EDICIÓN REALIZADA PARA LABORATORIOS MENARINI S.A.

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2 Índice 4 2 Gemfibrozilo en la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica en sujetos con bajas concentraciones plasmáticas de lipoproteínas HDL. Estudio VA-HIT Gemfi brozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veteran Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group Rubins HB, Robins SJ, Collins D et al. N Engl J Med 1999 Aug ; 341(6): 41-8 Efectos de gemfibrozilo sobre la actividad de la paraoxonasa sérica asociada a HDL y sobre el perfil lipoproteico en pacientes afectos de hiperlipidemia 6 Acción de gemfibrozilo sobre la sensibilidad a la insulina y sobre variables hemostáticas en pacientes con hipertrigliceridemia Effect of Gemfi brozil on HDL-Associated Serum Paraoxonase Activity and Lipoprotein Profi le in Patients with Hyperlipidaemia Paragh G, Balogh Z, Seres I et al. Clin Drug Invest 2 Apr; 19(4): Effects of gemfi brozil on insulin sensitivity and on haemostatic variables in hypertriglyceridemic patients Mussoni L, Mannucci L, Sirtori C, et al. Atherosclerosis 2; 148(2): Gemfibrozilo previene los principales eventos coronarios por incrementar las HDL y más Gemfi brozil prevents major coronary events by increasing HDL-cholesterol and more Doggrel SA Expert Opin Pharmacother 21; 28: Momento Médico Ibero Americana, s.l. Todos los derechos reservados. Queda rigurosamente prohibida la reproducción total o parcial. Coordinación editorial y textos a cargo del Departamento Médico de Momento Médico. 1MS1187-7/1 EDICIÓN REALIZADA PARA LABORATORIOS MENARINI S.A.

3 PUNTOS clave RESUMEN gráfi co Gemfibrozilo en la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica en sujetos con bajas concentraciones plasmáticas de lipoproteínas HDL. Estudio VA-HIT Gemfi brozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veteran Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group Rubins HB, Robins SJ, Collins D et al. N Engl J Med 1999 Aug ; 341(6): 41-8 Muchos ensayos clínicos han demostrado que la terapia hipocolesterolemiante reduce la incidencia de episodios cardíacos mayores en pacientes con cardiopatía isquémica. Aproximadamente el 4% de los pacientes afectos de cardiopatía isquémica presenta concentraciones de colesterol LDL inferiores a 13 mg/dl asociadas a concentraciones de colesterol HDL también bajas con o sin aumento de la trigliceridemia. Estudios observacionales indican que unas concentraciones bajas de colesterol HDL se asocian con un mayor riesgo de cardiopatía isquémica de forma relevante e independiente. El Veterans Affairs Cooperative Studies Program High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial (VA-HIT), iniciado en 1991 y que duró en media,1 años, se realizó con el fin de confirmar la hipótesis de que la terapia capaz de aumentar la concentración de colesterol HDL y de disminuir la de los triglicéridos fuera útil para reducir la incidencia de muerte por cardiopatía isquémica e infarto de miocardio en pacientes afectos de cardiopatía isquémica con concentraciones bajas tanto de colesterol LDL como de colesterol HDL. Dos mil quinientos treinta y un pacientes cardiopáticos de sexo masculino (edad media 64 años), colesterol HDL 4 mg/dl, colesterol LDL 14 mg/dl y trigliceridemia 3 mg/dl recibieron aleatoriamente tratamiento con gemfibrozilo, 12 mg/día o placebo. El parámetro principal del estudio analizado fue la incidencia de infarto de miocardio no mortal o la muerte por causas coronarias. GEMFIBROZILO VS PLACEBO AUMENTÓ LOS NIVELES DE COLESTEROL HDL Y REDUJO LA TRIGLICERIDEMIA DE MANERA SIGNIFICATIVA SIN MODIFICAR LAS CONCENTRACIONES DE COLESTEROL TOTAL Y DE COLESTEROL LDL Colesterol HDL (mg/dl) p <,1 placebo Triglicéridos (mg/dl) p <,1 placebo Año Año

4 GEMFIBROZILO VS PLACEBO REDUJO LA INCIDENCIA DE MUERTE POR CARDIOPATÍA ISQUÉMICA E INFARTO DE MIOCARDIO NO MORTAL E ICTUS CON UNA DISMINUCIÓN DEL RIESGO RELATIVO DEL 22% (p=,6, DATOS DERIVADOS DEL MODELO DE COX) 2 Incidencia acumulada (%) placebo RR-22% p=, Año CONCLUSIONES Los resultados de este estudio demostraron que gemfibrozilo es capaz de reducir el riesgo de episodios cardiovasculares mayores en sujetos con enfermedad coronaria cuya principal anomalía metabólica esté representada por una concentración baja de lipoproteínas HDL; este resultado se obtuvo aumentando los niveles de colesterol HDL y disminuyendo los de los triglicéridos sin modificar los valores plasmáticos del colesterol LDL. Esto confirma el papel de las lipoproteínas HDL como factores de riesgo independientes de eventos cardiovasculares mayores y confirma el papel fundamental de gemfibrozilo como fármaco eficaz y seguro en la prevención de la muerte por causas cardiovasculares. 3

