Efectos del tratamiento de terapias inmunomoduladoras en diferentes etapas de esclerosis múltiple en estudios de corta duración

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1 Efectos del tratamiento de terapias inmunomoduladoras en diferentes etapas de esclerosis múltiple en estudios de corta duración David Bates, MA Dirección para correspondencia y solicitud de separatas al David Bates, Department of Neurology, Institute of Aging and Health, Newcastle University, Newcastle-upon-Tyne, NE1 4LP, Reino Unido Resumen La intervención de tratamiento con interferón-b (IFN-b) contrarresta el daño inflamatorio inicial a la mielina y protege los axones; dicho tratamiento podría demostrar una mayor eficacia en el transcurso de la enfermedad cuando se compara con la etapa más avanzada, en la que ha ocurrido un daño permanente. Los estudios clínicos conducidos en pacientes con síndrome clínicamente aislado (SCA) muestran los beneficios clínicos del tratamiento inicial de esclerosis múltiple (EM), según lo evidencia la demora en la conversión en esclerosis múltiple clínicamente definida y una reducción en la discapacidad 3 años después; sin embargo, la significancia estadística se pierde a los 5 años. Más aún, en los estudios de SCA, los pacientes que comenzaron el tratamiento en la etapa avanzada de EM no se vieron tan beneficiados como los que comenzaron el tratamiento con anterioridad. En el tratamiento de esclerosis múltiple con recaídas y remisiones (EMRR), el tratamiento con fármaco inmunomodulador (FIM) redujo marcadamente los índices de recaídas y la carga de la enfermedad, según la evaluación realizada por RM. El tratamiento con IFN-b ha demostrado mayores beneficios en EMRR que en el tratamiento de esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP). Los estudios sobre EMSP muestran, en forma consistente, una reducción en los índices de recaídas y acumulación de nuevas lesiones por RM, pero presentan resultados controvertidos respecto del tiempo hasta la progresión a discapacidad, lo cual es una medida de resultado primaria en los estudios de EMSP. La evidencia actual sugiere que el tratamiento con IFN-b puede ser más efectivo en las primeras etapas de EMSP, caracterizadas por episodios de recaídas y por la evidencia según RM de mayor actividad de la enfermedad con lesiones cerebrales. Por lo tanto, la intervención con el tratamiento con IFN-b es apropiada para todas las etapas de EM excepto EMPP (EM primaria progresiva) o EMSP sin recaídas. La intervención con acetato de glatiramer es apropiada para EMRR. El equilibrio de la evidencia indica que la terapia temprana es esencial para retrasar la acumulación de daño neurológico irreversible y la discapacidad consecuente. Neurology 2011; 76(Suppl 1): S14 S25 Glosario 9HPT = Nine-hole Peg Test; AG = acetato de glatiramer; BENEFIT = Betaferon in Newly Emerging Multiple Sclerosis for Initial Treatment; BEYOND = Betaseron /Betaferon Efficacy Yielding Outcomes of New Dose; CHAMPS = Controlled High-Risk Subjects Avonex Multiple Sclersis Prevention Study; CHAMPIONS = Controlled High-Risk Subjects Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study in Ongoing Neurologic Surveillance; CMEM = compuesto multifuncional para esclerosis múltiple; EA = evento adverso; EDSS = Expanded Disability Status Scale; EM = esclerosis múltiple; EMCD = esclerosis múltiple clínicamente definida; EMSP = esclerosis múltiple secundaria progresiva; EMRR = esclerosis múltiple con recaídas y remisiones; ES = dispersión de epítope; ETOMS = Early Treatment of MS; EU-SPMS = European Secondary Progressive MS; EVIDENCE = Evidence of Interferon Dose-response: European North American Comparative Efficacy; Gd = gadolinio; HR = coeficiente de riesgo; IC = intervalo de confianza; IFN-b = interferón-b; IMPACT = International MS Secondary Progressive Avonex Controlled Trial; INCOMIN = Independent Comparison of Interferons; NA-SPMS = North American trial of IFNb-1b in SPMS; OR = índice de probabilidades; PASAT3 = Paced Auditory Serial Addition Test with a 3-second interstimulus interval; REGARD = Rebif vs. Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease; SCA = síndrome clínicamente aislado; SPECTRIMS = Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferón-b-1a in SM. Los pacientes que comienzan el tratamiento en la etapa avanzada de evolución de esclerosis múltiple (EM) no obtienen los mismos beneficios que aquellos que comienzan el tratamiento en las primeras etapas de la enfermedad. 1 Una posible explicación para esto es la observación de que la pérdida axonal permanente ocurre en el proceso de la enfermedad; por lo tanto, una vez que se ha traspasado el umbral de daño acumulado, la plasticidad innata del cerebro ya no tiene la capacidad de adecuarse a la pérdida de la función. Del Departamento de Neurología, Institute of Aging and Health, Newcastle University, Newcastle-upon-Tyne, Reino Unido. Declaración: Las declaraciones del autor se presentan al final del artículo. Este suplemento de Neurology no es información revisada por profesionales. La información contenida en este suplemento de Neurology representa las opiniones de los autores. Estas opiniones no se encuentran avaladas por, ni reflejan las opiniones de, la American Academy of Neurology, Jefe de Editores o Editores Asociados de Neurology. Copyright 2012 by AAN Enterprises Inc. 19

2 El daño axonal en los casos de esclerosis múltiple con recaídas y remisiones (EMRR) depende principalmente del proceso inflamatorio. Las características inflamatorias incluyen la infiltración de linfocitos T y B, y macrófagos. Se ha planteado como hipótesis que la presencia de antígenos de mielina, tales como MOG y MBP, crea la oportunidad de dispersión de epítope (ES, epitope spreading). El concepto de ES tiene implicancias terapéuticas importantes debido a que muchos especialistas en inmunología consideran que la ES ocurre durante los primeros ataques de EM. En pacientes con EM de larga data se han observado lesiones remielinizadas. Los oligodendrocitos parecen sanos y la mielina tiene una estructura típica, aunque más fina que la normal, y hay algunas indicaciones de actividad inflamatoria y desmielinizante. Pero lo que se pierde no puede recuperarse, y sólo puede ocurrir remielinización alrededor de axones que permanecen intactos después del ataque inflamatorio. El tratamiento con interferón-b (IFNb) antiinflamatorio puede reducir la cantidad de inflamación y posiblemente cambiar el curso de la enfermedad. 2,3 Cada vez más evidencia demuestra que el tratamiento con un fármaco inmunomodulador (FIM) en pacientes que se presentan con síndrome clínicamente aislado (SCA) es beneficioso y puede retrasar el desarrollo de esclerosis múltiple clínicamente definida (EMCD). Este artículo revisa los datos sobre la eficacia de las terapias inmunomoduladoras en diferentes etapas durante la evolución de la EM. PACIENTES CON SCA. El SCA suele ser la expresión clínica más temprana de EM. Los pacientes con SCA pueden presentar neuritis óptica, signos y síntomas de gran extensión, síndromes del bulbo raquídeo o anormalidades multifocales. 