NEOPLASIAS DE CELULAS PLASMÁTICAS
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- José Carlos Peralta San Martín
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1 NEOPLASIAS DE CELULAS PLASMÁTICAS Protocolo Lo que debemos saber en la consulta sobre la genética del Mieloma Cariotipo normal y anormal Las traslocaciones IgH Las deleciones Las ganancias Arrays El mieloma de alto riesgo Formas especiales de mieloma La genética y los tratamientos La genética y la evaluación de la respuesta Anomalías genéticas asociadas al SMD La genética en recaída Lo que debemos saber en la consulta sobre la genética de otras neoplasias de células plasmáticas Gammapatía monoclonal de significado incierto Amiloidosis primaria Enfermedad por depósito de cadenas ligeras/pesadas/mixtas El mieloma osteosclerótico (síndrome POEMS) Bibliografía Anexos: tablas y gráficos de interés Página 1
2 1. Protocolo Diagnóstico Respuesta Altamente aconsejado: FISH en MO sobre CP enriquecidas. Muestra MO en EDTA (tubo tapón malva) 5 ml. Estudios básicos: t(4;14q), t(14;16), p53, y 1q+ Cariotipo aconsejado. Muestra MO heparina (tubo verde) 2 ml No indicado Seguimiento No indicado Recaída Aconsejado realizar estudio (FISH y cariotipo) si no se realizó al diagnóstico o el estudio fue normal. En los demás casos: del17p Tabla resumen de estudios citogenéticos en Mieloma múltiple. En el caso de leucemia de células plasmáticas puede realizarse FISH en SP Referencia: Recomendaciones del IMWG (Fonseca 2009, Dimopoulos 2011), y el informe metodológico del EMN (Ross 2012) i. Indicación de estudios genéticos en neoplasias de células plasmáticas Mieloma o El estudio de las anomalías citogenéticas (cariotipo/fish) en el mieloma múltiple es de importante valor pronóstico y es altamente aconsejable hacerlo al diagnóstico en pacientes con tratamiento no paliativo. o Las principales anomalías genéticas no cambian en recaída. Aun así, en recaída está justificado realizar el estudio genético cuando no se hizo al diagnóstico o cuando este fue normal.. En los demás casos puede considerarse estudiar la del17p, sobre todo en pacientes candidatos a trasplante alogénico. o No hay datos validados sobre la utilidad de los estudios genéticos en la evaluación de la respuesta y en el seguimiento. Por ello no está indicado en práctica asistencial MGUS: o En MGUS pueden encontrarse las mismas anomalías que en el mieloma pero con distinta prevalencia. o El estudio genético (cariotipo/fish) no aporta información sobre el riesgo de evolución a mieloma. No está indicado realizar estudio genético en el MGUS. Amiloidosis o En la amiloidosis pueden encontrarse las mismas anomalías genéticas (cariotipo/fish) que en el mieloma pero con distinta prevalencia. Página 2
3 o Los criterios actuales de estudio y pronóstico de la amiloidosis no consideran los estudios genéticos. No está indicado realizar estudios genéticos si la sospecha es una amiloidosis. ii. Metodología del estudio en el mieloma múltiple Muestras y solicitud o Médula ósea siempre. En leucemia de células plasmáticas puede utilizarse SP si no se dispone de médula ósea. MO en EDTA para FISH. Preferiblemente 5 ml. FISH es el estudio preferente, por ello se aconseja usar la primera muestra para FISH. MO con heparina para cariotipo. Entre 1-2 ml La mejor muestra es la primera aspiración. o El estudio de FISH se realizará sobre células plasmáticas enriquecidas (selección CD138 mediante separación con bolas magnéticas). FISH es el estudio preferente. Es aconsejable también realizar cariotipo, pero si la muestra es escasa se utilizará para FISH. o En la solicitud debe constar siempre la sospecha diagnóstica y la fase de la enfermedad (diagnóstico o recaída). o Muestras para revisión asistencial. El laboratorio de la FPMX conservara muestras para posible revisión. o Muestras para investigación. Pueden ser enviadas a la FPMX con petición y tubos separados de los asistenciales, indicando claramente que es material para almacenar en biobanco. El clínico es responsable de la obtención del consentimiento por escrito del paciente. En el caso