Síndrome DRESS desencadenado. por psicofármacos

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1 Sindrome DRESS desencadenado por psicofármacos Dra. L. Cuellar, Dr. A. Sehtman, Dra. J. M. del Sel y col. Act Terap Dermatol 2007; 30: 304 EFECTOS ADVERSOS DE DROGAS Síndrome DRESS desencadenado por psicofármacos Dra. Liliana Cuellar*, Dr. Ariel Sehtman**, Dra. Juliana M. del Sel***, Prof. Dr. Miguel Allevato^, Prof. Dr. Hugo Cabrera * MÉDICA BECARIA 2 AÑO Y DE LA CARRERA DE MÉDICO ESPECIALISTA EN DERMATOLOGÍA (UBA). ** MÉDICO DE PLANTA. JEFE DE MÉDICOS BECARIOS Y CURSISTAS. *** MÉDICA DERMATÓLOGA. JEFA DE MÉDICOS RESIDENTES Y CONCURRENTES PROGRAMÁTICOS. ^ JEFE DE DIVISIÓN DERMATOLOGÍA. PROFESOR TITULAR DE DERMATOLOGÍA. UBA. DIVISIÓN Y CÁTEDRA DE DERMATOLOGÍA. HOSPITAL DE CLÍNICAS "JOSÉ DE SAN MARTÍN" (UBA). RESUMEN El Síndrome DRESS (acrónimo de Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symtoms = Reacción a Drogas Con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos) constituye una grave reacción adversa a drogas que se manifiesta con rash cutáneo, fiebre, eosinofilia y compromiso multisistémico. En un 10 a 30% de los casos tiene un curso fatal. A partir del uso de anticonvulsivantes (carbamazepina, fenitoína) y sulfonamidas se ha descripto a este síndrome de hipersensibilidad como una reacción idiosincrática a los metabolitos arene óxido de los anticonvulsivantes aromáticos, entre otras causas. Se presenta un paciente varón de 34 años que recibió, por un cuadro depresivo severo, medicación psiquiátrica (carbamazepina, risperidona, sertralina, prometazina y lorazepam) 3 semanas previas al inicio del cuadro clínico, desarrollando compromiso cutáneo, hematológico, respiratorio, nefrológico, cardiológico y hematológico, con adecuada respuesta al tratamiento corticoide por vía endovenosa.. Palabras clave: Síndrome DRESS; farmacodermia; psicofármacos. RESUMO A Síndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) = Reação a Drogas Com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos) constitui uma grave reação adversa a drogas que se manifesta com rash cutâneo, febre, eosinofilia e compromisso multisistêmico. Entre 10 a 30% dos casos terminam em fatalidade. A partir do uso de anticonvulsivantes (carbamazepina, fenitoína) e sulfonamidas se tem descrito a esta síndrome de hipersensibilidade como uma reação idiossincrática aos metabólitos arene óxido dos anticonvulsivantes aromáticos, entre outras causas. Apresenta-se um paciente homem de 34 anos que recebeu por um quadro depressivo severo medicação psiquiátrica (carbamazepina, risperidona, sertralina, prometazina e lorazepam) 3 semanas prévias ao início do quadro clínico, desenvolvendo compromisso cutâneo, hematológico, respiratório, nefrológico, cardiológico e hematológico, com adequada resposta ao tratamento corticoide por via endovenosa. Palavras chave: Síndrome DRESS; farmacodermia; psicofármacos. SUMMARY DRESS syndrome (an acronym of Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symtoms) represents a serious adverse reaction to drugs, with multisystemic involvement. 10 to 30% of the cases has a fatal result. Starting from the use of Anticonvulsivants (Carbamazepine, Phenytoin) and Sulfonamides it has been described this hypersensitivity syndrome as an idiosincratic reaction to the arene-oxide metabolite of aromatic anticonvulsivants, among others causes. We present a 34 year-old man who have received, 3 weeks before the beginning of his symptoms, psychiatric medication due to severe depression: (carbamazepine, risperidone, sertralin, prometazin and lorazepam). He developped this syndrome, including cutaneous, hematologic, respiratory, nefrologic, cardiologic and cutaneous involvement with an appropriate response to endovenous corticosteroids. Key words: DRESS syndrome; skin drug reactions; psychiatric drugs. 304 Act Terap Dermatol