4 La presentación clínica de algunos tipos de SCA pueden categorizar a los pacientes en grupos de alto y bajo riesgo. Aproximadamente el 30% al 70% de los pacientes con SCA desarrollarán EMCD. 5 Los hallazgos de RM y LCR del cerebro pueden predecir el futuro riesgo de EM. Se muestra alta sensibilidad (94%) y buena especificidad (83%) para diagnosticar EM dentro del año posterior a un único ataque usando los criterios de diagnóstico de panel internacional, que incluye RM. 6 En el Optic Neuritis Treatment Trial, el riesgo de desarrollar EM a los 10 años fue del 22% en pacientes con neuritis óptica con una RM de cerebro normal; 7 sin embargo, en pacientes en los que la RM de cerebro mostró lesiones, el riesgo de sufrir EM se duplicó a 56%. En otro estudio, los pacientes que se presentan con neuritis óptica, mielitis transversa y síndromes del bulbo raquídeo, y una RM de cerebro anormal se asociaron con un riesgo del 83% de padecer EM a los 10 años cuando se compara con un riesgo del 11% en aquellos pacientes con RM de cerebro normal. 8 En pacientes con SCA, la detección de la banda oligoclonal en LCR mostró una sensibilidad del 91,4% y una especificidad del 94,1%. 9 Un total de 32/33 pacientes con bandas oligoclonales en LCR desarrollaron EM dentro de los siguientes 6 años, mientras que 3/19 pacientes sin bandas oligoclonales desarrollaron EM. Un reconocimiento temprano del proceso inflamatorio permite a los pacientes iniciar el tratamiento con un FIM antes del EMCD, de manera que el proceso degenerativo pueda retardarse. 10 Varios estudios, incluyendo el Controlled High-Risk Subjects Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study (CHAMPS), 11 el Early Treatment of MS (ETOMS), 12 el estudio Betaferon in Newly Emerging Multiple Sclerosis for Initial Treatment (BENEFIT) 13 y PreCISe, 14 un estudio que evalúa el efecto del tratamiento temprano con acetato de glatiramer (AG) en el retraso de la conversión a EMCD de sujetos que se presentan con SCA, han demostrado que el tratamiento con la terapia de IFN-b reduce el riesgo de conversión a EMCD en 35% a 50%. A continuación se resume una breve revisión de cada estudio y los hallazgos clínicos principales. CHAMPS. CHAMPS fue un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, diseñado para determinar si las inyecciones IM semanales de IFNb-1a (Avonex ; Biogen Idec, Research Triangle Park, NC) en pacientes con un primer evento desmielinizante y la evidencia por RM de desmielinización subclínica previa reduciría la incidencia de EMCD. 11 Los pacientes que tuvieron un primer evento neurológico aislado, bien definido, consistente con desmielinización y que involucraba el nervio óptico, la médula espinal o el cerebro o cerebelo, así como evidencia de desmielinización sub-clínica previa en la RM, se asignaron aleatoriamente para recibrir o bien 30 μg de IFNb-1a por semana por inyección IM o un placebo equivalente. El criterio de valoración primaria previamente especificado fue el desarrollo de EMCD, y los hallazgos por RM fueron un criterio de valoración secundario previamente especificado. Durante los 3 años de seguimiento, las inyecciones IM semanales de 30 μg de IFNb-1a redujeron significativamente el riesgo de desarrollar EMCD en alrededor de la mitad cuando se compara con placebo (proporción 0,56; intervalo de confianza del 95% [IC] 0,38 0,81; p = 0,002) (figura 1A). Se debe observar, sin embargo, que el índice de caída, por motivos distintos que el desarrollo de EMCD, fue de alrededor de 15%, lo cual puede haber influido en la interpretación de los resultados. Los pacientes que recibieron IFNb-1a presentaban significativamente menos lesiones por RM ponderadas en T2 y lesiones 20

3 Figura 1 Conversión a EM clínicamente definida EMCD (%) Mes Proporción de pacientes sin EMCD confirmada 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Log Rank p = 0,034 Cantidad de pacientes en riesgo Tiempo desde la aleatorización (días) Tratamiento tardío EMCD (%) IFNb-1b temprano Log Rank: p = 0,003 Reducción del riesgo del 37% durante 5 años (HR = 0,63) Cantidad de pacientes en riesgo Inicio Año 1 Año 2 Año 3 Año 4 Año 5 Tratamiento tardío IFNb-1b tratamiento temprano (A) Probabilidad acumulativa de desarrollo de esclerosis múltiple clínicamente definida (EMCD). 11 Una reducción total del 44% en el desarrollo de EMCD con interferón (IFN)b-1a vs. placebo (p = 0,002). De: Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferón beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis: CHAMPS Study Group. N Engl J Med 2000; 343: Copyright 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. (B) Probabilidad de no conversión en EMCD durante 2 años. 12 Reimpresión de Comi G, Filippi M, Barkhof F, et al. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomized study. Lancet 2001; 35: Copyright 2010, con permiso de Elsevier. (C) Probabilidad de EMCD durante 5 años. 13 El riesgo de sufrir EMCD es menor en el grupo de tratamiento temprano (46%) que en el grupo de tratamiento tardío (57%) durante 5 años (hazard ratio [HR] = 0,63). Reimpresión de Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al. Long-term effect of early treatment with interferón beta-1b after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: 5-year active treatment extension of the phase 3 BENEFIT trial. Lancet Neurol 2009; 8: Copyright 2010, con permiso de Elsevier. 21

4 Tabla1 Hallazgos en escaneos por RM ponderados en T1 y T2 en CHAMPS 11 6 meses 12 meses 18 meses Variable de RM IFNβ-1a Placebo Valor p IFNβ-1a Placebo Valor p IFNβ-1a Placebo Valor p β Escaneos en T2 Cantidad promedio de lesiones nuevas o que se agrandan 1,5 (2,7) 2,8 (4,3) 0,01 2,1 (3,3) 4,0 (5,0) 0,001 2,1 (3,2) 5,0 (7,7) 0,001 Cambio promedio en el volumen , , ,001 de la lesión, mm 3 Escaneos en T1 Cantidad promedio de lesiones que potencian gadolinio (DE) 0,9 (2,3) 1,5 (3,1) 0,03 0,7 (2,0) 1,6 (3,8) 0,02 0,4 (1,5) 1,4 (3,6) 0,001 Abreviaturas: CHAMPS = Controlled High Risk Subjects Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study; IFN = interferón. ponderadas en T1 potenciadas con gadolinio (Gd) (p <0,001 para ambos grupos a los 18 meses) (tabla 1). 11 Un análisis de la rama del estudio tratada con placebo mostró que la presencia de 2 o más lesiones potenciadas con Gd en el escaneo inicial fue el mejor marcador predictivo del desarrollo de EMCD. 15 El Controlled High-Risk Subjects Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study in Ongoing Neurologic Surveillance (CHAMPIONS) fue un estudio abierto de 5 años de duración, como extensión del estudio CHAMPS. 