de muestras destinadas a un protocolo concreto, deberá utilizarse el formulario específico. Estudios genéticos al diagnóstico o FISH: es el estándar para el pronóstico y el objetivo es detectar la t(4;14), delp53, 1q+ y la t(14;16), en este orden. El laboratorio del genética podrá ampliar o reducir el panel en base a datos clínicos, hallazgos de cariotipo y sobre todo por la cantidad de muestra disponible. La ampliación podrá incluir la monosomía/del 13q, t(11;14), t(14;20), sondas centroméricas para los cromosomas 3,7,9,11,15 y 17 y anomalías en MYC. o En el informe constará la proporción de células plasmáticas con la anomalía. La proporción es importante para interpretar la del17p véase más adelante-. Para las demás anomalías la proporción de células anormales no cambia el significado pronóstico. o Cuando la proporción de células con anomalía es inferior al 10% puede tratarse de un falso positivo debido a la técnica. El estudio debería hacerse sobre 100 células, por lo que la interpretación de los casos con baja celularidad y la positividad inferior al 10% están más sujetos a error. El laboratorio deberá considerar repetir el estudio Página 3
4 antes de emitir el informe, y en todo caso este debe hacer referencia a posibles deficiencias técnicas y ayudar en la interpretación. o La información aportada por el clínico es importante y puede cambiar el protocolo.. En concreto, el estudio genético puede solicitarse con intención diagnóstica, como la t(11;14) para diferenciar un mieloma de morfología linfoplasmocitoide de un linfoma de Waldenström. o Cariotipo: un cariotipo anormal (CA) por citogenética tiene un alto significado pronóstico. Sin embargo es un procedimiento con baja rentabilidad véase más abajo-; por ello se considerará prescindible si la muestra es insuficiente para realizar FISH y cariotipo. Estudio genético en recaída o Está indicado si no fue posible realizar el estudio al diagnóstico o si este fue normal - lo cual frecuentemente se explica por muestra con baja infiltración-..los estudios son los mismos que al diagnóstico: FISH y cariotipo. o Si el estudio genético fue anormal, y especialmente si presentaba una genética de alto riesgo, no está indicado repetir el estudio. Esto se debe a que las anomalías genéticas son estables.. La principal excepción es la del17p; está justificada la búsqueda de esta anomalía si no estaba presente al diagnóstico, y en particular cuando se considera realizar un trasplante. Página 4
5 2. Lo que debemos saber.en Mieloma i. Significado de un cariotipo normal / anormal Todos los mielomas tiene aneuploidía, pero la citogenética convencional solo encuentra un CA en un tercio de los casos al diagnóstico. La baja rentabilidad de la citogenética convencional se explica porque la infiltración medular es con frecuencia baja y/o parcheada,, por la baja proliferación especialmente al diagnóstico y por la existencia de anomalías citogenéticas crípticas (ej la t(4;14), la t(14;16), la amplificación en 1q y otras muchas.). Esta limitación, junto su laboriosidad, hace que este procedimiento haya sido abandonado por los grupos cooperativos a favor de estudios por FISH y de arrays (Avet-Loiseau 2007). Sin embargo, admitiendo sus limitaciones para los estudios cooperativos, a nivel individual puede aportar información útil sobre el pronóstico. Cariotipo normal: no debe ser interpretado como ausencia de anomalías citogenéticas, y especialmente no debe interpretarse en sentido pronóstico. Cariotipo anormal (CA): en general tiene un significado pronóstico adverso como indicador de tumor muy proliferativo. La presencia de una anomalía en el cariotipo probablemente tiene mayor significado pronóstico adverso que su sola demostración por FISH; al menos esto es cierto para la monosomía/deleción del 13q. ii. Las traslocaciones de IgH Traslocaciones IgH: Aparecen hasta en el 20% por cariotipo, y en más del 50% por FISH. Hay cinco traslocaciones recurrentes principales, que afectan a la ciclina D1 (11q13), C-MAF (16p23), FGFR3/MMSET (4p16.3), ciclina D3 (6p21) y MAFB (20q11). Estas traslocaciones