Síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes (DRESS). Reporte de 4 casos.

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1 Sindrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes (DRESS) Dra. A. Delorenzi, Dr. B. Kantor, Dra. V. Estrella y col. Act Terap Dermatol 2008; 31: 164 EFECTOS ADVERSOS DE DROGAS Síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes (DRESS). Reporte de 4 casos. Dra. Andrea Delorenzi*, Dr. Bernardo Kantor*, Dra. Verônica Estrella**, Dr. Eduardo Baroni***, Dra. Adriana Sánchez**, Dra. Adriana Bergero**, Dra. M. Bibiana Leroux***, Prof. Dr. Ramón Fernández Bussy**** * ALUMNOS DE LA CARRERA UNIVERSITARIA DE ESPECIALISTA EN DERMATOLOGÍA. ** JEFE DE TRABAJOS PRÁCTICOS. CÁTEDRA DE DERMATOLOGÍA. *** MÉDICOS DEL SERVICIO DE DERMATOLOGÍA. **** PROFESOR TITULAR DE DERMATOLOGIA, DIRECTOR DE LA CARRERA UNIVERSITARIA DE ESPECIALISTA EN DERMATOLOGÍA. UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIO. JEFE DEL SERVICIO DE DERMATOLOGÍA. CÁTEDRA Y SERVICIO DE DERMATOLOGÍA. U.N.ROSARIO. HOSPITAL CENTENARIO. ROSARIO. SANTA FE RESUMEN El síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes es una reacción severa de hipersensibilidad a drogas, incluida en el síndrome DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms). Se caracteriza clínicamente por fiebre, rash cutáneo y compromiso de órganos internos. Reportamos 4 casos de pacientes femeninas internadas en el servicio de clínica médica de nuestro hospital, que referían haber comenzado a ingerir anticonvulsivantes (carbamazepina en 3 casos, fenitoína en 1 caso) un mes previo al ingreso; quienes presentaban fiebre, rash cutáneo difuso, linfadenopatías, anormalidades hematológicas y aumento de enzimas hepáticas. Se asumió como síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes, se suspendió el fármaco implicado y se administraron corticoides. Palabras clave: hipersensibilidad a drogas, anticonvulsivantes, síndrome DRESS. RESUMO A síndrome de hipersensibilidade a anticonvulsivantes é uma reação severa de hipersensibilidade a drogas, incluída na síndrome DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms). Caracteriza-se clinicamente por febre, rash cutâneo e compromisso de órgãos internos. Relatamos 4 casos de pacientes femininas internadas no serviço de clínica médica de nosso hospital, que referiam ter começado a ingerir anticonvulsivantes (carbamazepina em 3 casos, fenitoína em 1 caso) já um mês antes de ter ingressado; quem apresentavam febre, rash cutâneo difuso, linfadenopatías, anormalidades hematológicas e aumento de enzimas hepáticas. Atribui-se como síndrome de hipersensibilidade a anticonvulsivantes, suspendeu-se o fármaco implicado e se administraram corticoides. Palavras chave: hipersensibilidade a drogas, anticonvulsivantes, síndrome DRESS. SUMMARY Anticonvulsant hypersensitivity syndrome (AHS) is a severe drug hypersensitivity reaction, to oral antiepileptics, included in the drug-related rash with eosinophilia and systemic symptoms syndrome (DRESS). It is characterised by fever, skin rashes and involvement of the internal organs. We report on 4 female patients admitted to the clinical service of our hospital; who refererd start taking anticonvulsivants (carbamazepine in 3 cases, phenytoin in 1 case) one month earlier, presentig with fever, diffuse skin rash, lymph node enlargement, hematologic abnormalities and elevated liver enzymes. A diagnosis of anticonvulsivant hypersensitivity syndrome was established, the causative drug was discontinued and corticosteroids were administered. Key words: drug hypersensitivity, anticonvulsivants, DRESS syndrome. 164 Act Terap Dermatol

