en peso de ibuprofeno y de 1, hasta 4 partes en peso de codeína y/o sus sales fisiológicamente compatibles e introduciendo la mezcla de manera en sí conocidaencápsulas de gelatina blanda. Especialmente preferidos son los agentes, que contienen de 40 hasta 4 partes en peso de ibuprofeno y de 2, hasta 3 partes en peso de fosfato de codeína. 0, H 2 O, los cuales están parcialmente disueltos y parcialmente suspendidos, en una mezcla de 86 hasta 90 partes en peso de polioxietilenpolioxipropilendiol, de 8 hasta 12 partes en peso de tri-hidroxiestearato de polioxietilen-(40)-glicerol y de 1, hasta 2, partes en peso de propilenglicol. Estos se preparan disolviendo primeramente de hasta 2 partes en peso de ibuprofeno en una mezcla moderadamente caliente de 86 hasta 90 partes en peso de polioxietilen-polioxipropilen-diol, de 8 hasta 12 partes en peso de tri-hidroxiestearato de polioxietilen-(40)-glicerol y de 1, hasta 2, partes en peso de 1,2-propilenglicol, enfriando luego a la temperatura ambiente y suspendiendo en la mezcla otras hasta 2 partes en peso de ibuprofeno y 2, hasta 3 partes en peso de fosfato de codeína. 0, H 2 O, y envasándolos en cápsulas de gelatina blanda. Estos agentes se han acreditado por lo tanto especialmente bien, ya que contienen una cantidad especialmente alta de sustancia activa por unidad de peso y volumen de cápsulas de gelatina blanda y, a pesar de ello, ponen a disposición las sustancias activas rápidamente y con una elevada biodisponibilidad. El tamaño de las cápsulas o el número de las cápsulas, que hay que ingerir, están situados en un margen lo más bajo que sea posible. En los siguientes Ejemplos se describe la preparación en una receta preferida, así como los Ejemplos comparativos con grageas, las cuales contienen la misma cantidad de sustancias activas que las cápsulas de gelatina blanda de acuerdo con el invento. Ejemplo Se prepara, con agitación a 60 hasta 70 C, una mezcla de 196, g de polioxietilen-polioxipropilen-diol 1900 (Pluronic (R) L 3, Wyandotte Chemicals Corp.), 21,60 g de tri-hidroxiestearato de polioxietilen- (40)-glicerol (Chremophor (R) RH 40, BASF) y 4,0 g de 1,2-propilenglicol, se enfría a 0 Cyseañaden con agitación en porciones 90,00 g de ibuprofeno. En esta solución se suspenden a 1 hasta Cotros 90,00 g de ibuprofeno finamente distribuido y 11,2 g de fosfato de codeína. 0, H 2 O. La suspensión así obtenida se introduce en cápsulas de gelatina blanda que tienen un tamaño adecuado. 0,9 g de la suspensión contienen 400 mg de ibuprofeno y 2 mg de fosfato de codeína. 0, H 2 O. Ejemplo Las cápsulas de gelatina blanda preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1 se ensayaron en un estudio comparativo, en total en pacientes con estados de dolor, tales como dolores causados por tumores, en comparación con grageas de ibuprofeno y codeína con el mismo contenido de sustancia activa. Los diagnósticos abarcaron carcinomas de mama, de bronquios y de la base pulmonar con metástasis óseas, carcinomas del esófago, de la base lingual con metástasis en los ganglios, carcinomas del colon con metástasis en el hígado, plasmacitoma con fractura por compresión, carcinoma sigma, entre otros. A partir de los datos del calendario de los días 1,2 y3 del tratamiento se calculó con un programa la duración del tratamiento en días, después de los días 2 y3 de la investigación y con otro programa, a partir de las horas de ingestión, el tiempo de la dosificación ulterior en horas, referido a la primera dosificación en el mismo día de la investigación. Para los parámetros métricos que describen a los pacientes y a los ensayos, así como para el tiempo de efecto mínimo, la duración del efecto, los dos parámetros de dolor ordinales (intensidad y remisión del dolor), los rangos de la aparición más tardía del efecto y la pérdida más tardía del efecto y la estimación de la actividad y compatibilidad, se determinaron ESTADISTICAS ELEMENTALES. 3