normalmente están asociadas a un cariotipo no hiperdiploide (< 48 o > 75 cromosomas), y con frecuencia también se asocian a otras anomalías genéticas como la monosomía o del13q. Por el contrario, son poco frecuentes en los cariotipos hiperdiploides. En las tablas del anexo final se muestra la frecuencia de estas combinaciones. t(11;14) (q13;q32): Frecuencia 15-20%. Se detecta fácilmente mediante cariotipo convencional. Globalmente no tiene significado pronóstico, pero parece que hay dos grupos: uno con buen pronóstico, y otro caracterizado por leucemia de células plasmáticas como forma de presentación. Frecuentemente expresan CD20 en superficie y morfología linfoplasmocitoide. Es más frecuente entre los mielomas oligosecretores y mielomas de cadenas ligeras. Página 5
6 La t(11;14)(q13;q32) es muy frecuente en la amiloidosis de cadenas ligeras (35 50%), y se encuentra en más del 90% de los mielomas IgM. La detección de esta traslocatión en un paciente con una IgM monoclonal apoya el diagnóstico de mieloma frente al de linfoma, pues en la macroglobulinemia de Waldenström casi nunca hay traslocaciones IgH. Por lo tanto el estudio de esta traslocatión tiene interés más diagnóstico que pronóstico. Es la misma traslocatión del linfoma de células del manto. Implica a la ciclina D1 (gen CCND1 en 11q13). t(4;14) (p16; q32) Frecuencia: 11-15%. No se detecta en el cariotipo, se precisa FISH. La frecuencia aumenta en mieloma IgA y cadena ligera lambda Es una anomalía específica del mieloma. Es un factor pronóstico adverso independiente para la duración de la respuesta y la supervivencia. Con las nuevas drogas (bortezomib, lenalidomida) y con el TPH se consigue mejorar el pronóstico, pero sigue siendo peor que en los pacientes sin esta anomalía. No afecta a la tasa de respuestas, al menos con los nuevos agentes de mieloma, aunque si con los alquilantes. Su valor pronóstico adverso no es invariable. El pronóstico es menos adverso cuando se asocia a otros factores favorables como una B2mi normal ó una trisomía (Kumar 2012). Al contrario, el pronóstico empeora cuando se asocia con otros factores de riesgo como la ganancia en 1q o la del en 17p. Aproximadamente el 70% del mieloma con t(4;14) tienen ganancia en 1q, y un 12% tienen del 17p. La t(4;14) se encuentra aislada implica peor supervivencia, pero cada uno de los otros factores genéticos adversos con los que se asocie empeora el pronóstico de modo independiente (Avet 2012, Boyd 2012). La mayoría de los pacientes con t(4;14) tienen también una del en 13q. Es dudoso que la del13q module adversamente el pronóstico del mieloma con t(4;14), al menos en la medida que lo hace la ganancia en 1q y la del 17p. La traslocatión t(4;14) da lugar a la desregulación de dos genes situados en la región cromosómica 4p13: FGFR3 (una tirosin kinasa) y MMSET (metil transferasa de histonas). Se generan dos genes quiméricos: IGH-MMSET sobre el derivativo 4p e IGH-FGFR3 sobre el derivativo 14q. En, aproximadamente, un 30% de los casos el derivativo 14q se pierde por una deleción, con lo que no hay sobreexpresión de FGFR3, aunque en la mayoría de estos mielomas se mantiene una alta expresión de FGFR3 y MMSET. En investigación están los inhibidores de FGFR3 para el tratamiento de estos pacientes. t(14;16) (q32;q23) Frecuencia: 2-5%. No se detecta en el cariotipo, se precisa FISH Página 6
7 Se asocia a mal pronóstico con peor SLP y SG. Al igual que en la t(4;14) otros factores genéticos y la B2mi modulan el pronóstico.. Los nuevos agentes para el mieloma y el TPH mejoran el pronóstico pero no eliminan su significado adverso. Es más frecuente en el mieloma IgA y la mayoría tienen la del/monosomía 13q La ruptura en 16q23 parece afectar a un factor de transcripción denominado MAF (masculo aponeurotic fibrosarcoma) que regula las ciclinas CCND2 o integrina B7 Otras traslocaciones La t(6;14). Frecuencia 2%. A igual que la t(11;14) no tiene un significado pronóstico adverso. Implica a la ciclina D3 t(14;20). (q32;q11). Frecuencia: 2%.. Significado pronóstico no conocido.. Afecta al gen MAFB de la familia MAF