2 INTRODUCCIÓN El síndrome DRESS es una reacción severa e idiosincrática a medicamentos que se manifiesta con rash cutáneo, fiebre, compromiso multisistémico y eosinofilia. Su incidencia es de 1 en pacientes y su curso puede ser fatal en hasta un 30% de los casos. Aparece generalmente 1 a 8 semanas posteriores a la exposición del organismo a un fármaco principalmente anticonvulsivantes, sulfonamidas, antirretrovirales y minociclina. Las alteraciones hematológicas observadas son leucocitosis con linfocitos atípicos y eosinofilia; en algunos casos se describe anemia hemolítica con Coombs negativa. La principal causa de muerte es el compromiso hepático. El tratamiento consiste en suspender el fármaco desencadenante acompañado del soporte sistémico (adecuado suministro de oxígeno, hidratación, compensación hemodinámica, entre otros) e inicio de corticoterapia. Se describe un paciente que presenta todos los criterios diagnósticos de síndrome DRESS desencadenado por psicofármacos y su buena evolución con la terapéutica instaurada. nº 1 y 2). Al examen físco general se constata: hipotensión, taquicardia, fiebre (40ºC), adenomegalias cervicales y axilares, hepato-esplenomegalia dolorosa. En los estudios complementarios se evidencia leucocitosis ( GB) con eosinofilia (25%), plaquetopenia (84.000/mm³), y alteración del hepatograma (BT; 1,3mg/dl, GOT; 55mg/dl, (normal = 23), GPT: 59 (normal =25), fosfatasa alcalina: 389 (normal: 10-76mg/dl), LDH: 1850 U/L (normal; U/L), VDRL negativo. Serologías negativas para virus Epstein Barr; HIV; citomegalovirus, toxoplasma, mycoplasma, antígeno p24. Rx de tórax: infiltrados difusos peribronquiales. Ecografía abdominal: hepatoesplenomegalia. Biopsia de médula ósea: aumento de precursores de eosinófilos. Hemocultivos y urocultivos: sin rescate. Biopsia de piel de una de las lesiones de mano derecha: dermatitis de interfase, incontinencia de pigmento y presencia de cuerpos apoptóticos y aislados eosinófilos (compatible con reacción a drogas). (fotos nº 3 y 4) Caso clínico Varón de 34 años de edad, con antecedente de depresión mayor e internaciones en psiquiatría, medicado con carbamazepina 200 mg vo/día, sertralina 50 mg vo/día, lorazepam 2 mg vo/día, risperidona 3 mg vo/día y prometazina 25 mg vo/día. A los 21 días de iniciado este tratamiento presenta fiebre, rash generalizado y mal estado general, por lo que se interna en clínica médica de nuestra institución. Al examen físico dermatológico se observa: exantema pápuloeritematoso en tronco, abdomen y 4 miembros, edema de cara y miembros, púrpura no palpable en sitios de roce o presión, (fotos Foto Nº 1: rush, edema, hepatoesplenomegalia. Foto Nº 3: H-E: Dermatitis de interfase. Foto Nº 2: púrpura en sitios de presión. Foto Nº 4: H-E: Incontinencia de pigmento, presencia de cuerpos apoptóticos. Dra. L. Cuellar y col. 305

3 EFECTOS ADVERSOS DE DROGAS Con diagnóstico de DRESS se suspende la administración de psicofármacos. El paciente empeora, aparecen insuficiencia respiratoria y renal agudas requiriendo asistencia respiratoria mecánica y hemodiálisis diaria junto a medidas de sostén hemodinámico. Se inicia hidrocortisona 200 mg cada 6 horas, EV, logrando una respuesta francamente favorable en las primeras 48 horas, con restitución "ad integrum" de todos los parámetros alterados, excepto una miocardiopatía leve residual, siendo dado de alta de UTI 18 días después. DISCUSIÓN Las reacciones adversas a drogas son frecuentes y aumentan su incidencia debido al empleo de fármacos en la práctica médica diaria. La Organización Mundial de la Salud (OMS) acepta que el 2% de todas las reacciones a drogas son severas si éstas: resultan en la muerte del paciente, requieren su hospitalización o internación prolongada, originan su incapacidad permanente o transitoria o amenazan su vida. Las siguientes son consideradas