2 INTRODUCCIÓN El Síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes es una reacción adversa a un fármaco, de naturaleza idiosincrásica, cuyo mecanismo patogénico es desconocido. A pesar de que se trata de un cuadro con una clínica muy característica, todavía no existe un claro consenso respecto a su nomenclatura 1. En los últimos años, y en un intento de estandarizar una reacción adversa que puede ser potencialmente fatal, se han propuesto términos como druginduced delayed multiorgan hypersensitivity syndrome (DIDMOHS) 2, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) 1,2 y "síndrome de hipersensibilidad a fármacos" 3. Se caracteriza por una tríada de: fiebre, exantema cutáneo y compromiso de órganos internos, que en mayor o menor grado condicionan el pronóstico de la enfermedad. Se lo describe asociado principalmente con el uso de anticonvulsivantes aromáticos, pero también lo pueden desencadenar otros fármacos no relacionados. La patogenia es desconocida pero parece ser que se encuentran implicados factores metabólicos, inmunológicos e inflamatorios, tanto constitucionales como adquiridos. Describimos cuatro casos de SHA evaluados en nuestro servicio. Casos clínicos Reportamos cuatro pacientes con diagnóstico de Síndrome Dress internados en el Servicio de clínica médica del hospital Centenario de Rosario, desde octubre de 2005 hasta enero de Se presentan cuatro mujeres con edades entre 24 y 62 años que referían haber recibido anticonvulsivantes, carbamazepina en tres casos y fenitoína en un caso, entre uno y dos meses previos al desarrollo del cuadro, debido a patología psiquiátrica. Consultaban por cuadro de fiebre, artralgias, malestar general, rash cutáneo y disnea en un solo caso. Al examen físico se constató, en todos los pacientes: fiebre, edema facial con predominio bipalpebral, inyección conjuntival, enantema, erupción máculopapular pruriginosa diseminada, adenopatías generalizadas a predominio de las cervicales y hepatomegalia no dolorosa en un caso. (Fotos) Caso 1. Caso 2: antes del tratamiento. Se realizó laboratorio general (hemograma, VES, glicemia, función renal y hepática), urocultivo, hemocultivos, estudios serológicos (FAN, FR, serología para virus hepatitis A-B- C, HIV, CMV, VEB, y VDRL), radiografía de tórax, ecografía abdominal y biopsia cutánea. Todas las pacientes presentaron como hallazgos de laboratorio: leucocitosis con eosinofilia y linfocitos atípicos en un caso, aumento de TGO- TGP-GGT-LDH-FAL. (Cuadro Nº 1) La radiografía de tórax y ecografía abdominal fue normal en todos los casos, como así también los cultivos y serologías negativos. La biopsia cutánea mostró marcado edema dérmico, vacuolización de la membrana basal, moderado infiltrado linfocitario perivascular y dérmico con aislados eosinófilos. (Foto) Caso 1. Caso 2: postratamiento. Dra. A. Delorenzi y col. 165

3 EFECTOS ADVERSOS DE DROGAS Caso 3. Caso 4: antes del tratamiento. Caso 4: postratamiento. Histopatología. Como tratamiento se indicó suspender el fármaco causal en todos los casos e iniciar tratamiento con corticoides (prednisona 0,5 a 1 mg/kg/ día) y antihistamínicos; sumado a las medidas generales de soporte vital. Ninguno de los casos presentó complicaciones, con evolución favorable, buena repuesta al tratamiento, disminución progresiva de los síntomas con descamación cutánea generalizada. (Fotos) CASO 1 CASO 2 CASO 3 CASO 4 Test Al ingreso Pico Al ingreso Pico Al ingreso Pico Al ingreso Pico Leucocitos (G/L) Linfocitos atípicos (%) 7 10 Eosinófilos (%) Neutrófilos (%) TGO (U/L) TGP (U/L) Gamma G-T (U/L) LDH (U/L) Fosfatasa alcalina (U/L) Cuadro I 166 Act Terap Dermatol