4 1 Para los parámetros binarios que describen a los pacientes y para los efectos secundarios en el caso de una aplicación conforme a las prescripciones se emplearon para la comparación de ambos grupos de pacientes ENSAYOS DE CUATRO CAMPOS según FISHER (Métodos estadísticos para la ciencia, Londres: Oliver-Boyd; 196). La comparación de grupos en lo referente a los parámetros métricos que describen a los pacientes y a los ensayos se realizó con el ENSAYO-U de MANN-WHITNEY (Ann. Math. Stat. 1947; 18: 0-60). Para la comparación crítica casual de los dos grupos de pacientes a lo largo de los 3 días de la investigación se emplearon para la dosificación, la intensidad del dolor, la remisión del dolor, el rango de la aparición más tardía del efecto y la pérdida más tardía del efecto, el tiempo mínimo de acción y la duración del efecto, así como para la estimación de la actividad y de la compatibilidad por el médico que realiza el examen ENSAYOS-U SIMULTANEOS con ajuste ALFA (Buck, tratamiento electrónico de datos en medicina y biología 1976; 7: 6-7). Las diferencias averiguadas en la actividad entre los grupos de pacientes son estadísticamente significativas. Los resultados se han recopilado y representado gráficamente en las Figuras 1 hasta. Ejemplo 3 Las cápsulas de gelatina blanda preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1 se comprobaron en un estudio abierto de actividad, en 26 pacientes con estados graves de dolores postoperatorios. Las indicaciones para la operación eran: gonartrosis necrosis en un pie tras fractura de la articulación astragalocalcánea eliminación de metales en la articulación astragalocalcánea endoprótesis endoprótesis en la rodilla dedo del pie en forma de martillo extirpación con escoplo de exostosis meniscotomía artrodesis operatoria de la articulación astragalocalcánea fractura del radio extirpación de rodilla con bursitis corredera medial revisión de la articulación del codo. Los pacientes recibieron 3 veces 1 cápsula por día. El efecto duró de 3 hasta horas (por término medio,3 horas). Los resultados están representados en las Tablas 1 y 2, así como en la Figura 6: 0 (Tabla 1 pasa a página siguiente) 60 4

5 Tabla 1 Enjuiciamiento de dolor (dol.) 1 día (n = 26) valores de calificación: 0 = inexistente 1 = ligero 2 = moderado 3=fuerte 4=muyfuerte m. V. = faltan valores calificaciones m.v. 1 2 dol. de la teoría dol. después de 1/2 hora dol. después de 1 hora dol. después de 2 horas dol. después de 3 horas dol. después de 4 horas Tabla 2 Disminución de dolor (d.dol.) 1 er día (n = 26) valores calificación : 1 = completa 2=significativa 3 = ligera 4 = nada m. V. = faltan valores calificaciones m.v d.dol después de 1/2 hora d.dol después de 1hora d.dol después de 2 horas d.dol después de 3 horas d.dol después de 4 horas

6 Ejemplo Para comprobar de qué manera actúan el ibuprofeno y la codeína en el caso del preparado de acuerdo con el invento, se realizaron otros ensayos en seres humanos. Del informe de ensayo, parte A, se puede deducir que los agentes tensioactivos no modifican de igual manera la disponibilidad de una sustancia activa cualquiera. El nivel en plasma de la codeína ha disminuido a aproximadamente la mitad en las cápsulas de acuerdo con el invento ya después de aproximadamente 2 horas, mientras que en el caso de las grageas, esto ha sucedido sólo después de aproximadamente 4 horas. De manera similar evoluciona el nivel en plasma del ibuprofeno en las cápsulas de acuerdo con el invento, mientras que en el caso de las grageas se forma una curva de nivel en plasma