11 Número de publicación: Número de solicitud: Int. Cl. 7 : C07J 7/ Inventor/es: Pidal Fernández, Rosalía

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Número de solicitud: Int. Cl. 7 : C07J 7/00 A61K 31/7 A61K 31/73 A61P 17/06 12 PATENTE DE INVENCIÓN B1 22 Fecha de presentación: Fecha de publicación de la solicitud: Titular/es: Rosalía Pidal Fernández c/ Arc de Sant Martí, 91, entlo. 1ª Barcelona, ES Fecha de la concesión: Inventor/es: Pidal Fernández, Rosalía 4 Fecha de anuncio de la concesión: Fecha de publicación del folleto de la patente: Agente: No consta 4 Título: Composición farmacéutica para el tratamiento de la psoriasis y otras dermopatías. ES B1 7 Resumen: Composición farmacéutica para el tratamiento de la psoriasis y otras dermopatías. Comprende 17-propionato de clobetasol, 11α- hidroxiprogesterona (o alternativamente 11α- acetoxiprogesterona) y cantidades adecuadas de excipientes para constituir una formulación tópica. Preferiblemente se administra como loción con: 0,0-0,2% de 17-propionato de clobetasol; 0,3-1% de 11α-hidroxiprogesterona; un disolvente seleccionado entre etanol, isopropanol y sus mezclas; un % de codisolvente seleccionado entre propilenglicol, glicerina, sorbitol y sus mezclas; y un % de agua. Es especialmente preferida la loción donde el disolvente es etanol, y los codisolventes son aproximadamente: 3% de propilenglicol, % de glicerina y % de agua. Respecto a los tratamientos conocidos con corticoides tópicos, la composición de la invención presenta las ventajas de una recidiva mucho más espaciada y de muchos menos efectos secundarios locales. La composición es útil para el tratamiento de la psoriasis. Aviso: Se puede realizar consulta prevista por el art LP. Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES A1 B1 2 DESCRIPCION Composición farmacéutica para el tratamiento de la psoriasis y otras dermopatías. La presente invención se incluye dentro del campo de la terapia y profilaxis de la psoriasis y otras dermopatías inflamatorias o alérgicas, mediante la aplicación tópica de corticoides. Estado de la técnica anterior Las dermopatías inflamatorias o alérgicas, especialmente las de tipo proliferativo, han supuesto siempre una fuente de problemas físicos y sicológicos para los seres humanos y otros animales. Algunas de ellas, como la psoriasis, todavía no tienen curación. La psoriasis es una enfermedad crónica y recurrente que se reconoce por sus florescencias escamosas plateadas y placas de diversos tamaños. La descamación se produce por un crecimiento y una producción anormalmente alta de las células cutáneas. Se desconoce la causa de este acelerado crecimiento celular, pero se cree que los mecanismos inmunes tienen un papel importante. Esta enfermedad es frecuente, afectando del 2 al 4 % de la población blanca. Se dan grados muy distintos de psoriasis, tanto en cuanto a la intensidad de la afección cutánea como en cuanto a la extensión y localización de las zonas corporales afectadas. Ningún método terapéutico conocido asegura la curación de la psoriasis, pero la mayoría de casos pueden controlarse. En las formas más leves de la enfermedad puede bastar un tratamiento con pomadas o cremas emolientes, que mantienen la piel hidratada. En las formas más graves puede llegar a usarse el antineoplásico metotrexato o la ciclosporina, ambos con graves efectos secundarios. Pero en muchos casos intermedios de psoriasis se usan formulaciones tópicas (pomadas, cremas, geles, lociones...) conteniendo corticoides, aplicándolas a veces bajo un recubrimiento oclusivo de celofán o polietileno, o incorporándolas a un vendaje adhesivo. Dependiendo de la zona afectada, la aplicación de estas formulaciones tópicas puede constituir un verdadero problema práctico para el paciente, especialmente durante el día. Además de los problemas inherentes a su aplicación tópica, los corticoides presentan el problema de que no siempre la enfermedad responde al tratamiento y, cuando lo hace, suele haber una rápida