4 COMENTARIOS El SHA es una toxicodermia grave, potencialmente mortal, que tiene unas características clínicas y analíticas propias que lo distinguen de otras reacciones adversas a drogas. Bocquet y col. en 1996, proponen el acrónimo DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) para denominar a este tipo de reacción de hipersensibilidad idiosincrásica y grave. Se estima su incidencia en 1 de cada a nuevos usuarios de las drogas descritas, constituyendo la primera causa de hospitalización por complicaciones dermatológicas en usuarios de anticonvulsivantes. La tasa de mortalidad global por este síndrome se halla en torno al 10 por ciento. Anticonvulsivantes aromáticos implicados: carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, lamotrigina; 80% de reactividad cruzada entre ellos 4. Otros fármacos asociados: sulfonamidas, allopurinol, dapsona, minociclina, antiretrovirales y cefadrixilo 4,5,6,7. La patogenia de este cuadro no se conoce con exactitud, hay dos teorías: una tóxica y otra viral: la primera postula que es debido a una alteración de la vía metabólica de detoxificación farmacológica, influida por factores constitucionales y/o adquiridos 6, podría existir un defecto enzimático de causa genética que provocaría la acumulación de metabolitos, que actuarían como haptenos para desencadenar una respuesta inmune específica mediada por linfocitos T contra el medicamento 8,9 ; y la teoría viral donde podrían participar el Herpes virus 6 (HHV6), Citomegalovirus, Ebstein Barr, Virus de la inmunodeficiencia humana. Estos jugarían un rol aún no completamente dilucidado en la génesis de este proceso. A través de serología específica podrían ponerse de manifiesto o por el contrario, la presencia de linfocitos irritativos en el extendido de sangre periférica nos puede orientar hacia una infección viral en curso. 10 El SHA suele instaurarse entre las 2 y las 8 semanas siguientes a la introducción del fármaco causal. Se caracteriza por la tríada de fiebre, exantema y afectación (clínica o subclínica) visceral. El exantema asociado con el SHF es, en general, de tipo máculopapuloso y es habitual la existencia de edema facial, periorbitario y/o generalizado acompañante. Las linfadenopatías, la afección hepática y las alteraciones hematológicas (eosinofilia, linfocitocis atípica) son las manifestaciones sistémicas más frecuentes en el SHA. La afección hepática puede ser grave y constituye la causa más frecuente de muerte por este síndrome 11,12. Las pruebas complementarias obligatorias ante la sospecha de un síndrome DRESS incluyen el hemograma, la bioquímica con perfil hepático y renal, el análisis de orina, la radiografía torácica y los cultivos y serologías necesarios para descartar otras causas. 13 Recientemente un grupo japonés 12, sugirió una nueva denominación para este cuadro, basados en que la eosinofilia está presente en el 70-80% de los casos: Síndrome de hipersensibilidad inducido por drogas (DIHS). Uno de los hallazgos más salientes de este estudio, fue la presencia de serología positiva para HHV6 en el 100% de los casos, por lo que lo proponen como uno de los criterios diagnósticos. Los otros criterios sugeridos son: rash maculopapular 3 semanas pos-drogas, persistencia clínica 2 semanas pos-suspensión, fiebre, anormalidades hepáticas o de otro órgano, anormalidades leucocitarias (leucocitosis: 11000, linfocitos atípicos: > 5%, eosinofilia: > 1000), linfadenopatías. El diagnóstico diferencial incluye otras reacciones cutáneas a drogas (pustulosis exantemática aguda, síndrome de Stevens-Johnson, NET), infecciones agudas (virus Epstein Barr, virus de hepatitis B y C, citomegalovirus, HIV), linfoma o pseudolinfoma, síndrome hipereosinofílico y colagenopatías 14,15. El diagnóstico del SHA es eminentemente clínico, la retirada inmediata del fármaco es la principal medida terapéutica para evitar la progresión del daño orgánico. El uso de glucocorticoides sistémicos es el principal motivo de discusión en el tratamiento de este síndrome. 