del ibuprofeno más aplanada, de manera que el nivel en plasma ha descendido en este caso a la mitad sólo después de aproximadamente 4 1/2 horas. Es digno de atención el hecho de que el nivel en plasma de los dos componentes de acuerdo con el invento está sincronizado, mientras que en el caso de las grageas, se pueden observar en la fase inicial unos cursos evoltivos de las curvas poco congruentes. Como se puede deducir a partir de las curvas de nivel en plasma y de los valores C max, se establece para el ibuprofeno en la fase inicial, en el caso de las cápsulas de acuerdo con el invento, una disponibilidad mejor que en el caso de las grageas. Por el contrario, los valores AUC manifiestan que la biodisponibilidad del ibuprofeno es, dentro del límite de error, igual para los dos preparados a lo largo del tiempo de observación. En el caso de la codeína, tanto las curvas de nivel en plasma como también los valores de AUC y C max determinados no indican ninguna diferencia en lo referente a la biodisponibilidad. El valor de AUC ligeramente más alto de la codeína en el caso de las grageas indica incluso una mejor disponibilidad. Sin embargo, la diferencia de los valores de AUC de las dos formas no es estadísticamente significativa. En el caso de las cápsulas de acuerdo con el invento se acelera ciertamente la resorción del ibuprofeno en comparación con las grageas en la fase inicial, inmediatamente después de la ingestión pero, por el contrario, la disponibilidad de la codeína no es afectada. El descenso más lento de las curvas de nivel plasmático de las grageas frente a las cápsulas dejaría esperar, por ello, incluso una actividad mejor y, sobre todo, una duración más larga del efecto de las grageas frente al de las cápsulas. Los hallazgos del Ejemplo 2 de acuerdo con el invento indicaron sin embargo, sorprendentemente, exactamente lo contrario, es decir, una disminución del dolor mejor y más largamente persistente después de la aplicación de las cápsulas de acuerdo con el invento. Estos hallazgos manifiestan que en el caso de la combinación de ibuprofeno y codeína en las cápsulas de acuerdo con el invento, el efecto sorprendentemente bueno en la represión del dolor no se puede atribuir sólo a la adición de agentes tensioactivos. Aquí entranenjuego, manifiestamente, además efectos sinérgicos y metabólicos inesperados entre las sustancias activas y las no activas. La parte B del informe de ensayos pone de manifiesto otra ventaja en el caso de la utilización de las cápsulas de acuerdo con el invento. Cooper et al. (Pharmacotherapy, 1982, 2, ) han observado que la combinación de 400 mg de ibuprofeno + 60 mg de codeína tienen una acción analgésica ligeramente mejor, pero que no es, sin embargo, estadísticamente más significativa que 400 mg de ibuprofeno por sí solo. Según Sunshine et al., loc. cit., sólo una alta dosis de 400 mg de ibuprofeno y 60 mg de codeína es superior a la administración individual de 400 mg de ibuprofeno para la represión del dolor. Una dosificación baja de codeína (30 mg) e ibuprofeno no manifiesta ninguna mejoría frente al ibuprofeno por sí solo. Pero si se administra la combinación de sustancias activas en forma de las cápsulas de acuerdo con el invento, una pequeña adición de 2 mg de codeína produce ya un mejor efecto analgésico, estadísticamente significativo, que el ibuprofeno por sí solo. También este hallazgo manifiesta inequívocamente que en el caso de la utilización de las cápsulas de acuerdo con el invento se presentan unos efectos sorprendentes. Parte A Comparación de la biodisponibilidad de las sustancias activas a partir de cápsulas de ibuprofeno y codeína (invento,ejemplo 1) y de grageas de ibuprofeno y codeína. El estudio se dispuso como un ensayo abierto. Las