5 Efectos de gemfibrozilo sobre la actividad de la paraoxonasa sérica asociada a HDL y sobre el perfil lipoproteico en pacientes afectos de hiperlipidemia Effect of Gemfi brozil on HDL-Associated Serum Paraoxonase Activity and Lipoprotein Profile in Patients with Hyperlipidaemia Paragh G, Balogh Z, Seres I et al. Clin Drug Invest 2 Apr; 19(4): PUNTOS clave En estudios precedentes se ha demostrado que las lipoproteínas de alta densidad (HDL) son capaces de prevenir la aterosclerosis a través de su capacidad antioxidante debida a la enzima paraoxonasa (PON). La PON es una enzima ligada principalmente a la componente apolipoproteica A de las HDL, capaz de inhibir la oxidación de las LDL y de ejercer un efecto antiaterogénico, atenuando la respuesta infl amatoria inducida por los lípidos de la pared arterial. En efecto, se ha demostrado que en pacientes afectos de hiperlipidemia la actividad de esta enzima es inferior a las de los controles de comparación con individuos sanos. El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de sobre los niveles séricos de PON y de lipoproteínas en sujetos con hiperlipidemia para poder identifi car en el tratamiento con este fármaco un sistema de prevención de la cardiopatía isquémica. El estudio incluyó a 7 pacientes (edad media 6,8 años) con valores de trigliceridemia iguales a 2,4 mmol/l y de colesterolemia iguales a 8 mmol/l, que recibieron en dosis de 6 mg dos veces al día durante tres meses. La medida de los lípidos plasmáticos y la evaluación de la actividad de la PON (llevada a cabo con método espectrofotométrico) fueron efectuadas antes del inicio y después de 1, 2 y 3 meses desde el inicio del estudio. RESUMEN gráfi co DESPUÉS DE TRES MESES DE TRATAMIENTO, GEMFIBROZILO REDUJO SIGNIFICATIVAMENTE LOS NIVELES DE TRIGLICERIDEMIA Y DE COLESTEROLEMIA RESPECTO AL BASAL p<, basal al fi nal del tratamiento mmol/l p<,3 4 colesterol triglicéridos

6 AL FINAL DEL TRATAMIENTO CON GEMFIBROZILO LA ACTIVIDAD DE LA PON SÉRICA Y LOS VALORES DE PON ESTANDARIZADOS POR HDL TAMBIÉN AUMENTARON SIGNIFICATIVAMENTE 3 2 basal al fi nal del tratamiento p<,1 p<, PON(U/l) PON/HDL CONCLUSIONES Los resultados de este estudio demuestran que gemfibrozilo debe considerarse un fármaco preventivo de la cardiopatía isquémica, porque: A. potencia la acción de la enzima PON asociada a la HDL desarrollando un efecto inhibidor sobre la oxidación de las LDL y, por lo tanto, sobre los fenómenos inflamatorios ateroscléroticos de la pared de los vasos B. reduce la hipertrigliceridemia, reconocido factor de riesgo independiente de enfermedad aterosclerótica a través del aumento de la fracción (LDL pequeñas y densas) mayormente predispuesta a la oxidación C. reduce directamente los niveles de colesterolemia total contrarrestando, de esta manera, la hiperlipidemia cuya relación con la enfermedad cardiovascular ha sido ampliamente demostrada por varios estudios (Framingham, Caerphilly-Speedwell, PROCAM).