t(8;20). Frecuencia <1%. Afecta al gen MAFA de la familia MAF t (Ig-MYC). Las traslocaciones MYC ocurren en fases avanzada de la enfermedad y frecuentemente afectan al locus Ig, especialmente a IgH y Igk. iii. Las deleciones Las deleciones normalmente son anomalías secundarias que aumentan a medida que evoluciona la enfermedad. Por ello casi siempre aparecen junto a otra anomalía y suelen detectarse en recaída En práctica asistencial las principales son la monosomía/deleción del cromosoma 17 y la monosomía ó deleción en el cromosoma 13. Monosomía / Deleción del cromosoma 13 (del Rb): Es la segunda anomalía más frecuente: 44-50% por FISH. Casi siempre es monosomía (85%), pero también hay deleciones y traslocaciones en 13q14 (región del Rb). Se detecta tanto por FISH como por citogenética. Presenta fuerte asociación con otras anomalías genéticas, especialmente con la t(4;14) (85%) y con la pérdida de p53 (86%); también se asocia frecuentemente con t(14;16), ganancias en 1q, hipodiploidía, así como con otras monosomías o deleciones. Clásicamente se asoció con pronóstico adverso, pero ello se debe a que suele ser una anomalía secundaría y más frecuente en recaída. No empeora la supervivencia si hay únicamente monosomía 13 por FISH sin otras alteraciones concomitantes. Página 7
8 Monosomía o deleción 17p (p53): Es poco frecuente al diagnóstico: 5-10%. Su incidencia es algo mayor en MM en recaída (>20%) y es muy frecuente en la leucemia de células plasmáticas (>50%) y sobre todo en la LCP como forma de recaída (80%) No es una anomalía específica del mieloma, se puede encontrar en muchos tumores y se asocia a quimioresistencia. Suele asociarse a otras alteraciones genéticas, como traslocaciones IgH y ganancia en 1q. Tiene un alto significado clínico, con un comportamiento muy agresivo, enfermedad extramedular, hipercalcemia pero especialmente implica un pronóstico adverso, con una tasa de respuesta solo del 50% y sobre todo por una baja supervivencia. Solamente el trasplante alogénico puede revertir el mal pronóstico del MM con del17p La proporción de células plasmáticas con la deleción 17p es muy heterogénea, y a menudo solo una pequeña proporción muestran la deleción. Por ello hay que indicar que a efectos pronósticos parece importante la proporción de células con la anomalía, de forma que se considera significativo cuando supera el 60% de las células (siempre sobre selección de CP). Otras monosomías o deleciones. Por técnicas de cariotipaje de alta resolución se encuentran deleciones en varios cromosomas y diferentes regiones cromosómicas asociadas generalmente a mal pronóstico. Esto incluye la deleción en 1p, 12p, 14p, 16q, y 22q. De estas parece más relevante la deleción en 12p13.31 presente en el 13% de los casos y con un marcado mal pronóstico (Avet JCO 2009). iv. Las ganancias El MM hiperdiploide y las trisomías: La hiperdiploidía (más de 46 cromosomas por cariotipo o FISH) está presente en aproximadamente el 50% de los mielomas, y consiste en la mayoría de los casos en trisomías. Generalmente existe más de una trisomía y suele afectar a cromosomas impares: 3, 5, 7, 9, 11, 15 y 17, 19, 21. Es poco frecuente la asociación con anomalías cromosómicas estructurales y con las deleciones. Biológicamente se divide el MM en hiperdiploide y no hiperdiploide. Sin embargo el significado clínico de la hiperdiploidia es limitado. La MM hiperdiploidia y la trisomía aunque sea única- tiene una tendencia a un pronóstico mejor, edad más avanzada, varón y mayor incidencia de enfermedad ósea. Página 8