recidiva. La frecuencia de la recidiva es fundamental en el tratamiento de la psoriasis, pues la aplicación prolongada de corticoides tópicos da lugar a efectos secundarios locales (alteraciones atróficas, pérdida de colágeno, estrías, hipertricosis, telangiestasia, desórdenes pigmentarios) y a pérdidas de efectividad (taquifilaxia). Así, si la recidiva tiene lugar muy espaciadamente -p.ej. después de muchos meses o algunos añosel paciente tiene la sensación de haberse curado. Para el tratamiento de dermopatías se utilizanungrannúmero de corticoides tópicos que, en Europa, se clasifican en cuatro grupos según su potencia sea: débil, intermedia, alta, o muy alta. Uno de los corticoides tópicos de potencia muy alta que se utiliza para el tratamiento de dermopatías es el 17-propionato de clobetasol (CAS RN = ), comercializado en EEUU en forma de crema, pomada (ungüento), gel y solución. En España se han aprobado cremas y pomadas de 17-propionato de clobetasol para las siguientes indicaciones: tratamiento de dermopatías inflamatorias o alérgicas, tales como: psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, picaduras de insectos, dermatosis inflamatoria, eczema, granuloma anular, liquen plano, lupus eritematoso discoide, neurodermatitis localizada, prurito anogenital, xerosis, otitis externa alérgica, pénfigo, erupción solar polimorfa y quemaduras menores. Para el tratamiento de la psoriasis y otras dermopatías se han descrito algunas combinaciones de 17-propionato de clobetasol con otros principios activos. Así, por ejemplo, en la patente US se describe la utilización de formulaciones liquidas de 17-propionato de clobetasol con piritiona de zinc. En la solicitud de patente WO 98/3673 se reivindica la combinación de 17- propionato de clobetasol con el tazaroteno, un antipsoriásico del grupo de los retinoides, si bien el único corticoide de potencia alta o muy alta cuya combinación con tazaroteno que se ilustra es el valerato de betametasona, y no el 17-propionato de clobetasol. En la patente US se describe una loción oclusiva para la aplicación de corticoides que incorpora un polímero soluble formador de películas. La 11α-hidroxiprogesterona (CAS RN = ) y su acetato (11α-acetoxiprogesterona) son esteroides que no se han usado antes para el tratamiento de la psoriasis. En las solicitudes de patente EP A1 y JP 106 A (Chem. Abstr. 94:239) se describe su utilización en cosmética, para la preparación de formulaciones de uso tópico para el cuidado de la piel y el cabello. Pero no se han descrito composiciones farmacéuticas que simultáneamente tengan 17-propionato de clobetasol y 11αhidroxiprogesterona como principios activos. Explicación de la invención En uno de sus aspectos, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de 17-propionato de clobetasol, una cantidad terapéuticamente efectiva de 11α-hidroxiprogesterona o de uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables, y cantidades adecuadas de excipientes para constituir una formulación tópica. Como éster farmacéuticamente aceptable de 11α-hidroxiprogesterona se prefiere la 11α-acetoxiprogesterona (CAS RN = ), cuyo uso en cosmética ya es conocido (véase p.ej. la solicitud EP A1, antes citada). En una realización preferida de la composición objeto de la invención, la cantidad de 17- propionato de clobetasol está entre el 0,0% y el 0,4% en peso, y la cantidad de 11α-hidroxiprogesterona o de 11α-acetoxiprogesterona está entre el 0,1 % y el 1, %. Aún más preferida es la composición donde la cantidad de 17-propionato de clobetasol está entreel0,1%yel0,2%,yla cantidad de 11α-hidroxiprogesterona o de 11αacetoxiprogesterona está entreel0,3%yel1%. En la composición farmacéutica ilustrada en los ejemplos, que resulta especialmente preferida, los principios activos están en las proporciones:

3 3 ES A1 B1 4 0,1% de 17-propionato de clobetasol y 0,7 % de 11α-hidroxiprogesterona. Aunque la composición de la presente invención puede aplicarse en varias formas galénicas tópicas (cremas, pomadas, geles, soluciones, etc.), resulta especialmente preferida su aplicación en forma de loción. Así pues, otro aspecto de la presente invención es proporcionar una loción que, como disolvente, tiene uno o varios monoalcoholes farmacéuticamente aceptables y, como codisolventes, tiene uno o varios polioles farmacéuticamente aceptables en una proporción entre el % y el 0 %, además de agua en una proporción entre el % y el %. Adicionalmente, la loción puede contener pequeñas cantidades de otros excipientes, tales como estabilizantes (p.ej. ácido ascórbico), conservantes, (p.ej. alcohol bencílico, C1-C4-alquil parabenos), perfumes, etc. La loción puede aplicarse directamente o mediante spray, en zonas del cuerpo donde sus excipientes no sean irritantes (no en las mucosas). La loción también puede incorporarse en una capa de material flexible y absorbente, adecuada para su aplicación sobre la piel. Una forma de aplicación que resulta especialmente adecuada consiste simplemente en untar las zonas afectadas de la piel mediante un algodón empapado en la loción, dejando secar la misma al aire. En una realización preferida de la loción, el disolvente monoalcohol se selecciona entre etanol, isopropanol y sus mezclas, y el codisolvente poliol se selecciona entre propilenglicol, glicerina, sorbitol y sus mezclas. Es especialmente preferida la loción donde el disolvente es etanol, y los codisolventes son aproximadamente: 3 % de propilenglicol, % de glicerina y % de agua. La composición objeto de la presente invención puede usarse con finalidad terapéutica o cosmética, en varias enfermedades o desórdenes cutáneos. No obstante, la composición resulta especialmente útil para el tratamiento profiláctico o curativo de dermopatías inflamatorias o alérgicas, tales como: psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, picaduras de insectos, dermatosis inflamatoria, eczema, granuloma anular, liquen plano, lupus eritematoso discoide, neurodermatitis localizada, prurito anogenital, xerosis, otitis externa alérgica, pénfigo, erupción solar polimorfa y quemaduras menores. Así pues, también es objeto de la presente invención el uso de una combinación de 17-propionato de clobetasol y 11α-hidroxiprogesterona o uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables (preferiblemente la 11α-acetoxiprogesterona), para la preparación de una composición farmacéutica tópica para el tratamiento de dermopatías inflamatorias o alérgicas. En una realización preferida, la dermopatía es psoriasis, cuyo tratamiento se ilustra en el ejemplo adjunto. Para el tratamiento de la psoriasis resulta conveniente simultanear la aplicación de la loción de la presente invención con la aplicación de una crema emoliente del tipo normalmente usado en estos casos de dermopatías. Una de las ventajas de la composición de la presente invención respecto a los tratamientos conocidos con corticoides tópicos (p.ej. con 17-propionato de clobetasol solo) es que la reci diva tiene lugar muy espaciadamente. Otra de las ventajas es que se corrigen gran parte de los efectos secundarios locales (alteraciones atróficas, pérdida de colágeno, estrías, hipertricosis, telangiestasia, desórdenes pigmentarios) propios de la aplicación tópica del corticoide. Aparentemente la 11α-hidroxiprogesterona o sus ésteres tienen un efecto regenerador sobre la piel que compensa la erosión propia del tratamiento corticoide. Frente a las cremas o pomadas de 17-propionato de clobetasol, la loción de la presente invención presenta la ventaja de tener una aplicación más agradable para el paciente, pues no unta ni mancha, evaporándose rápidamente y sin precisar recubrimientos oclusivos. Exposición detallada de un modo de realización Con la siguiente composición en peso: - 17-propionato de clobetasol 0,1 % -11α-hidroxiprogesterona 0,7 % - glicerina % - propilenglicol 3 % - agua destilada % -etanol96 (hasta completar) se preparó una loción por el siguiente procedimiento: En un primer