16 Se ofreció a todos los pacientes, aunque no se les requirió, la administración de IFNb-1a, 30 μg IM una vez por semana en el momento del enrolamiento. Los pacientes que recibieron placebo en el estudio CHAMPS fueron el grupo de tratamiento tardío y comenzaron la administración de IFNb-1a a un promedio de 29 meses después del tratamiento inicial, y aquellos que recibieron IFNb- 1a en el estudio CHAMPS se consideraron el grupo de tratamiento inmediato. Se obtuvo un análisis de seguimiento a los 5 años en el 53% (203/383) de los pacientes ya que sólo 32 de 50 centros donde se realizó el estudio CHAMPS participaron en el estudio CHAMPIONS. De este modo, aunque la comprobación de pacientes sólo refleja la mitad de la población, el análisis demostró que la probabilidad acumulativa de desarrollar EMCD fue significativamente más baja en el grupo de tratamiento intermedio cuando se compara con el grupo de tratamiento tardío (incidencia a los 5 años 36 ± 9% vs. 49 ± 10%; p = 0,03). Además, se observó una menor proporción de pacientes con enfermedad activa con recaídas en el grupo de tratamiento intermedio a los 5 años (19%) cuando se compara con el grupo de tratamiento tardío (32%; p = 0,04). No se observó diferencia significativa entre los grupos de tratamiento inmediato y tratamiento tardío en los puntajes de EDSS categóricos, y pocos pacientes en cualquiera de los grupos desarrollaron mayor discapacidad dentro de los 5 años. A los 5 años, la mayoría de los pacientes en cualquiera de los grupos había progresado a EMCD (tratamiento inmediato 69%; tratamiento tardío 81%). Sin embargo, el seguimiento hasta los 5 años indica que los pacientes que reciben tratamiento tardío no se emparejaron con aquellos que recibieron tratamiento inicial después de un primer evento desmielinizante. El estudio ETOMS. ETOMS fue un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo diseñado para evaluar los efectos de IFNb-1a en baja dosis semanal sobre el riesgo de conversión a EMCD. 12 Los pacientes incluidos en este estudio presentaban síndromes clínicos que indicaban compromiso unifocal o multifocal del SNC, presentaban un primer episodio neurológico sugerente de EM en los tres meses anteriores, tenían una o más anormalidades evidentes durante el análisis neurológico y presentaron un escaneo de RM de cerebro positivo ( 4 lesiones en la sustancia blanca en los escaneos ponderados en T2 o la presencia de 3 lesiones de la sustancia blanca si, por lo menos, una lesión resultaba infratentorial o se potenciaba después de la administración de Gd). Se asignó aleatoriamente a los pacientes para recibir 22 μg de IFNb-1a o placebo por inyección SC una vez por semana durante 2 años. Después de 2 años, el 34% de los pacientes que recibieron IFNb-1a y el 45% de aquellos que recibieron placebo convirtieron la enfermedad en EMCD (p = 0,047). Además, el tiempo en el cual el 30% de los pacientes había convertido a EMCD fue significativamente más prolongado en el grupo tratado con IFNb-1a que en el grupo que recibió placebo (569 días vs. 252 días; p = 0,034) (figura 1B). Tanto la cantidad de nuevas lesiones T2 como la acumulación de la carga de lesiones se redujeron significativamente con el tratamiento con principio activo. Más aún, se ha informado también que 22 μg de IFNb-1a SC por semana redujo la pérdida progresiva de tejido cerebral y, de este modo, puede re- 22

5 Tabla2 Características demográficas y de la enfermedad, basales en estudios de pacientes con EMRR Índice de recaídas antes del Promedio inicial Duración promedio estudio previo a los 2 años, Droga (estudio) TME Edad promedio, años Puntaje EDSS (DE) de la enfermedad promedio (DE) IFNβ-1b 23 IFNβ-1b (50/250 μg) 32,1; PL 2,8 (0,1); PL 3,9 (0,3); PL 3,6 (0,1); PL SC vs. PL 30,6 IFNβ-1b 50 μg 2,9 (0,1); IFNβ-1b 50 μg 4,7 (0,4); IFNβ-1b 50 μg 3,3 (0,1); IFNβ-1b 50 μg 30,5 IFNβ-1b 250 μg 3,0 (0,1); IFNβ-1b 250 μg 4,7 (0,4); IFNβ-1b 250 μg 3,4(0,1), IFNβ-1b250 μg IFNβ-1a 21 IFNβ-1a (30 μg) IM 36,9; PL 2,3 (0,07); PL (0,49); b PL 1,2 (0,05); PL vs. PL 36,7; IFNβ-1a 30 μg 2,4 (0,06); IFNβ-1ª 30 μg (0,46); b IFNβ-1a 30 μg 1,2 (0,05), IFNβ-1a 30 μg IFNβ-1a 22 IFNβ-1a (22/44 μg) SC 34,6; a PL 2,4 (1,2); PL 4,3; PL 3,0 (1,3); PL vs. PL 34,8; a IFNβ-1a 22 μg 2,5 (1,2); IFNβ-1a 22 μg 5,4; IFNβ-1a 22 μg 3,0 (1,1); IFNβ-1a 22 μg 35,6; a IFNβ-1 a 44 μg 2,5 (1,3); IFNβ-1a 6,4; IFNβ-1a 44 μg 3,0 (1,1) IFNβ-1a 44 μg 44 μg AG 33 AG vs. PL 34,3; PL 2,4 (1,3); PL 6,6 (5,1); PL 2,9 (1,1); PL 34,6; AG 2,8 (1,2); AG 7,3 (4,9); AG 2,9 (1,3); AG IFNβ-1a 44 μg vs. IFNβ-1a SC (44 μg) 38,3; IFNβ-1a 44 μg 2,3; IFNβ-1a 44 μg 6,5; IFNβ-1a 44 μg 2,6; IFNβ-1a 44 μg IFNβ-1a 30 μg 36 vs. IFNβ-1a IM (30 μg) 37,4; IFNβ-1a 30 μg 2,3; IFNβ-1a 30 μg 6,7; IFNβ-1a 30 μg 2,6; IFNβ-1a 30 μg IFNβ-1b 250 μg vs. IFNβ-1a IM (30 μg) 34,9; IFNβ-1a 30 μg 1,96 (0,7); IFNβ-1a 6,7 (5,4); IFNβ-1a 30 μg 1,38 (0,52); IFNβ-1a 30 μg IFNβ-1a 30 μg 35 vs. IFNβ-1b (250 μg) SC 30 μg 38,8; IFNβ-1b 250 μg 1,97 (0,7); IFNβ-1b 5,9 (4,2); IFNβ-1b 250 μg 1,52 (0,67); IFNβ-1b 250 μg 250 μg IFNβ-1a 44 μg vs. AG 37 IFNβ-1a SC (44 μg) 36,7; IFNβ-1a 44 μg 2,35 (1,28); IFNβ- 5,93 (6,25); IFNβ-1a 44 μg 0,97; IFNβ-1a 44 μg vs. AG 1a 44 μg 36,8 AG 2,33 (1,31); AG 6,55 (7,10); AG 1,01; AG BEYOND (IFNβ-1b 500 IFNβ-1b (250 μg/ 35,9; IFNβ-1b 500 μg 2,33; IFNβ-1b 500 μg 5,4; IFNβ-1b 500 μg 1,6; IFNβ-1b 500 μg μg vs. IFNβ-1b 250 μg 500 μg) vs. AG) 38 AG 35,8; IFNβ-1b 250 μg 2,35; IFNβ-1b 250 μg 5,3; IFNβ-1b 250 μg 1,6; IFNβ-1b 250 μg 35,2; AG 2,28; AG 5,1; AG 1,6; IFNβ-1b AG Abreviaturas: AG = acetato de glatiramer; BEYOND = Betaseron /Betaferon Efficacy Yielding Outcomes of New Dose; EDSS = escala de estado de discapacidad extendida; EMRR = esclerosis múltiple con recaídas y remisiones; IFN = interferón; PL = placebo; TME = tratamiento modificador de la enfermedad. a Promedio b SEM trasar el desarrollo de discapacidad en pacientes que se presentan con SCA. 17 El estudio BENEFIT. BENEFIT fue un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, que evaluó el efecto de IFNb-1b en pacientes con un primer evento desmielinizante clínico y por lo menos 2 lesiones cerebrales por RM clínicamente silentes. 18 Se aleatorizó a los pacientes para recibir IFNb-1b 250 μg SC día por medio o placebo, hasta el diagnóstico de EMCD o hasta que se los había seguido durante 24 meses. Los 2 criterios de valoración primaria fueron el tiempo hasta la aparición de EMCD y el tiempo hasta la EM de Mc-Donald. Después de 2 años, el tratamiento con IFNb-1b disminuyó el desarrollo de enfermedad activa recurrente desde su aparición hasta el segundo nuevo evento cuando se compara con placebo (coeficiente de riesgo [HR] con IC del 95% 0,50; 0,36 0,70; p <0,0001) 18 (figura 1C). El riesgo de progresión a EM de McDonald se redujo en 46% en el transcurso de 2 años (HR 0,54; IC del 95% 0,43 0,67; p <0,00001). El análisis de las variables de RM en el estudio BENEFIT mostró que IFNb-1b tenía un efecto favorable cuando se compara con placebo, avalando su valor como intervención temprana. 19 Cuando se compara con placebo, la cantidad acumulativa de nuevas lesiones activas se redujo un 60% en pacientes que recibieron IFNb-1b (promedio, 2,0 vs. 5,0; p <0,001) y las cantidades acumulativas de lesiones T2 nuevas (promedio, 1,0 vs. 3,0; p <0,001) y lesiones 23