9 Recientemente se ha sugerido que los pacientes con MM y t(4;14), t(14;16), t(14;20) y del p53 con al menos una trisomía presentan un pronóstico mejor que si no lo tuvieran (Kumar et al 2012). Ganancias de 1q: Aproximadamente el 30-40% de los mielomas tienen copias extras en material genético de 1q alrededor del gen cks1b. La ganancia en 1q es un evento genético secundario típico, no específico del mieloma, y aparece durante la evolución de la enfermedad. Se asocia frecuentemente con otras alteraciones como la t(4;14)y t(4;16): el 72% de los mielomas con t(4;14) ó t (14;16) tienen ganancia en 1q, y a la inversa el 57% de los mielomas con ganancia en 1q tiene t(4;14) o t(14;16) (Avet 2012, Boyd 2012) La ganancia en 1q se asocia con mal pronóstico cuando se estudia por expresión génica (Avet JCO 2009). Los estudios por FISH (gen CKS1b) han mostrado discrepancia sobre su valor pronóstico adverso (Fonseca 2006; Hanamura 2006 al). Sin embargo recientes estudios apoyan este significado pronóstico adverso sobre todo como factor modulador (Avet 2012, Boyd 2012). En los anexos al final se muestra información complementaria. Ganancia en 5q. Hallazgo frecuente mediante arrays CGH y SNP, asociado a buen pronóstico y a mieloma hiperdiploide. v. Arrays de expresión genómica y de GCH Utilizando arrays de expresión génica es posible reconocer una firma genómica asociada al mieloma de alto riesgo. La primera aproximación es del grupo de Arkansas (Zhan 2006) que mediante la expresión de 17 genes (con clara sobreexpresión de genes en 1q) pudieron discriminar el mieloma de alto riesgo con mejor precisión que con cualquier otro procedimiento. Otros grupos también han diseñado otras clasificaciones y se está trabajando en la manera de incorporar estos hallazgos a la práctica clínica. Los estudios basados en array comparative genomic hybridization (acgh) son otra herramienta con gran capacidad. Estos estudios han permitido conocer ganancias y deleciones en los cromosomas 1, 5, 12. En el caso del 1q se ha podido trasladar este hallazgo a estudios FISH, como se ha comentado antes.. Página 9
10 vi. El mieloma de alto riesgo Existen diversas definiciones de mieloma de alto riesgo pero desde el punto de vista genético hay bastante acuerdo en cuanto al significado adverso de las t(4;14), t(14;16), y de la monosomía ó del 17. Estos tres marcadores son los seleccionados para definir el mieloma de alto riesgo genético por el IMWG. La deleción del 17 es el marcador de más peso especialmente para supervivencia, y aunque su pronóstico ha mejorado con los nuevos tratamientos sigue siendo muy negativo. El IMWG aconseja el estudio de la ganancia en 1q pero considera que todavía no hay información suficiente para incorporarlo en la estratificación. La anomalía del 13q de modo aislado (no asociado a anomalías de mal pronóstico) no tiene significado pronóstico al menos en los pacientes que reciben lenalidomida con dexametasona o esquemas con bortezomib.. Debe tenerse en cuenta que: El significado adverso de estas anomalías genéticas posiblemente está modulado por la presencia de otras anomalías genéticas así como por otras variables como la B2mi y la edad del paciente. que aumenten o aminoren su riesgo, La actual clasificación de riesgo del mieloma múltiple, el ISS, está basado en la albúmina y la B2mi. Esta clasificación no incluye la genética, es previa a los nuevos fármacos y es evidente que necesita ser revisada. Se publican regularmente propuestas de esquemas pronósticos que incluyen la genética; creemos de especial interés la del grupo británico (Boyd, 2012) que propone combinar el ISS con la genética (se muestra en el anexo final). El pronóstico de un paciente con mieloma múltiple depende de muchos factores, unos dependientes del huésped (edad, comorbilidad) y otros del mieloma (genética, LDH, leucemia de células plasmáticas, índice de proliferación). vii. Formas especiales de mieloma La leucemia de células plasmáticas (LCP) tiene un pronóstico especialmente adverso (Tiedmann 2008). Los estudios genéticos muestran hipodiploidia o pseudoploidia. Un 17% de la LCP primaria (pero no la secundaria) puede tener hiperdiploida. Por FISH son frecuentes las traslocaciones en IgH, sobre todo la t(11;14), las deleciones en p53, la deleción/monosomía en 13q y las anomalías en MYC (amplificación, deleción, traslocatión). La anomalía en MYC podría implicar un pronóstico más adverso en los pacientes con la forma primaria de LCP. El mieloma no secretor: desde el punto de vista genético no presenta diferencias con el mieloma secretor. Página 10