7 PUNTOS clave RESUMEN gráfi co Acción de gemfibrozilo sobre la sensibilidad a la insulina y sobre variables hemostáticas en pacientes con hipertrigliceridemia Effects of gemfi brozil on insulin sensitivity and on haemostatic variables in hypertriglyceridemic patients Mussoni L, Mannucci L, Sirtori C, et al. Atherosclerosis 2; 148(2): La hipergliceridemia endógena y la intolerancia a los hidratos de carbono, una consecuencia de la resistencia a la insulina, son frecuentemente asociadas a alteraciones de la coagulación y/o del sistema fi brinolítico con aumento de los niveles de fi brinógeno y del factor VII y reducción de la actividad fi brinolítica. El conjunto de estos factores, como ha sugerido, entre otras cosas, el Helsinski Heart Study, tiene un papel fundamental en el aumento del riesgo de cardiopatía coronaria en pacientes con síndrome plurimetabólico. Con el fi n de evaluar la efi cacia de sobre parámetros metabólicos en pacientes con síndrome plurimetabólico, se realizó un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo en 6 individuos (edades años) con hipertrigliceridemia primaria (TG > 2,7 mmol/l) e intolerancia a la glucosa (glucemia en ayuno < 7,78 mmol/l al tiempo, glucemia < 11,22 mmol/l después de 3 ó 6 minutos y entre 7,78 y 11,12 mmol/l 12 minutos después de la ingestión de 7 g de glucosa en 2 ml de líquido). Los pacientes se aleatorizaron a la administración de, 6 mg dos veces al día, o placebo, durante meses. La evaluación completa de los niveles lipídicos y hemocoagulatorios se efectuó antes de iniciar el tratamiento (basal) y al fi nalizar el estudio y en ambas ocasiones se efectuó la prueba oral de tolerancia a la glucosa. EL TRATAMIENTO CON GEMFIBROZILO VS PLACEBO PRODUJO UNA SIGNIFICATIVA REDUCCIÓN DE LA CONCENTRACIÓN SÉRICA TOTAL DE TRIGLICÉRIDOS Y UN AUMENTO, IGUALMENTE SIGNIFICATIVO, DE LOS VALORES DE COLESTEROL HDL 4 p <,1 placebo mmol/l p <, 6 TG totales basales TG totales después del tratamiento Colesterol HDL basal Colesterol HDL después del tratamiento

8 EN LOS PACIENTES QUE RESPONDIERON AL TRATAMIENTO, GEMFIBROZILO DETERMINÓ VS PLACEBO LA REDUCCIÓN DE LOS NIVELES INSULINÉMICOS Y DEL ÍNDICE DE RESISTENCIA A LA INSULINA (I x G) 2 1 placebo 1 Insulinemia basal (µu/mi) Insulinemia después del tratamiento (µu/mi ) I x G x 1-3 basal I x G x 1-3 después del tratamiento CONCLUSIONES Los resultados de este estudio demuestran que gemfibrozilo, en pacientes con múltiples alteraciones del metabolismo, además de reducir la trigliceridemia, factor de riesgo independiente de la aterosclerosis y de aumentar el colesterol HDL con efecto cardioprotector, mejora la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina favoreciendo la regulación glucémica. Por el interés que hoy despierta el síndrome plurimetabólico, el tratamiento con gemfibrozilo puede considerarse como un método para mejorar el perfil lipídico y reducir la incidencia y la progresión de las enfermedades coronarias en individuos que, por la patología que padecen, presentan una mayor probabilidad de sufrir episodios cardiovasculares graves. 7

9 PUNTOS clave RESUMEN gráfi co Gemfibrozilo previene los principales eventos coronarios por incrementar las HDL y más Gemfi brozil prevents major coronary events by increasing HDL-cholesterol and more Doggrel SA Expert Opin Pharmacother 21; 28: Diversos estudios han demostrado que una baja concentración sérica de colesterol HDL representa un factor de riesgo mayor e independiente de enfermedad cardiovascular. Gemfibrozilo reduce un 22% el número de episodios cardiovasculares en años (estudio VA-HIT). Sin embargo, este beneficioso efecto no puede ser simplemente explicado por la bien documentada acción de aumentar los niveles de colesterol HDL. Recientemente se ha evidenciado la capacidad del fármaco de activar la paraoxonasa, enzima asociada a HDL, capaz de bloquear la oxidación y la transformación de las LDL en partículas más densas y más aterogénicas, atenuando los fenómenos de inflamación de la pared arterial. GEMFIBROZILO REDUCE LA INCIDENCIA DE EVENTOS CARDIOVASCULARES MAYORES, TANTO EN PREVENCIÓN PRIMARIA (HELSINKI HEART STUDY) COMO SECUNDARIA (VA-HIT TRIAL) Reducción de la incidencia de eventos cardiovasculares mayores (%) Helsinki Heart Study (prevención primaria) VA-HIT Trial (prevención secundaria) CONCLUSIONES 8 En el estudio de prevención primaria Helsinki Heart Study, llevado a cabo en sujetos hiperlipidémicos, gemfibrozilo, a través de la reducción de la trigliceridemia, del colesterol LDL y del aumento del colesterol HDL, determinó una reducción del riesgo cardiovascular del 34%. En el estudio de prevención secundaria VA-HIT, realizado en pacientes con niveles bajos de colesterol LDL, gemfibrozilo, al reducir la hipertrigliceridemia y aumentar el colesterol HDL, consiguió una reducción del riesgo cardiovascular del 22%. Queda ampliamente demostrado por estudios clínicos internacionales que gemfibrozilo es un fármaco eficaz y seguro en la prevención y tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.