cápsulas o grageas empleadas contenían cada vez 400 mg de ibuprofeno + 2 mg de fosfato de codeína. En el estudio participaron en total 14 personas de ensayo, de sexo masculino, sanas, voluntarias (6 en el caso de las grageas, 8 en el caso de las cápsulas). A los voluntarios se les administró en cada caso 1 vez uno de los preparados, se les extrajo sangre a determinados intervalos de tiempo y se determinó enésta el contenido de ibuprofeno o bien de codeína. Los valores medios de estas determinaciones de plasma se representan gráficamente en la Figura en dependencia del tiempo. A partir de estas curvas de valores medios se calcularon los parámetros decisivos 6

7 para el enjuiciamiento de la biodisponibilidad: AUC = área debajo de la curva del nivel en plasma como medida para la cantidad de sustancia presente en el organismo durante el tiempo de observación y C max = concentración máxima en plasma de las sustancias activas. Los cálculos se realizaron en un Commodore cbm 3022, y los de la AUC mediante la ley del trapecio. 1 cápsulas (de acuerdo con el invento) ibuprofeno: AUC = 98, h.µg/ml C max = 3,9 µg/ml AUC = 180,9 h.ng/ml C max = 70,8 ng/ml Los resultados están recogidos en la Figura 7. Parte B grageas ibuprofeno: AUC = 6, h.µg/ml C max = 27,9 µg/ml AUC = 217,2 h.ng/ml C max = 68,7 ng/ml Comparación de la actividad de las cápsulas de ibuprofeno-codeína de acuerdo con el invento, según el Ejemplo 1, con cápsulas de ibuprofeno correspondientes al documento de patente europea EP (Ejemplo 19) El estudio se dispuso como un ensayo abierto cruzado con una asignación aleatoria de los preparados. Las cápsulas de acuerdo con el invento, utilizadas en el ensayo, contenían 400 mg de ibuprofeno + 2 mg de fosfato de codeína o bien 400 mg de ibuprofeno según el documento de patente europea EP En el estudio participaron 16 pacientes con periartritis húmero-escapular, lumbago o síndrome de la espalda y la columna cervical o del brazo y la espalda. El día del ensayo se administró inicialmente una cápsula y luego se dosificó ulteriormente con cada vez 1 cápsula después de la disminución de la acción. De esta manera se ingirieron de 2 hasta 4 veces cada vez 1 cápsula, en el lapso de 3 hasta 6 horas, con una duración del ensayo de 12 horas. Se consultó el estado de dolor cada vez inmediatamente antes y 1 ó 2 horas después de la ingestión y se enjuició de acuerdo con la siguiente calificación (Figura 8): 0 = inexistente 1 = ligero 40 2 = moderado 3=fuerte =muyfuerte m. V. = faltan valores A partir de las calificaciones individuales se formaron los valores promedios para cada paciente y para cada momento (intensidad de dolor; Tabla 2). Finalmente se calcularon las integrales de actividad (áreas debajo de las curvas de tiempo-calificación) mediante la ley del trapecio, que representan una medida de la intensidad del dolor durante el tiempo de observación. Las integrales de actividad se calcularon en un Commodore cbm La diferencia de las integrales medias de actividad (x) entre las cápsulas de ibuprofeno y codeína y las cápsulas de ibuprofeno es significativa (ensayo U unilateral según Wilcoxon, Mann y Whitney; Figura 9). A partir del número de las dosificaciones ulteriores necesarias se puede llegar, además, a conclusiones sobre una duración más larga del efecto de las cápsulas de ibuprofeno y codeína frente al de las cápsulas de ibuprofeno (Tabla 3). Los hallazgos del presente estudio manifiestan claramente que las cápsulas de ibuprofeno y codeína de acuerdo con el invento son superiores a las cápsulas de ibuprofeno conocidas con anterioridad (de acuerdo con el documento de patente europea EP ) en lo que respecta al enjuiciamiento del dolor, la influencia sobre la intensidad de dolor y la duración del efecto. 7