11 El plasmocitoma solitario. Parece que presenta anomalías similares al mieloma múltiple, pero no afectan al pronóstico. De todas formas la información que hay es limitada. El mieloma quiescente: En el mieloma múltiple quiescente o sin criterios de tratamiento podemos encontrar las mismas anomalías genéticas (FISH y cariotipo) que en el mieloma múltiple sintomático. La presencia de estas anomalías no tiene significado pronóstico para la progresión. viii. La genética y los tratamientos Ningún ensayo ha randomizado los pacientes según el cariotipo/fish. A pesar de ello parece claro que los nuevos fármacos como bortezomib y lenalidomida son más efectivos que los agentes tradicionales (alquilantes, dexametasona) en los pacientes con anomalías citogenéticas de significado adverso. Sin embargo, estos nuevos fármacos solo revierten de un modo parcial su significado adverso. Los pacientes de alto riesgo por citogenética/fish siguen teniendo un pronóstico peor que los pacientes sin dichas anomalías aunque mejor que aquellos que no reciben los nuevos fármacos. El pronóstico adverso se traduce en un grado de respuesta inferior, peor SLP y peor SG. Esto ocurre tanto en primera línea como líneas más avanzadas, en esquemas que incluyen quimioterapia a altas dosis, y en los esquemas no intensivos para pacientes de edad avanzada. Sin embargo no sabemos si esto se aplica a todos los esquemas por igual o si alguno es superior a otro. La excepción a esta norma es el trasplante alogénico cuyos resultados no dependen del riesgo citogenético para los mielomas sin deleción p53. Información preliminar sugiere que el trasplante alogénico podría también revertir el mal pronóstico del mieloma con delp53.. Se ha sugerido que los esquemas basados en bortezomib podrían ser superiores a los esquemas basados en lenalidomida en los pacientes de alto riesgo citogenético pero en ausencia de estudios comparativos no hay datos que aseguren diferencias entre ambos fármacos. El esquema RD que es superior a Rd en mieloma con t(4;14) y t(14;16),. ix. La genética para evaluar la respuesta Los criterios de consenso del IMWG no incluyen los estudios genéticos en la evaluación de la respuesta (Durie 2006). Esto se debe a que no hay datos validados en este campo; por lo tanto no hay indicación para la realización de estudio genético como evaluación de respuesta. El hallazgo de un cariotipo patológico pos TASPE tiene un alto significado pronóstico adverso, pero solo lo encontraremos en el 10% (Arzoumanian 2008). Página 11
12 Se está evaluando el estudio mediante PCR de la EMR con datos preliminares interesantes.. x. Anomalías genética asociadas al SMD en el mieloma Los pacientes con mieloma múltiple, especialmente aquellos tratados con quimioterapia en altas dosis pueden presentar anomalías citogenéticas asociadas a SMD (AC-SMD) y en algunos casos pueden desarrollar un SMD. En la experiencia del grupo de Arkansas (Barlogie, 2008) se encontraron AC-SMD en el 4% de los pacientes; la mitad de ellas fueron anomalías transitorias y aproximadamente un tercio terminaron desarrollando un SMD. Los factores de riesgo para desarrollar una AC-SMD fueron: número de CD34 infundido bajo, edad avanzada, intervalo largo entre el diagnóstico de MM y el TASP y una recuperación plaquetar pos trasplante lenta. Las anomalías citogenéticas más frecuentes fueron la del(20q), -7/7q-, t(1;7)(q10,q10), -5/5q-, del(13q), +8 Recientemente se ha observado un aumento de riesgo de SMD/LMA en pacientes tratados con lenalidomida, especialmente como mantenimiento pos TPH. A la vista de estos resultados podría justificarse realizar un cariotipo como parte del estudio de una citopenia no explicada en pacientes tratados con lenalidomida. xi. Estudio genético en la recaída Los subtipos genéticos principales del mieloma no cambian con el tiempo. Sin embargo si pueden verse algunos datos de progresión genética y la repetición del estudio en la recaída puede aportar alguna información útil. Cariotipo. Los pacientes con CA al diagnóstico suelen tener un CA en recaída; además, algunos mielomas presentan el CA a la recaída por vez primera. Es por ello que la proporción de