6 Tabla3 Mejora en la función física (EDSS) en estudios clínicos controlados aleatorizados pivotales de FIM Droga (Estudio) Dosis Criterio de valoración primaria Resultados IFNβ-1b 23 IFNβ-1b 50 μg vs. IFNβ-1b Índice de exacerbación anual y Índice de exacerbaciones, 2 años: 1,27; PL; 1,17 IFNβ-1b 50 μg 250 μg vs. PL SC día por proporción de pacientes sin (p = 0,01, IFNβ-1b 50 μg vs. PL); 0,84; IFNβ-1b 250 μg (p = 0,0001, medio exacerbaciones (a los 2 años) IFNβ-1b 250 μg vs. PL; p = 0,0086, IFNβ-1b 250 μg vs. IFNβ-1b 50 μg), Índice de exacerbaciones, 3 años: 1,21, PL; 1,05, IFNβ-1b 50 μg; 0,84, IFNβ-1b 250 μg (p = 0,0004, IFNβ-1b 250 μg vs. PL). Sin exacerbaciones, 2 años: 18, PL; 23, IFNβ-1b 50 μg; 36, IFNβ-1b 250 μg (p= 0,007, IFNβ-1b 250 μg vs. PL). Sin exacerbaciones, 3 años: 17, PL; 23, IFNβ-1b 50 μg; 27, IFNβ-1b 250 μg (p= 0,097, no significativa, IFNβ-1b 250 μg vs.pl) IFNβ-1a 21 IFNβ-1a 30 μg vs. PL IM Tiempo hasta la progresión de Porcentaje de progresión acumulativa, 2 años: 34,9%, PL; 21,9%, una vez por semana discapacidad sostenida después IFNβ-1a 30 μg (p = 0,02, IFNβ-1a 30 μg vs. PL) de 2 años IFNβ-1a 22 IFNβ-1a 22 μg vs. IFNβ-1a 44 Recuento de recaídas en el Promedio de recaídas por paciente, 2 años: 2,56 PL; 1,82, IFNβ-1a 22 μg SC 3 veces por semana transcurso del estudio (2 años) μg (p <0,005, IFNβ-1a 22 μg vs. PL); 1,73, IFNβ-1a 44 μg (p <0,005, IFNβ-1a 44 μg vs. PL) AG 33 AG 20 mg vs. PL SC por día Diferencia en el índice de recaídas Índice promedio de recaídas, 2 años: 1,68, PL; 1,19, AG reducción del a los 2 años 29% en AG vs. PL, p = 0,007), Índice de recaída por año: 0,91, PL; 0,65, AG EVIDENCE 36 IFNβ-1a 44 μg SC 3 veces Proporción de pacientes que Proporción sin recaídas: 74,9%, IFNβ-1a 44 μg; 63,3%,IFNβ-1a 30 μg. por semana vs. IFNβ-1a 30 continúan sin recaídas a las Promedio del número de recaídas por paciente: 0,29, IFNβ-1a 44 μg; μg IM una vez por semana 24 semanas 0,40, IFNβ-1a 30 μg (p = 0,022, IFNβ-1a 44 μg vs. IFNβ-1a 30 μg) INCOMIN 35 IFNβ-1a 30 μg IM una vez Proporción de pacientes sin Proporción sin recaídas a los 2 años: 36%, IFNβ-1a 30 μg; 51% IFNβ-1b por semana vs. IFNβ-1b 250 recaídas a los 2 años 250 μg (p = 0,03, IFNβ-1a 30 μg vs. IFNβ-1b 250 μg), Índice de recaídas μg SC día por medio por año: 0,7, IFNβ-1a 30 μg; 0,5 IFNβ-1b 250 μg; (p = 0,03, IFNβ-1a 30 μg vs. IFNβ-1b 250 μg). Promedio de EDSS a los 2 años: 2,5; IFNβ-1a 30 μg; 2,1, IFNβ-1b 250 μg; (p = 0,004, IFNβ-1a 30 μg vs.ifnβ-1b 250 μg) REGARD 37 IFNβ-1a 44 μg SC 3 veces Tiempo hasta la primera recaída Tiempo hasta la primera recaída: HR 0,94; IC del 95%, 0,74-1,21 (p = por semana vs. AG 20 mg durante 96 semanas 0,64). Índice de recaídas por año: 0,30; IFNβ-1a; 0,29, AG (p = 0,828, SC por día IFNβ-1a vs. AG) BEYOND 38 IFNβ-1b 250 μg SC eod o Riesgo de recaídas durante Tiempo hasta la primera recaída (d): 283; IFNβ-1b 250 μg (p = 0,07, IFNβ-1b 500 μg SC eod vs. 2,0 3,5 años IFNβ-1b 250 μg vs. IFNβ-1b 500 μg); 348, IFNβ-1b 500 μg (p = 0,3, AG 20 mg SC por día IFNβ-1b 500 μg vs. AG; 271, AG (p = 0,75, IFNβ-1b 250 μg vs. AG. Índice de recaídas anualizadas: 0,36, IFNβ-1b 250 μg (p = 0,1, IFNβ-1b 250 μg vs. IFNβ-1b 500 μg); 0,33, IFNβ-1b 500 μg (p = 0,042, IFNβ-1b 500 μg vs. AG); 0,34, AG (p = 0,79, IFNβ-1b 250 μg vs. AG) AG = acetato de glatiramer; BEYOND = Betaseron /Betaferon Efficacy Yielding Outcomes of New Dose; IC = Intervalo de confianza; EDSS = Expanded Disability Status Scale; EVIDENCE = Evidence of Interferon Dose-response: European North American Comparative Efficacy; FIM = fármaco inmuno-modulador; HR = coeficiente de riesgo; IFN = interferón; INCOMIN = Independent Comparison of Interferons; PL = placebo; REGARD = Rebif vs. Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease. Gd (promedio, 0,0 vs. 1,0; p <0,001) se redujeron ambas significativamente. Desde el inicio hasta los 2 años, la reducción en el volumen de lesiones T2 fue más pronunciada en pacientes que recibieron IFNb- 1b que en los que recibieron placebo (p = 0,02). Después de la fase inicial controlada con placebo del estudio BENEFIT, los pacientes eran, entonces, elegibles para ingresar en la fase de seguimiento y se les ofreció IFNb-1b hasta un máximo de 5 años. Los pacientes aleatorizados inicialmente para recibir IFNb-1b se definieron como tratamiento temprano y aquellos inicialmente aleatorizados para recibir placebo, como tratamiento tardío. El análisis de seguimiento a los 3 años del estudio BENEFIT (completado por un total de 84% de los pacientes aleatorizados originalmente) mostró que el inicio temprano del tratamiento con IFNb-1b retrasó el desarrollo de discapacidad confirmada. El tratamiento temprano redujo el riesgo de sufrir EMCD un 41% (HR 0,59; IC del 95% 0,44 0,80; p = 0,0011) y redujo el riesgo de progresión de la EDSS un 40% (HR 0,60; IC del 95% 0,39 0,92; p = 0,022) cuando se compara con el tratamiento tardío. 20 En forma adicional, en la extensión del tratamiento con principio activo de 5 años de este estudio que compara los efectos del tratamiento temprano con IFNb-1b sobre el tiempo hasta la aparición de EMCD, el tratamiento temprano redujo el riesgo de EMCD en 37% (HR 0,63; IC del 95% 0,48 0,83; p = 0,003) cuando se compara con el tratamiento tardío (figura 1C). 13 El riesgo de progresión a discapacidad confirmada fue similar en el grupo de tratamiento temprano (HR 0,76; IC del 95% 0,52 1,11; p = 0,177). Los resultados a los 5 años avalan el inicio temprano del tratamiento con IFNb-1b, pero una demora en el tratamiento durante hasta 2 años no tuvo efecto significativo sobre los resultados de discapacidad a los 5 años. El estudio PreCISe. PreCISe fue un estudio aleatorizado, a doble ciego diseñado para evaluar la eficacia del tratamiento temprano con AG sobre la aparición de EMCD en pacientes que se presentan con un primer evento clínico que sugiere EM. 14 Los pacientes se aleatorizaron para recibir en forma indistinta AG 20 mg/día o placebo SC durante hasta 36 meses, salvo que se experimente un segundo ataque o se realice un diagnóstico de EMCD. Los pacientes que convirtieron a EMCD continuaron el estudio con tratamiento activo durante 2 años adicionales. Los pacientes tratados con AG presentaron una reducción del 45% 24

7 en el riesgo de desarrollar EMCD cuando se compara con placebo a los 2 años (HR 0,55; IC del 95% 0,40 0,77; p = 0,0005). El tiempo para que el 25% de los pacientes convierta a EMCD aumentó en 115% (722 días para AG y 336 días para placebo). PACIENTES CON EMRR. La evidencia para la eficacia de un FIM para tratar EMRR está bien establecida por los estudios clínicos fundamentales, controlados por placebo (tabla 3) Sin embargo, dado que cada uno de los estudios de referencia sobre EMRR es único en diseño, en las poblaciones participantes y en las medidas de resultados primarios, las comparaciones directas entre estudios no son tan claras. El efecto del tratamiento sobre la recaída es clave para la evaluación de la eficacia terapéutica en cada estudio. Estos estudios demostraron que el tratamiento con un FIM en EMRR redujo significativamente el índice de recaídas clínicas y afectó la actividad de la enfermedad, según la evidencia de RM de la actividad de lesiones cerebrales. Las reducciones en los índices de recaídas variaron desde 18% hasta 34% en los estudios históricos de EMRR y se ha demostrado que el tratamiento reduce la acumulación de la carga de la enfermedad. Aunque el objetivo terapéutico más importante de cualquier tratamiento modificador de la enfermedad