reacciones severas a drogas: Anafilaxia Urticaria Aguda Algunas formas de vasculitis Pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA) Reacción a Drogas con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos (DRESS) Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) Necrolisis Epidérmica Tóxica (NET) Las reacciones severas a medicamentos pueden conducir a la muerte del paciente. De este grupo, la Necrolisis epidérmica tóxica (NET) tiene el mayor porcentaje de mortalidad con 30-35%; el Síndrome de Steven-Johnsons, también corresponde a una reacción severa a medicamentos, con afectación de mucosas, pero que compromete menos de un 10% de superficie corporal, tiene una mortalidad del 5 al 15%. El síndrome DRESS, tiene una mortalidad del 10 al 30 %. 1,2 El Síndrome DRESS constituye una reacción medicamentosa potencialmente fatal con una tríada formada por rash, alteraciones hematológicas y compromiso visceral, que se observa en 1/1000 a 1/ pacientes medicados con anticonvulsivantes. 3 El acrónimo DRESS (Drug Related Eosinophylia with Sistemic Symptoms = Reacción a Drogas con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos) fue propuesto en 1996 por Boquet y cols., 4 quienes también enunciaron sus criterios diagnósticos: 1) Erupción cutánea medicamentosa. 2) Alteraciones hematológicas: eosinofilia > 1,500/mm³ y/o presencia de linfocitos atípicos. 3) Compromiso sistémico: adenopatías (> 2 cm de diámetro) y/o hepatitis (elevación de transaminasas al menos 2 veces de los valores normales) y/o nefritis intersticial, y/o pneumonitis intersticial, y/o carditis 5. Otros autores mencionan la presencia de fiebre como criterio diagnóstico 4,6 (Tabla I) Clínicamente, el síndrome DRESS presenta manifestaciones cutáneas en más del 90% de los casos; estas pueden ir desde un exantema máculopapular confluente y pruriginoso, cefalocaudal, que habitualmente evoluciona hacia la descamación, hasta la confluencia de las lesiones y llegar a la eritrodermia en el 50% de los pacientes. En ocasiones se acompaña de una erupción pustular folicular del rostro y cuero cabelludo. Más raramente pueden observarse vesículas, ampollas, pústulas y lesiones purpúricas. Se describe también la presencia de edema facial en la mitad de los pacientes, de predominio periorbitario, pero puede comprometer toda la cara y/o ser más extenso.este edema facial y la presencia de fiebre son signos iniciales del DRESS y obligan a sospechar una toxidermia severa. El compromiso mucoso es poco frecuente, manifestándose con queilitis, conjuntivitis, erosiones de cavidad oral y de mucosa genital. 7, 8 La severidad del compromiso cutáneo no se relaciona con las alteraciones de los órganos internos 7. La histopatología cutánea suele ser inespecífica, mostrando a nivel epidérmico necrosis de queratinocitos, y a nivel dérmico edema y un infiltrado inflamatorio linfocitario y eosinófilos. 3,9 1) Erupción cutánea medicamentosa. 2) Alteraciones hematológicas: eosinofilia > 1,500/mm³ y/o presencia de linfocitos atípicos. 3) Compromiso sistémico: adenopatías (> 2 cm de diámetro) y/o hepatitis (elevación de transaminasas al menos 2 veces de los valores normales) y/o nefritis intersticial, y/o neumonitis intersticial, y/o carditis. 4) Fiebre (39-40ºC). Tabla I CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE DRESS 306 Act Terap Dermatol