CA en recaída es algo más alta que al diagnóstico: 40-45%. El CA en recaída se asocia a un significado pronóstico adverso independiente para SG (Arzoumanian 2008). La categorízación del mieloma en hiperdiploide y no hiperdiploide es estable durante el curso de la enfermedad. FISH: La del p53 puede aparecer como un evento nuevo y es el marcador genético que tiene más interés en recaída. La del 13q y la amplificación en el cromosoma 1q también pueden aparecer como datos de progresión. Por el contrario, las traslocaciones IgH no aparecen como evento nuevo, y por ello solo está justificado su estudio en aquellos casos no estudiados al diagnóstico. Otro evento secundario afecta a MYC. Sin embargo las anomalías en MYC son muy heterogéneas y esto dificulta su estudio e interpretación. Página 12
13 Utilidad clínica del estudio genético en recaída Tiene especial interés si no fue posible realizar el estudio al diagnóstico o si este fue normal. Tiene interés en el paciente candidato a trasplante alogénico, como un factor pronóstico adicional en ayuda a la toma de decisiones. El principal interés es detectar la presencia de del17q 3. Lo que debemos saber en... i. GAMMAPATÍA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO. Que podemos encontrar?: El estudio genético no está indicado en el MGUS, sin embargo no es raro que la sospecha diagnóstica sea de mieloma múltiple lo cual nos lleva a solicitarlo. Por ello interesa saber que podemos encontrar las mismas anomalías que en un mieloma y con una prevalencia muy parecida, sobre todo en las traslocaciones IgH. La monosomía / deleción 13 y la hiperdiploidía son algo menos frecuentes que en el MM, y la deleción del 17p es infrecuente (véase la tabla final en el anexo). Se interpreta que los reordenamientos en IgH son eventos primarios, mientras que las deleciones son secundarios y por ello más frecuentes en el mieloma establecido. No se han encontrado correlaciones clínica-genética en el MGUS. Es posible que se deba a la escasez de estudios, pero actualmente no hay indicación para su estudio. Ninguna alteración genética predice un mayor riesgo de progresión.. Los estudios de expresión génica tal vez puedan en un futuro ser de utilidad, pero actualmente son materia de investigación. ii. AMILOIDOSIS No se dispone de datos suficientes para aconsejar el estudio citogenético desde el punto de vista pronóstico. Sin embargo no es infrecuente que la sospecha de un mieloma nos lleve a solicitar un estudio genético. Por ello debemos saber que las células plasmáticas en la amiloidosis presentan anomalías citogenéticas recurrentes especialmente la t(11;14) (47%). En cambio la t(4;14) y la del 17p no son frecuentes (véase la tabla de frecuencias en el anexo Página 13
14 al final) (Buchelr Blood 2008 y 2011).La hiperdiploidía por FISH se encuentra solo en el 11%, comparado con un 30% en MGUS y un 47% en mieloma. (Bochtler et al 2011). La hiperdiploidía y la t(11;14) son mutuamente excluyentes. Se ha sugerido que la amiloidosis con t(11;14) se asocia se asocia a peor pronóstico (Bryce 2009), pero se necesitan otros estudios para confirmar este hallazgo.. Los criterios actuales de estadiaje y pronóstico en la amiloidosis no consideran los estudios genéticos iii. Otros Enfermedad por depósito de cadenas ligeras/pesadas/mixtas: son un raro grupo de enfermedades con presentación clínica habitualmente de tipo linfomatoso. En la forma más frecuente, el linfoma mediterráneo o enfermedad de cadenas alfa se han visto algunas traslocaciones que implican al cromosoma 14, diferentes de las anomalías asociadas al mieloma. Síndrome POEMS: mieloma osteosclerótico. Apenas se dispone de información genética. Además la baja infiltración medular supone una dificultad importante para los estudio genéticos. 4. Bibliografía seleccionada 1. Arzoumanian V et al. Suppression of abnormal karyotype predicts superior survival in multiple myeloma. Leukemia. 2008;22: Avet-Loiseau. Role of genetics in prognostication in myeloma. Best Practice & Research Clinical Haematology. 2007; 20: , Avet-Loiseau et al. Prognostic Significance of Copy-Number Alterations in Multiple Myeloma J Clin Oncol 2009;27: Avet-Loiseau H et al. Long-Term Analysis of the IFM 99 Trials for Myeloma: Cytogenetic Abnormalities [t(4;14), del(17p), 1q gains] Play a Major Role in Defining Long-Term Survival. J Clin Oncol Apr 30. [Epub ahead of print] 5. Barlogie B et al.cytogenetically defined myelodysplasia after melphalan-based autotransplantation for multiple myeloma linked to poor hematopoietic stem-cell mobilization: the Arkansas experience in more than 3,000 patients treated since Blood Jan 1;111(1): Página 14