16,17 Es importante advertir a los familiares de primer grado, ya que presentan un riesgo cuatro veces mayor de sufrir dicha complicación. 2,18,19 CONCLUSIÓN El síndrome DRESS es una toxicodermia grave, potencialmente mortal, que tiene unas características clínicas y analíticas propias que lo distinguen de otras reacciones adversas a drogas. Es importante saber diagnosticar este cuadro ya que la retirada precoz del fármaco responsable es la medida terapéutica más eficaz para evitar la progresión del daño orgánico. Aunque el uso de glucocorticoides sistémicos no está aceptado por todos los autores, nosotros defendemos su empleo cuando hay afectación visceral grave y mostramos 4 casos con buena evolución al utilizarlos. Dra. A. Delorenzi y col. 167

5 EFECTOS ADVERSOS DE DROGAS BIBLIOGRAFÍA 1. Bouquet H, Bagot M, Roujeau JC. Drug induced pseudolymphoma and drug hypersensitivity syndrome (Drug Rash with Eosinphilia and Systemic Symptoms: DRESS). Semin Cutan Med Surg 1996; 1: Fernández-Chico N, Bielsa Marsol I. Síndrome de hipersensibilidad a fármacos. Piel 2003; 18(5): Sontheimer R, Houpt K. DIDMOHS: a proposed consensus nomenclature for the drug-induced delayed multiorgan hypersensitivity syndrome. Arch Dermatol 1998; 134: Cabrera H y col. Síndrome de hipersensibilidad a la dapsona. Arch Argent Dermatol 1997; 47: Sullivan J, Shear N. The Drug Hypersensitivity Syndrome. What is the pathogenesis? Arch Dermatol. 2001; 137: Allam JP, Paus T, Reichel C, Bieber T, Novak N. DRESS syndrome associated with carbamazepine and phenytoin. Eur J Dermatology 2004; 14(5): Suswardana, M.,Hernanto, B.,Yudani A., Pudjiati S, Indrastuti S. DRESS syndrome from cefadroxil confirmed by positive patch test Allergy, 2007; 62: (10), Estrella V., Baroni E., M.B. Leroux, A. Sanchez, A. Bergero, R. Fernández Bussy Sindrome de hipersensibildiad a antoconvulsivantes (SHA). Rev. Arg. Dermatol. 2007;88: Kaminsky A, Moreno M, Diaz M, et al. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Int J Dermatol. 2005;44: Tamagawa-Mineoka R., Katoh N., Nara T., Nishimura Y., Yamamoto S., Kishimoto S, DRESS syndrome caused by teicoplanin and vancomycin, associated with reactivation of human herpesvirus-6 Int J of Dermatol,2007; 46: (6), Pérez Pimiento A, Calvo Manuel E, Lozano Tonkín C, Espinós Pérez D. Síndrome de hipersensibilidad retardada a fármacos. Rev Clin Esp 2002 ;202(6): Kennebeck G. Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome. Department of Family Practice. J Am Board Fam Pract (5): Shiohara T. SHIOHARA T, IIJIMA M, IKEZAWA Z, HASHI- MOTO K. The diagnosis of a DRESS syndrome has been sufficiently established on the basis of typical clinical features and viral reactivations. British Journal of Dermatology. MAY , pp Cervigón González I, Sandín Sanchez S, Pérez Hortet C, Bahillo Monné C, Vélez Pérez C, García Almaro D. Síndrome de DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) por sulfonamidas. Med Cutan Iber Lat Am 2006; 34: ). 15. Bachot N, Roujeau JC. Differential diagnosis of severe cutaneous drug eruptions. Am J Clin Dermatol 2003; 4: Tas S, Simonart T. Management of Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS Syndrome): An Update. Dermatology 2003;206: Descamps V, Valance A, Edlinger C, et al. Association of human herpesvirus 6 infection with drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms. Arch Dermatol 2001;137: Durán-Ferreras E, Mir-MercaderJ,. Morales-Martínez M, Martínez-Parra M. Síndrome de hipersensibilidad por antiepilépticos con repercusión cutánea y renal grave por carbamacepina. Rev Neurol 2004; 38: Cuellar L., Sehtman A., M. del Sel J., Allevato M., Cabrera H.: Síndrome DRESS desencadenado por psicofármacos. Act Terap Dermatol 2007; 30:304. C reed en vos mismo y vuestra salvación está asegurada IBSEN 168 Act Terap Dermatol