de EM es prevenir o posponer la discapacidad a largo plazo, 27 estos estudios de corta duración no fueron diseñados para demostrar que el tratamiento con FIM previene o pospone marcadamente la progresión a una discapacidad significativa (EDSS 6). El IFNB Multiple Sclerosis Study. El IFNB Multiple Sclerosis Study fue el primero en demostrar que cualquier tratamiento tiene un efecto beneficioso en la evolución de EM, incluyendo la reducción de los índices de exacerbación, el tiempo hasta la primera y la segunda exacerbaciones, y la gravedad de las exacerbaciones, así como la actividad de EM y la carga de las lesiones, según se determina por RM. 23 Los pacientes con EMRR y puntajes en la EDSS entre 0 y 5,5 y, por lo menos, 2 exacerbaciones agudas en los 2 años previos, recibieron placebo, IFNb-1b 50 μg e IFNb-1b 250 μg SC día por medio. Las medidas de resultado primarias fueron las diferencias en los índices de exacerbación anual y la proporción de pacientes que no presentaron exacerbaciones (tabla 3). Las características iniciales de los pacientes se muestran en la tabla 2. Después de 2 años de tratamiento, los índices de exacerbación fueron de 0,84 en el grupo que recibía 250 μg; 1,17 en el grupo que recibía 50 μg y 1,27 en el grupo que recibía placebo (p = 0,0001; 250 μg vs. placebo; p = 0,0001; 50 μg vs. placebo; p = 0, μg vs. 50 μg). Los datos fueron indicativos de un efecto certero de la dosis a favor de IFNb-1b 250 μg. La reducción en los índices de exacerbación en pacientes que recibieron IFNb- 1b 250 μg se debió a una reducción en los ataques moderados a severos (índice anual en el grupo tratado con placebo 0,45 y 0,23 en el grupo tratado con IFNb-1b 250 μg; p = 0,002). La mayor reducción en los índices de exacerbación en la rama de tratamiento con IFNb-1b cuando se compara con la rama tratada con placebo fue sostenida hasta el final del estudio a los 5 años, donde ocurrió una reducción de un tercio en cada año. 28 A los 2 años, dos veces más pacientes en el grupo tratado con 250 μg no presentaron exacerbaciones cuando se compara con el grupo tratado con placebo (p = 0,007) y hubo el doble de hospitalizaciones por EM en el grupo tratado con placebo cuando se compara con el grupo tratado con 250 μg (p = 0,046). 23 El cambio en el puntaje de EDSS con por lo menos un aumento de un punto desde el inicio en dos momentos consecutivos no mostró diferencia apreciable entre los grupos. Una evaluación por RM realizada cada 6 meses en un único centro demostró que IFNb-1b administrado a 250 μg se asoció con una reducción significativa en la actividad de la enfermedad, según la medición realizada por los números de escaneos activos (promedio 80% de reducción, p = 0,0082) y aparición de nuevas lesiones. 29 Además, se observó una reducción igualmente significativa en la carga detectada por RM en los grupos de tratamiento, cuando se compara con placebo (diferencia promedio del grupo del 23%, p = 0,001). Los resultados de este análisis avalan los hallazgos clínicos que mostraron que el tratamiento con IFNb- 1b reduce la actividad de la enfermedad en EMRR. El Multiple Sclerosis Collaborative Research Group. El Multiple Sclerosis Collaborative Research Group investigó si IFNb-1a podría reducir la discapacidad neurológica, progresiva e irreversible asociada con EMRR. 21 Los pacientes con EMRR (con EM definida durante por lo menos 1 año, un puntaje de EDSS inicial de 1,0 a 3,5, por lo menos 2 exacerbaciones en los 3 años previos y ninguna exacerbación durante por lo menos 2 meses antes del ingreso al estudio) se asignaron aleatoriamente para recibir 30 μg de IFNb-1a por semana por inyección IM o placebo. La medida de resultado primaria fue el tiempo hasta lograr la progresión sostenida de la discapacidad, definida como un aumento de 1,0 en EDSS. Las características iniciales de los pacientes se muestran en la tabla 2. El estudio se interrumpió antes de lo planificado originalmente y sólo un 57% de la población de pacientes completó los 2 años completos de tratamiento. El tratamiento con IFNb-1a produjo un retraso significativo en el tiempo hasta lograr la progresión sostenida de EDSS (p = 0,02) (tabla 3). Además, la cantidad de exacerbaciones por paciente fue significativamente más baja en los pacientes tratados con IFNb-1a cuando se compara 25

8 con los pacientes tratados con placebo (p = 0,03), y la actividad de la enfermedad, según la medición realizada por la cantidad y el volumen de lesiones potenciadas por Gd por paciente, también fue más baja en los pacientes tratados con IFNb-1a (p = 0,02 para ambos). El índice de exacerbación anual para pacientes agrupados lo suficientemente temprano para completar las 104 semanas fue de 0,90 en los pacientes tratados con placebo cuando se compara con 0,61 en los pacientes tratados con IFNb-1a (p = 0,002), mientras que un índice de recaída anualizado para todos los pacientes que utilizaron la totalidad del tiempo del estudio fue de 0,82 para pacientes tratados con placebo y 0,67 para aquellos tratados con IFNb-1a ( p = 0,04). Se realizó un análisis post hoc de este estudio para examinar la magnitud del beneficio de IFNb-1a en EDSS y su importancia clínica. 30 Los resultados sugieren que el tratamiento crónico con IFNb-1a provee efectos beneficiosos mensurables a largo plazo sobre la progresión de EDSS. Además, los efectos favorables sobre la progresión de discapacidad se reflejaron en una mejor calidad de vida, según lo determinó el informe del mismo paciente. El estudio PRISMS. El estudio PRISMS se diseñó para determinar los efectos de IFNb-1a sobre la progresión de la enfermedad en pacientes con EMSP. 22 Este estudio aleatorizado, controlado con placebo evaluó los efectos de IFNb-1a SC (Rebif ) en pacientes con EM clínicamente definida o definida según aval de laboratorio de, por lo menos, 1 año de duración y, por lo menos, 2 recaídas en los 2 años anteriores, y puntajes de EDSS de 0 hasta 5,0. Se aleatorizó a todos los pacientes para recibir 22 μg ó 44 μg de IFNb- 1a o placebo 3 veces por semana durante 2 años. La medida de resultado primaria fue el recuento de recaídas en el transcurso del estudio. Las características iniciales de pacientes se muestran en la tabla 2. Cuando se compara con placebo, el índice de recaídas fue significativamente más bajo con ambas dosis, de 22 μg y 44 μg de IFNb-1a (tabla 3), con reducciones del riesgo de 27% (IC del 95% 14% 39%) y 33% (IC del 95% 21% 44%) para cada dosis. El tiempo hasta la primera recaída se prolongó en 3 y 5 meses en los grupos que recibieron 22 μg y 44 μg, respectivamente, y la proporción de pacientes sin recaídas aumentó significativamente (p <0,05). Además, se asoció el tratamiento con una reducción en las lesiones según RM, incluyendo carga de la lesión y cantidad de lesiones activas cuando se compara con placebo. La fase de extensión del estudio, PRISMS-4, demostró que el beneficio clínico y por RM fue para ambas dosis de IFNb-1a durante hasta 4 años y sugirió que el tratamiento temprano con IFNb-1a resultó ser de mayor beneficio para pacientes con EMRR que el tratamiento tardío. 