10 Trialmin GEMFIBROZILO La adaptación al año 2 Ficha Técnica 1. DENOMINACION DE LA ESPECIALIDAD: TRIALMIN. 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: TRIALMIN 6: Cada comprimido contiene: Gemfibrozilo, 6 mg. Excipientes: almidón de maíz, sílice coloidal, polisorbato 8, estearato magnésico, carboximetilalmidón, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol 6, dióxido de titanio y talco. TRIALMIN 9: Cada comprimido contiene: Gemfibrozilo, 9 mg. Excipientes: almidón de maíz, sílice coloidal, polisorbato 8, estearato magnésico, carboximetilalmidón, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol 6, dióxido de titanio y talco. 3. DATOS CLINICOS: 3.1. Indicaciones terapéuticas: Prevención primaria de enfermedad coronaria e infarto de miocardio en pacientes con hipercolesterolemia y/o hipertrigliceridemia (hiperlipemia tipos IIa, IIb, III y IV) y que no responden de forma adecuada a la dieta Posología y forma de administración: La dosis diaria recomendada es de 9 a 12 mg. TRIALMIN 9 (9 mg) debe tomarse en toma única media hora antes de la cena. TRIALMIN 6 (6 mg) se dosifica en un comprimido media hora antes del desayuno y otro comprimido media hora antes de la cena. No se ha establecido su seguridad y eficacia en niños. No hay datos suficientes sobre la dosis de TRIALMIN en pacientes con insuficiencia renal Contraindicaciones: TRIALMIN está contraindicado en pacientes con disfunción hepática o disfunción renal severa, incluyendo cirrosis biliar primaria, enfermedad de la vesícula biliar preexistente y pacientes con hipersensibilidad al gemfibrozilo Precauciones: TRIALMIN puede incrementar la excreción de colesterol en la bilis. El tratamiento se discontinuará en el caso de hallazgo de cálculos biliares. Se han descrito ocasionalmente durante la administración de TRIALMIN alteraciones en los parámetros de funcionalismo hepático generalmente reversibles al suspender el tratamiento. Se recomienda realizar estudios periódicos de función hepática y suspender la medicación si persisten las alteraciones. En algunos pacientes pueden aparecer, al comenzar el tratamiento, disminución de la hemoglobina, leucocitos y hematocrito. Los niveles se estabilizan en el curso del tratamiento. Se recomienda que durante los primeros 12 meses de la administración se efectúen recuentos hematológicos periódicos. 3.. Interacciones: TRIALMIN potencia los efectos de los anticoagulantes. Las dosis de éstos deben ser reducidas cuando se administran conjuntamente. Utilizando como tratamiento concomitante lovastatina, se han descrito casos de miositis severa (rabdomiolisis). Su administración simultánea con resinas granuladas, como colestipol, reduce la biodisponibilidad de gemfibrozilo. Se recomienda que la administración de estos medicamentos se realice con un intervalo de 2 horas o más Embarazo y lactancia: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El uso de TRIALMIN en embarazadas deberá reservarse para aquellas pacientes en las que los beneficios claramente sobrepasan los riesgos potenciales para el feto y la madre. No se ha establecido la seguridad del fármaco en el período de lactancia. Se desconoce si el gemfibrozilo se excreta en leche materna Reacciones adversas: Las reacciones adversas más frecuentes son: reacciones gastrointestinales, dispepsia y dolor abdominal Sobredosificación: Se han descrito casos de sobredosificación con TRIALMIN, presentando únicamente signos no específicos de náuseas y vómitos, y recuperándose totalmente. En caso de ingesta masiva accidental se realizará el tratamiento sintomático pertinente. 4. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS: TRIALMIN es un fármaco liporregulador que reduce el colesterol total, el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y los triglicéridos y aumenta el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) lo que origina, en el tratamiento a largo plazo, una marcada reducción en la incidencia de enfermedad coronaria.. PRESENTACION Y PVP: TRIALMIN 6: envase con 6 comprimidos, PVPIVA: 3.71 ptas. (18,46 ); TRIALMIN 9: envase con 3 comprimidos, PVPIVA: 2.39 ptas. (14,39 ). Con receta médica. Financiado por el Sistema Nacional de Salud con aportación normal. LABORATORIOS MENARINI, S.A. Alfonso XII, 87 - Badalona (Barcelona) España. "con licencia de WARNER-LAMBERT COMPANY". Fecha de edición: Febrero 1996 Bibliografía 1.- Doggrell SA. Expert Opin Pharmacother 21; 2 (7): Frick MH, et al. N Engl J Med 1987; 317: Robins SJ, et al. JAMA 21; 28: Alfons XII, 87 - Tel Fax info@menarini.es Badalona (Barcelona) España