4 Además de las lesiones cutáneas, es importante la presencia de compromiso sistémico según los criterios descriptos previamente, asociado a fiebre, que suele ser el primer síntoma. 7 Las alteraciones hematológicas son generalmente leucocitosis con linfocitos atípicos, eosinofilia en el 70% de los pacientes, y en algunos casos se describe anemia hemolítica con Coombs negativa e hiperglobulinemia policlonal. 9 Se acompaña de compromiso del estado general, linfadenopatías bilaterales generalizadas y simétricas y hepato-esplenomegalia. Además de la fiebre y de las lesiones cutáneas, las adenopatías son el hallazgo clínico más frecuente. Una de las principales causas de muerte es el compromiso hepático, originando colestasis anictérica. Puede progresar a una hepatitis franca, con alteración funcional, pudiendo ser progresiva pese a la suspensión del medicamento desencadenante. 10 La insuficiencia hepática puede ser de distintos grados llegando a ser fulminante. 3 Puede darse el compromiso de otros órganos: alteraciones renales (insuficiencia renal), pulmonares (distrés respiratorio), cardíacas (miocardiopatías), tiroideas, pancreáticas, miositis, meningitis, parotiditis, orquitis y shock. 7 Nuestro paciente presentó todos los criterios diagnósticos de DRESS (rash, fiebre, eosinofilia, adenopatías, visceromegalias, compromiso renal, respiratorio y cardíaco). Por definición, los medicamentos son la causa del DRESS, habitualmente de 1 a 6 semanas posterior a la exposición del individuo a éstos. Están mayormente implicados los anticonvulsivantes aromáticos, además de sulfonamidas 11, alopurinol, sales de oro, minociclina 12 y se ha relacionado también la concomitancia de la ingesta de fármacos, con casos de infección por virus como Herpes Se estima que 1 de pacientes que reciben anticonvulsivantes desarrollaron DRESS 14 (Tabla II). La fisiopatología del DRESS aún no ha sido bien dilucidada, pero los medicamentos implicados en su desarrollo son metabolizados por el citocromo p450. Existe la hipótesis de que en el proceso metabólico de estos fármacos se generan arena óxidos, capaces de unirse a las células, desencadenando apoptosis o una respuesta inmune secundaria. En estudios in vitro, se ha visto que los linfocitos de pacientes que desarrollaron síndrome de hipersensibilidad no sobreviven al ser incubados en un medio con el medicamento en cuestión y las enzimas murina microsomales hepáticas, responsables de su metabolismo. 15 Los anticonvulsivantes y otros medicamentos poseen estructuras similares parahidroxiladas, y su detoxificación se realiza en parte por las epóxido hidrolasas. La toxicidad se inicia por enlaces covalentes de los metabolitos reactivos (arena óxidos) a las macromoléculas celulares. El mecanismo completo de toxicidad no está totalmente aclarado. 16 Sin embargo se deben tener en cuenta otros factores como el trasfondo genético, la localización geográfica por la disponibilidad por áreas de determinados fármacos. Nuevos medicamentos están ampliando el espectro de estas reacciones, debido a que cada una tiene el potencial de causar una o varias reacciones adversas cutáneas, y conforme se vaya ampliando su uso, también es de esperar que la etiología del DRESS por medicamentos ascienda. 17 Existe una alta prevalencia de erupción secundaria a drogas en pacientes con infección por virus, aunque su mecanismo aún no es bien conocido. Se menciona que las infecciones virales pueden cambiar el metabolismo de los medicamentos o actuar como señal de alarma activando la respuesta inmune del huésped Los virus implicados son virus herpes tipo 6, Epstein Barr, citomegalovirus, y VIH. 18,19. Se considera que la alteración de la inmunidad celular en pacientes infectados por VIH provocaría una mayor susceptibilidad a los síndromes de hipersensibilidad inducidos por fármacos como abacavir, efavirenz, zidovudina, didanosina, zalcitabina, delavirdina, nevirapina y amprenavir. 20 Se fortalecen los argumentos en los que se asocia la presencia de infecciones virales a reacción a medicaabacavir AINES alopurinol atenolol azatioprina captopril carbamazepina clomipramina Medicamentos más frecuentemente reportados como causas de DRESS dapsona diltiazem fenobarbital fenitoína isoniacida lamotrigina mexiletina minociclina nevirepina oxicam sales de oro sulfasalazina sulfonamidas trimetoprima Tabla II Dra. L. Cuellar y col. 307