31 Una evaluación de seguridad y tolerabilidad de IFNb-1a durante el período de 4 años del estudio indicó que la aparición de eventos adversos (EA) era más probable durante los primeros meses de tratamiento y el índice de interrupción a causa de EA fue del 1% por año para IFNb-1a 22 μg y 2% por año para 44 μg. 32 El Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Este estudio de fase III comparó el uso diario de AG (Copaxone ; Teva Neuroscience, Petach Tikva, Israel) y placebo en pacientes con EMRR. 26 Los pacientes con puntajes de EDSS entre 0 y 5 se aleatorizaron para recibir cualquiera de los tratamientos con 20 mg de AG o placebo por inyección SC diaria durante 2 años. La medida de resultado primaria fue la diferencia en la cantidad de recaídas de EM entre los pacientes tratados con AG y con placebo. Las características iniciales de los pacientes se muestran en la tabla 2. Después de 2 años, se observaron diferencias significativas en los índices de recaídas y la proporción de pacientes sin recaídas (tabla 3). El índice de recaídas final a los 2 años fue de 1,19 para pacientes tratados con AG y 1,68 para los pacientes tratados con placebo (p = 0,007); los índices anualizados fueron de 0,59 y 0,84 para los 2 grupos. Las tendencias en la proporción de pacientes sin recaídas y el tiempo promedio hasta la primera recaída también favoreció a AG. En lo que respecta a la discapacidad evaluada por el cambio en EDSS 1 desde el inicio, más pacientes en el grupo tratado con AG mejoraron cuando se compara con los del grupo tratado con placebo (p = 0,037). Sin embargo, cuando la progresión hasta una discapacidad sostenida se definió como un aumento 1 etapas de EDSS durante más de 90 días (para 2 visitas consecutivas), se observó poca diferencia entre los grupos (AG 78,4% vs. placebo 75,4%). El estudio se extendió hasta 11 meses en las mismas condiciones de diseño ciego y del estudio (tiempo de extensión promedio: 5.2 meses para AG, 5.9 meses para placebo). 33 Los resultados de la extensión del estudio demostraron que el beneficio clínico de AG para el índice de recaídas se sostuvo al final de la extensión del estudio. Aunque en este estudio no se examinaron los resultados de RM, un estudio separado que comparó AG con placebo en pacientes con EMRR arrojó una reducción del 35% en la cantidad total de mayores lesiones para los pacientes tratados con AG cuando se compara con el grupo tratado con placebo (p = 0,001). 34 Además, el cambio promedio en la carga de la enfermedad T2 se redujo desde 20,6% hasta 12,3% en el grupo tratado con placebo (reducción del 40%; p = 0,0011). ESTUDIOS COMPARATIVOS DIRECTOS (HEAD TO HEAD) PROSPECTIVOS Los estudios comparativos directos prospectivos y aleatorizados pueden propor- 26

9 cionar información útil, de alta calidad para evaluar la eficacia relativa de diferentes FIM. Las comparaciones directas fundamentales incluyen los estudios Independent Comparison of Interferons (INCOMIN), Evidence of Interferon Dose-response: European North American Comparative Efficacy (EVIDENCE), Rebif vs. Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease (RE- GARD) y Betaseron /Betaferon Efficacy Yielding Outcomes of New Dose (BEYOND). El estudio INCOMIN. El INCOMIN trial se diseñó para comparar la administración de IFNb-1b 250 μg SC día por medio (Betaseron ; Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc., Montville, NJ) con IFNb-1a 30 μg IM una vez por semana (Avonex ) en pacientes con EMRR (tabla 3). 35 Los pacientes elegibles tenían un puntaje de EDSS inicial entre 1 y 3,5; 2 recaídas clínicamente documentadas durante los 2 años anteriores y ninguna recaída (o tratamiento con corticosteroides) durante, por lo menos, 30 días antes de ingresar al estudio. Las medidas de resultado primarias fueron la proporción de los pacientes que no presentaron recaídas y la proporción de los pacientes libres de nuevas lesiones T2/con densidad protónica durante los 24 meses del estudio. Las recaídas se definieron como la ocurrencia de un nuevo síntoma neurológico o empeoramiento de un síntoma antiguo, con un cambio objetivo de, por lo menos, 1 punto en el puntaje de la escala de síntomas funcionales de Kurtzke. Las características iniciales de los pacientes se muestran en la tabla 2. Durante el transcurso de 2 años, la proporción de los pacientes sin recaídas favoreció significativamente al grupo tratado con IFNb-1b (riesgo relativo 0,76; p = 0,03) (tabla 3). La probabilidad de progresión de la discapacidad fue de menos de la mitad para pacientes tratados con IFNb-1b cuando se compara con IFNb-1a. El tratamiento con IFNb-1b se asoció con un tiempo significativamente más extenso hasta lograr la progresión de discapacidad sostenida y confirmada, y un puntaje significativamente más bajo de EDSS al final del seguimiento cuando se compara con IFNb-1a. Además, significativamente más pacientes tratados con IFNb-1b no presentaron más nuevas lesiones T2/de densidad protónica que los pacientes tratados con IFNb-1a (p <0,0003). Durante el estudio, tanto las medidas clínicas como por RM del beneficio del tratamiento se tornaron más pronunciadas con el transcurso del tiempo con IFNb-1b cuando se compara con IFNb-1a. El estudio EVIDENCE. El EVIDENCE trial fue un estudio prospectivo multicéntrico diseñado para comparar la eficacia y la seguridad de IFNb-1a 44 μg SC 3 veces por semana (Rebif ) e IFNb-1a 30 μg IM una vez por semana (Avonex ) en pacientes con EMRR durante 48 semanas. 36 Los pacientes sin tratamiento previo con interferón resultaron elegibles para el estudio si presentaban EMRR con puntajes de EDSS de 0 hasta 5,5 y 2 exacerbaciones de EM en los 2 años anteriores. La medida de resultado primaria fue la proporción de los pacientes que no sufrieron recaídas a las 24 semanas, con la medida de resultado primaria expresada como índice de probabilidades (OR). Las recaídas se definieron como la ocurrencia de un nuevo síntoma neurológico o empeoramiento de un síntoma antiguo, con un hallazgo objetivo apropiado sobre el examen neurológico realizado por el evaluador ciego, que duró por lo menos 24 horas en ausencia de fiebre y le precedió por lo menos 30 días de estabilidad o mejora clínica. Las características iniciales de los pacientes se muestran en la tabla 2. Durante las 24 semanas iniciales del estudio, el 74,9% de los pacientes en el grupo tratado con IFNb-1a 44 μg 3 veces por semana permaneció sin sufrir recaídas cuando se compara con 63,3% de los pacientes en el grupo tratado con IFNb-1a 30 μg una vez por semana (tabla 3). El OR para el resto que no sufrió recaídas favoreció el tratamiento con IFNb-1a 44 μg 3 veces por semana: 1,9 (IC del 95% 1,3 2,6; p = 0,0005) a las 24 semanas y 1,5 (IC del 95% 1,1 2,1; p = 0,009) a las 48 semanas. Además, el tiempo hasta la primera recaída fue significativamente más extenso en el grupo tratado con IFNb-1a 44 μg 3 veces por semana cuando se compara con el grupo tratado con IFNb-1a 30 μg una vez por semana (HR 0,70; IC del 95% 0,55 0,88; p = 0,003). Los pacientes que recibieron IFNb-1a 44 μg 3 veces por semana también tuvieron significativamente menos lesiones por RM cuando se compara con aquellos que recibieron IFNb-1a 30 μg 3 veces por semana (p <0,001 a las 24 y 48 semanas). Las diferencias entre grupos se mantuvieron en favor de IFNb-1a 44 μg 3 veces por semana para las lesiones únicas combinadas, lesiones T1 y T2 por escaneo de RM (p <0,0001 para todas las comparaciones). Tomados juntos, estos resultados demostraron que IFNb-1a 44 μg administrado 3 veces por semana fue más efectivo que IFNb-1a 30 μg administrado una vez por semana después de 24 y 48 semanas de tratamiento. El estudio REGARD. Aunque no se presenta en el Long-Term Outcomes in MS Workshop, los hallazgos preliminares de REGARD, un estudio multicéntrico, aleatorizado, comparativo, en grupos paralelos, abierto, proporcionan información sobre la comparación directa de IFNb-1a 44 μg SC 3 veces por semana (Rebif ) con AG 20 mg SC una vez por día en pacientes con EMRR que recibieron el diagnóstico de criterios de McDonald durante 96 semanas. 37 El resultado primario fue el tiempo hasta la primera 27