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11 REIVINDICACIONES Agentes para el tratamiento de estados de dolor graves, especialmente de dolores causados por tumores y dolores postoperatorios, que se compone de cápsulas de gelatina blanda que contienen de 30 hasta 0 partes en peso de ibuprofeno y de 1, hasta 4 partes en peso de codeína y/o sus sales fisiológicamente compatibles, parcialmente disueltos y parcialmente suspendidos en 68, hasta 46 partes en peso de polioxietilen-polioxipropilen-diol, o una mezcla de 30 hasta 76 partes en peso de polioxietilenpolioxipropilen-diol o polietilenglicol o polipropilenglicol y de 7 hasta 40 partes en peso de un agente tensioactivo fisiológicamente compatible. 2. Agentes de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque contienen adicionalmente hasta 3 partes en peso de 1,2-propilenglicol. 3. Agentes de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2,caracterizado porque como agentes tensioactivos contienen tri-hidroxiestearato de polioxietilen-glicerol, éter de polioxietilen-(alcohol graso C ), estearato de polioxietileno, mono(éster de ácido graso C ) de polioxietilen-sorbitán, polioxietilen-polioxipropilen-diol o mezclas de los mismos. 4. Agentes de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque contienen de 40 hasta 4 partes en peso de ibuprofeno y de 2, hasta 3 partes en peso de fosfato de codeína. 0, H 2 O, los cuales están parcialmente disueltos y parcialmente suspendidos, en una mezcla de 86 hasta 90 partes en peso de polioxietilen-polioxipropilen-diol, de 8 hasta 12 partes en peso de tri-hidroxiestearato de polioxietilen-(40)-glicerol y de 1, hasta 2, partes en peso de propilenglicol.. Procedimiento para la preparación de agentes para el tratamiento de estados de enfermedad graves, especialmente de dolores causados por tumores y dolores postoperatorios, caracterizado porque se disuelven de 1 hasta 30 partes en peso de ibuprofeno, a temperaturas entre 4 y 6 C, en 70 hasta 8 partes en peso de polioxietilen-polioxipropilen-diol o en una mezcla de 30 hasta 76 partes en peso de polioxietilen-polioxipropilen-diol o bien polietilenglicol o polipropilenglicol y de 7 hasta 40 partes en peso de un agente tensioactivo fisiológicamente compatible, se enfría a temperatura ambiente, se suspenden en la solución, después de enfriar, adicionalmente hasta 40 partes en peso de ibuprofeno y de 1, hasta 4 partes en peso de codeína y/o sus sales fisiológicamente compatibles y la mezcla se introduce de manera en sí conocidaencápsulas de gelatina blanda. 6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación, caracterizado porque a los disolventes se le añaden hasta 3 partes en peso de 1,2-propilenglicol. 7. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones ó 6,caracterizado porque como agente tensioactivo se utilizan tri-hidroxiestearato de polioxietilen-glicerol, éter de polioxietilen-(alcohol graso C ), estearato de polioxietileno, mono(éster de ácido graso C ) de polioxietilen-sorbitán, polioxietilen-polioxipropilen-diol o mezclas de los mismos. 8. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones hasta 7, caracterizado porque primeramente se disuelven de hasta 2 partes en peso de ibuprofeno en una mezcla moderadamente caliente de 86 hasta 90 partes en peso de polioxietilen-polioxipropilen-diol, de 8 hasta 12 partes en peso de tri-hidroxiestearato de polioxietilen-(40)-glicerol y de 1, hasta 2, partes en peso de 1,2-propilenglicol, luego se enfría a temperatura ambiente y se suspenden en la mezcla otras hasta 2 partes en peso de ibuprofeno y 2, hasta 3 partes en peso de fosfato de codeína. 0, H 2 O y se envasan en cápsulas de gelatina blanda

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