5 EFECTOS ADVERSOS DE DROGAS mentos, pero en nuestro paciente se ha descartado por serología cualquier infección viral. La piel es un órgano que contiene isotipos del citocromo p450, además de ser un órgano inmunológicamente activo por la presencia de células de Langerhans, lo que la hace susceptible a reacciones secundarias a medicamentos. Se sugiere además la implicación de mecanismos de hipersensibilidad celular o de tipo IV mediada por linfocitos T. 16 Las reacciones cruzadas son comunes entre los 3 anticonvulsivantes aromáticos (carbamazepina, fenitoina y fenobarbital). Los pacientes que hicieron alguna reacción medicamentosa y/o DRESS deben evitar el consumo de cualquiera de ellos por el alto riesgo a realizar una nueva reacción de hipersensibilidad, asimismo los familiares en primera línea deben ser alertados del riesgo elevado que tienen de desarrollar reacciones de hipersensibilidad a los mismos medicamentos. 14 Se han comunicado casos de pacientes que desarrollaron neosensibilización a diferentes fármacos que habían tomado durante un episodio previo de DRESS por anticonvulsivantes, debido al parecer al estado inmunosupresor transitorio presente en este síndrome, con respuesta masiva e inespecífica del sistema inmune. 21 Si se sospecha una reacción a drogas se debe estar alerta ante la presencia de algunos signos, síntomas y datos de laboratorio que indiquen la posibilidad de un cuadro severo que implique suspender el fármaco 8 (Tabla III). 1. Manifestaciones clínicas: Cutáneas: Rash, eritema confluente, púrpura palpable, necrosis cutánea, erosiones mucosas, ampollas, edema en rostro. Generales: Fiebre, linfadenopatías, artralgias o artritis, disnea, taquicardia, hipotensión, dificultad respiratoria. 2. Hallazgos de laboratorio: Eosinofilia, linfocitosis con linfocitos atípicos, alteraciones en el hepatograma. Tabla III Hallazgos indicadores de reacción severa a fármacos El tratamiento más efectivo de esta patología es la suspensión del fármaco desencadenante, el soporte sistémico (adecuado suministro de oxígeno, hidratación, compensación hemodinámica, entre otros), así como el inicio de terapia con corticoides 12. La dosis recomendada de esteroides varía de 0,5 a 1mg/kg. Este tratamiento mejora rápidamente los síntomas y los parámetros alterados de laboratorio, pero su impacto a largo plazo en el curso de la enfermedad no es conocido. Se han descripto cuadros de aparicion de nuevo rash y hepatitis cuando se disminuyen las dosis de corticoides. Hasta tener nuevos estudios y evidencia que soporte el empleo de corticoides, se recomienda su uso sistémico cuando existe compromiso visceral como neumonitis o nefritis. 2 Puede que el efecto beneficioso de los glucocorticoides se deba a la inhibición de la IL5 en el proceso de acumulación de eosinófilos, como se ha demostrado en el síndrome hipereosinofílico 22,23. Otras posibilidades son: ciclosporina, inmunoglobulina humana, talidomida, interferón y n-acetilcisteína, que ha sido empleada para la detoxificación de múltiples medicamentos. 12 En nuestro paciente se obtuvo una evolución favorable con la suspensión de los fármacos implicados más la corticoterapia inmediata y las medidas de sostén. CONCLUSIONES El síndrome DRESS es una entidad poco frecuente caracterizada por manifestaciones en piel que se acompañan de un compromiso sistémico multiorgánico importante que se debe sospechar en pacientes que reciben medicamentos que pueden desencadenarlo, y con sintomatología que orienta a su diagnóstico. Este síndrome puede comprometer la vida del paciente, siendo de gran importancia su diagnóstico y tratamiento precoz para evitar un desenlace fatal. De ahí el rol que desempeñan los dermatólogos en la sospecha clínica de esta entidad y el manejo multidisciplinario de cada caso. 308 Act Terap Dermatol

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