10 recaída. Los resultados muestran que no hubo importancia significativa en el tiempo hasta la primera recaída entre los 2 grupos de tratamiento (HR 0,94; IC del 95% 0,74 1,21; p = 0,64). Además, no se observaron diferencias significativas entre grupos en la cantidad y el cambio en el volumen de las lesiones activas T2 o para el cambio en el volumen en las lesiones que potencian Gd; sin embargo, los pacientes tratados con IFNb-1a tuvieron significativamente menos lesiones que potencian Gd que aquellos tratados con AG (0,24 vs. 0,41 lesiones por paciente, por escaneo; p = 0,0002). El estudio BEYOND. Aunque no se presenta en el Long-Term Outcomes in MS Workshop, BEYOND es el estudio controlado más grande realizado alguna vez hasta la actualidad sobre EM. El estudio multicéntrico, aleatorizado, de fase III comparó directamente la eficacia relativa de IFNb-1b 250 μg SC día por medio, IFNb-1b 500 μg SC día por medio, y AG 20 μg SC todos los días en pacientes con EMRR durante 2 a 3,5 años. 38 Las características iniciales de los pacientes se muestran en la tabla 2. Ninguno de los pacientes (n = 2.244) tenía experiencia previa con el tratamiento y presentaron puntajes de EDSS iniciales de <5,0 y 1 recaídas en el año previo al ingreso al estudio. El criterio de valoración primaria fue el índice de recaídas y los criterios de valoración secundaria fueron la progresión sobre EDSS y un cambio en el volumen de lesiones hipointensas T1. No se observaron diferencias en el índice de recaídas, progresión de EDSS, volumen de lesiones hipointensas T1 o volumen cerebral normalizado entre los grupos de tratamiento. PACIENTES CON EMSP Los estudios han demostrado que el tratamiento con IFNb-1b tiene mayores beneficios en pacientes con EMRR que en pacientes con EMSP Aunque la mayoría de estos estudios han demostrado en forma consistente el efecto beneficioso de IFNb-1b sobre las reducciones en los índices de recaídas y acumulación de nuevas lesiones por RM, sólo el European Study Group ha demostrado un efecto significativo en el tiempo hasta la progresión confirmada de discapacidad con IFNb-1b. El European Study Group on IFN-b-1b. El primer estudio publicado para demostrar un efecto beneficioso del tratamiento con IFNb-1b sobre EMSP fue el European Secondary Progressive MS (EU-SPMS). 39 Este estudio doble ciego, aleatorizado comparó la eficacia de IFNb-1b 250 μg día por medio SC con placebo en pacientes con EMSP durante 36 meses. La progresión secundaria se definió como un período de deterioro independiente de las recaídas que se sostuvo durante 6 meses después de un período de EMRR. Se permitieron recaídas superpuestas. El tiempo hasta la progresión a discapacidad confirmada, definida como un aumento en EDSS de 1,0 si el EDSS inicial era de 3 a 5 puntos o un aumento de 0,5 puntos si el EDSS inicial era de 6,0 a 6,5, fue la medida de resultado primaria. Para la variable de eficacia primaria, IFNb-1b redujo significativamente el tiempo hasta la progresión confirmada de discapacidad cuando se compara con placebo (p = 0,0008). Los resultados positivos también se demostraron para el índice de recaídas y variables de RM en línea con las expectativas a partir de los estudios de EMRR. El índice de recaídas anualizadas promedio se redujo en alrededor del 30% en el grupo tratado con IFNb-1b comparado con placebo (p = 0,002) y el tratamiento con IFNb-1b también produjo una reducción significativa en el promedio del volumen de lesiones T2 por RM cuando se compara con placebo (p <0,0001). Entre los pacientes que se sometieron a evaluaciones mensuales por RM, aquellos que recibieron IFNb-1b mostraron un 65% de reducción de lesiones recientemente activas de los meses 1 a 6 (p <0,0001) y una reducción del 78% desde los meses 19 hasta 24 (p <0,0008) cuando se compara con placebo. En general, este estudio demostró que el tratamiento con IFNb-1b retrasó el deterioro neurológico sostenido en pacientes con EMSP. El North American Study Group on Interferon b-1b. El North American Study Group de IFNb-1b en EMSP (NA-SPMS) 43 fue un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo que fue una extensión del estudio Europeo de IFNb-1b. 39 No se observó diferencia significativa en el tiempo hasta la progresión confirmada de EDSS, el parámetro primario, entre los grupos tratados con placebo y con IFNb-1b. 43 Sin embargo, el tratamiento con IFNb-1b produjo la mejora en los índices de recaídas clínicas, nuevas lesiones activas por RM y carga de la enfermedad acumulada sobre RM ponderadas en T2. Las diferencias en el resultado primario de EU- SPMS y NA-SPMS se exploraron en forma adicional en un análisis combinado. 44 Resultó obvio que los pacientes en el estudio NA-SPMS tendieron a ser mayores de edad y tenían en cierta forma más antecedentes de haber sufrido EM que sus contrapartes europeas (tabla 4). 44 Más aún, el estudio europeo incluyó pacientes en una etapa anterior de EMSP, quienes tenían una enfermedad más activa tanto antes del estudio, sobre la base del índice de recaídas, y de la actividad de la enfermedad evaluada por RM como durante el estudio, sobre la base de EDSS, recaídas y variables de RM en el grupo tratado con placebo. 44 Se observó una reducción significativa del riesgo general en alrededor del 20% en pacientes tratados con IFNb-1b para la progresión de EDSS confirmada a los 6 meses (p = 0,008). Más aún, se encontró una 28