15 6. Bochtler T et al. Evaluation of the cytogenetic aberration pattern in amyloid light chain amyloidosis as compared with monoclonal gammopathy of undetermined significance reveals common pathways of karyotypic instability. Blood. 2008;111: Bochtler T et al. Hyperdiploidy is less frequent in AL amyloidosis compared with monoclonal gammopathy of undetermined significance and inversely associated with translocation t(11;14). Blood Apr 7;117(14): Boyd KD et al. A novel prognostic model in myeloma based on co-segregating adverse FISH lesions and the ISS: analysis of patients treated in the MRC Myeloma IX trial. Leukemia Feb;26(2): Bryce AH et al. Translocation t(11;14) and survival of patients with light chain (AL) amyloidosis. Haematologica. 2009;94: Dimopoulos M et al. A, et al. Consensus recommendations for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Blood. 2011;117(18): Durie BGM et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20: Fonseca R et al. Prognostic value of chromosome 1q21 gain by fluorescent in situ hybridization and increase CKS1B expression in myeloma. Leukemia 2006; 20: Fonseca R et al. International Myeloma Working Group molecular classification of multiple myeloma: spotlight review Leukemia (2009), Hanamura I et al. Frequent gain of chromosome band 1q21 in plasma-cell dyscrasias detected by fluorescence in situ hybridization: incidence increases from MGUS to relapsed myeloma and is related to prognosis and disease progression following tandem stem-cell transplantation. Blood 2006; 108: Kumar et al. Trisomies in multiple myeloma: impact on survival in patients with high-risk Cytogenetics. Blood. 2012;119: Kyle RA et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia (2010) 24, Ross F et al. Report from the european myeloma network on interphase FISH in multiple myeloma and related disorders. Haematologica Feb 27. [Epub ahead of print] 18. Tiedemann et al. Genetic aberrations and survival in plasma cell leukemia. Leukemia (2008) 22, ; 19. Zhan F et al. The molecular classification of multiple myeloma Blood. 2006;108: Página 15
16 5. ANEXOS: TABLAS Y GRAFICOS Ilustración 1 Kumar Blood Anomalías por FISH y proporción de trisomías asociadas a traslocaciones y deleciones Ilustración 2 Kumar Blood Relación entre traslocaciones, trisomías, monosomía 13 y deleción p53 Página 16
17 Ilustración 3 Kumar Blood Superposición de monosomías Ilustración 4 Kumar Blood Anomalías aisladas Página 17
18 . Ilustración 5 Página 18
19 Ilustración 6. Boyd Leukemia Clasificación de riesgo combinando ISS y citogenética adversa. Definen tres lesiones adversas: 1q+, del17p y cualquiera de t(4;14) ó t(14;16) ó t(14;20) Ilustración 7 Bochtler Blood Citogenética y FISH en amiloidosis Ilustración 8 Bochtler. Blood Citogenética y FISH en MGUS y MM I Página 19
20 Manual de diagnóstico genético y seguimiento de las neoplasias hematológicas. Editado por el Grupo para el Estudio de las Hemopatías Malignas de Galicia (GEHMA) de la Asociación Gallega de Hematología y Hemoterapia (AGHH) Capítulo: Neoplasias de células plasmáticas Autores: Esperanza Lavilla Rubira (S. Hematoloxía. Hospital Universitario Lucus Augusti). Angeles Fernández Fernández (S. Hematoloxía. Complexo Hospitalario Universitario de Vigo). Teresa González Martínez (Fundación Pública de Medicina Xenómica de Galicia). Coordinador: Manuel M Pérez Encinas (Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela). Actualizado a 7/06/12. Página 20
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