11 Figura 2 EM monosintomática EMRR Betaseron Avonex Rebif Tabla4 Demografía reducción mayor del riesgo del 30% al 40% para un sub-grupo con enfermedad más activa antes del ingreso (es decir, 1 recaída o cambio en EDSS en >1 en los 2 años previos al ingreso al estudio). Este análisis retrospectivo sugirió que el tratamiento con IFNb puede ser más efectivo en EMSP en las primeras etapas de la progresión de la enfermedad sobre la base del avance de la enfermedad basado en el umbral de EDSS y el grado de pérdida axonal (figura 2). El estudio SPECTRIMS. El Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferon-b-1a in MS (SPECTRIMS) se diseñó para comparar 2 dosis Tratamiento de EM: etapa de la enfermedad y efectos terapéuticos de Interferón-β (IFN- β) Beneficio terapéutico potencial del IFNb RR a SP EU-SPMS Betaferón Cifras comparativas para los estudios europeo 38 y norteamericano 42 en pacientes con EMSP que reciben IFNβ-1b Rebif SP Avonex SP EU SPMS (n 360) Edad promedio, años Duración promedio, años Sin recaídas durante 2 años, % 31,9 54 Promedio de EDSS al inicio 5,1 5,2 Resultados: progresión, % Placebo 49,8 34 IFNβ-1b 38,9 a 32 b NA-SPMS Betaserón Pérdida axonal Umbral de discapacidad Etapa de la enfermedad EMRR EMSP Tiempo NA SPMS (n 317) Abreviaturas: EDDS = Expanded disability status scale; IFN = interferón; EMSP = Esclerosis múltiple secundaria progresiva. (SPMS) a p = 0,0008. b No significativo, p = 0,712 EU-SPMS = European Secondary Progressive MS; NA-SPMS = North American trial of IFNb -1b in SPMS; EMRR = esclerosis múltiple con recaídas y remisiones; EMSP = esclerosis múltiple secundaria progresiva. de IFNb-1a (Rebif ) en pacientes con EMSP. 40 Se aleatorizó a los pacientes para recibir cualquiera de las dosis de 22 μg ó 44 μg de IFNb-1a o placebo SC 3 veces por semana durante 3 años. SPECTRIMS no demostró un efecto de tratamiento sobre el tiempo a la progresión confirmada en la discapacidad, el resultado de eficacia primario, dado que no hubo diferencias significativas entre los grupos tratados con IFNb-1a y placebo (p = 0,146 para 44 μg vs. placebo). Sin embargo, el tratamiento con ambas dosis de IFNb-1a se asoció con reducciones significativas en los índices de recaídas cuando se compara con placebo (desde 0,71 por año con placebo hasta 0,5 por año con el tratamiento; p <0,001 para ambas dosis). Además, se observó una interacción inesperada de tratamiento por sexo, de modo tal que hubo un beneficio significativo sobre la progresión de la discapacidad con ambas dosis de IFNb-1a en las mujeres. Se necesitan estudios adicionales para aclarar la eficacia de IFNb-1a en pacientes con EMSP. El estudio IMPACT. El International MS Secondary Progressive Avonex Controlled Trial (IMPACT) se diseñó para determinar si IFNb-1a disminuía la progresión de la enfermedad en EMSP. 42 Se aleatorizaron los pacientes con EMSP para recibir inyecciones IM semanales de una dosis alta de IFNb-1a (60 μg) o placebo durante 24 meses. La medida de resultado primaria fue el cambio desde el inicio hasta los 24 meses en el compuesto multifuncional de EM (CMEM), que comprende análisis cuantitativos de ambulación (caminata de aproximadamente 7 metros cronometrada), función de las extremidades (Nine-hole Peg Test [9HPT]) y cognición (Paced Auditory Serial Addition Test with a 3-second interstimulus interval [PASAT3]). A pesar de las potenciales limitaciones, IMPACT ha sido el primer estudio a gran escala que usó CMEM como medida de resultado clínico. Los hallazgos demostraron que el tratamiento con una dosis alta de IFNb-1a se asoció con una reducción del 44,4% en el puntaje total de CMEM (p = 0,033), un beneficio que se confirmó principalmente por el análisis 9HPT y, en menor medida, por el análisis PASAT3. No se observó beneficio del tratamiento en el tiempo hasta el empeoramiento de EDSS. Sin embargo, los pacientes que recibieron IFNb-1a tuvieron 33% menos recaídas (p = 0,008) y una reducción en la cantidad de lesiones hiperintensas T2 nuevas o agrandadas a los 12 y 24 meses (p <0,001). El Nordic SPMS Study Group. Se evaluaron los efectos de una baja dosis de IFNb-1a (Rebif, 22 μg SC una vez por semana) en pacientes con EMSP que presentaban EM menos activa clínicamente que la población estudiada en otros estudios. 45 Los pacientes con EMSP clínicamente definida durante por lo 29

12 menos 1 año, con un puntaje de EDSS <7,0 se aleatorizaron para recibir IFNb-1a 22 μg SC una vez por semana o placebo durante 3 años. El resultado primario fue el tiempo hasta la discapacidad sostenida, definido como el tiempo hasta el primer aumento de 1 punto confirmado en el EDSS. Este estudio demostró que el tratamiento con IFNb-1a una vez por semana no mostró un efecto beneficioso sobre la discapacidad o la actividad de recaídas, ni siquiera en un subgrupo de pacientes con recaídas anteriores. Los investigadores sugirieron que las recaídas en pacientes con EMSP pueden requerir el tratamiento con dosis más altas que las recaídas en SCA o EM temprana. DISCUSIÓN Los resultados de los estudios conducidos entre pacientes con SCA han demostrado un beneficio clínico del tratamiento temprano con terapia con IFNb. Dentro del marco de tiempo representado en estos estudios, los pacientes experimentaron tanto una demora en la conversión a EMCD como una reducción en la actividad de la enfermedad, según la evaluación realizada por RM. Los estudios de seguimiento han demostrado que los beneficios clínicos de la intervención temprana son sostenidos y que el tratamiento tardío no resulta beneficioso. Entre los pacientes con EMRR, los estudios han demostrado que los FIM son beneficiosos en un amplio rango de resultados incluyendo reducciones significativas en índices de recaídas acumulativas y/o anualizadas y la carga de la enfermedad. El tratamiento con IFNb ha demostrado mayores beneficios en pacientes con EMRR que en aquellos con EMSP. Aunque los resultados de los estudios sobre EMSP han demostrado en forma consistente reducciones en los índices de recaídas y acumulación de nuevas lesiones por RM, los resultados para el tiempo hasta la progresión a discapacidad según la evaluación por EDSS son conflictivos. La evidencia actual sugiere que el tratamiento con IFNb puede ser más efectivo en la EMSP en etapa inicial, que se caracteriza aún por recaídas y con evidencia por RM de mayor actividad de enfermedad por lesiones cerebrales. Estas observaciones han conducido a la recomendación de que IFNb en EMSP debería limitarse a pacientes con recaídas que generan discapacidad en los 2 años anteriores. Los hallazgos preliminares de los estudios BE- YOND y REGARD indican que la respuesta general al tratamiento que modifica la enfermedad es mucho mayor en los pacientes con EM en la etapa inicial, menos discapacitados que lo observado en los estudios clínicos históricos. Claramente, se requieren estudios clínicos adicionales para comprender mejor los efectos de las terapias que modifican la enfermedad para el tratamiento de pacientes en diferentes etapas de EM. DECLARACIÓN D. Bates ha recibido honorarios por consejo y honorarios por conferencias de Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Biogen Idec, Merck Serono, Teva y Novartis; y su departamento recibió concesiones para investigación de las 5 empresas. BIBLIOGRAFÍA 1. Miller JR. The importance of early diagnosis of multiple sclerosis. JManag Care Pharm 2004;10:S4 S Yong VW, Chabot S, Stuve O, Williams G. Interferon beta in the treatment of multiple sclerosis: mechanisms of action. Neurology 1998;51: Comi G. Why treat early multiple sclerosis patients? Curr Opin Neurol 2000;13: Confavreux C, Vukusic S, Moreau T, Adeleine P. Relapses and progression of disability in multiple sclerosis. N Engl J Med 2000;343: Miller D, Barkhof F, Montalban X, Thompson A, Filippi M. 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