contenedor al baño maría, se disolvieron el 17-propionato de clobetasol, la 11αhidroxiprogesterona, el propilenglicol y la mayor parte del etanol. En un segundo contenedor al baño maría se disolvió la glicerina en el agua. Al primer contenedor se añadió el contenido del segundo, lentamente y agitando. Finalmente se enrasó con etanol hasta el volumen deseado. La aplicabilidad de la anterior loción se ha investigado en un conjunto de doce pacientes de raza blanca, siete mujeres y cinco hombres, de edades comprendidas entre 31 y 4 años. Todos los pacientes tenían placas de psoriasis estables, más o menos graves, en codos, rodillas, glúteos o gemelos. Todos los pacientes estaban en tratamiento de mantenimiento contra la enfermedad y, en la mitad de los casos, dicho tratamiento había incluido la aplicación de 17-propionato de clobetasol en algún momento del mismo. Tras un rebrote de las placas, cada paciente se aplicó laloción antes descrita sobre las placas, arazón de una vez al día, mojándolas mediante un bastoncillo con algodón impregnado. El tratamiento se simultaneó con la aplicación diaria de una crema hidratante, dos veces al día, una después de la aplicación de la loción y otra a las doce horas aproximadamente. Al cabo de tres días la mejoría era evidente en más de la mitad de los pacientes y, al cabo de una semana, en diez de los doce casos las placas prácticamente habían desaparecido, con lo que se suprimió la aplicación de la loción y se continuó solamente con la aplicación de la crema hidratante. Además, según los pacientes, después del tratamiento su piel tenía un aspecto mucho mejor que tras los tratamientos anteriores. En nueve de los pacientes ensayados no había tenido lugar la recidiva durante el año de se- 3

4 ES A1 B1 6 guimiento posterior al tratamiento con la loción, mientras que antes la enfermedad reaparecía en menos de seis meses

5 7 ES A1 B1 8 REIVINDICACIONES 1. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de 17-propionato de clobetasol, una cantidad terapéuticamente efectiva de 11α-hidroxiprogesterona o de uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables, y cantidades adecuadas de excipientes para constituir una formulación tópica. 2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, donde el éster de 11α-hidroxiprogesterona es la 11α-acetoxiprogesterona. 3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, donde la cantidad terapéuticamente efectiva de 17-propionato de clobetasol está entre el 0,0 % y el 0,4 % en peso, y la cantidad terapéuticamente efectiva de 11α-hidroxiprogesteronao11α-acetoxiprogesterona está entreel0,1% yel1,%. 4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, donde la cantidad terapéuticamente efectiva de 17-propionato de clobetasol está entre el 0,1% y el 0,2 %, y la cantidad terapéuticamente efectiva de 11α-hidroxiprogesterona o de 11α-acetoxiprogesterona está entreel0,3%yel1%.. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la 1 2 formulación tópica es una loción que, como disolvente, tiene uno o varios monoalcoholes farmacéuticamente aceptables, y como codisolventes, tiene uno o varios polioles farmacéuticamente aceptables en una proporción entre el % y el 0 %, además de agua en una proporción entre el % y el %. 6. Composición farmacéutica según la reivindicación, donde el disolvente monoalcohol se selecciona entre etanol, isopropanol y sus mezclas, y el codisolvente poliol se selecciona entre propilenglicol, glicerina, sorbitol y sus mezclas. 7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, donde el disolvente es etanol, y los codisolventes son aproximadamente: 3 % de propilenglicol, S % de glicerina y % de agua. 8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, donde los principios activos están en las proporciones: 0,1 % de 17-propionato de clobetasol y 0,7 % de 11α-hidroxiprogesterona. 9. Uso de una combinación de 17-propionato de clobetasol y 11α-hidroxiprogesterona o uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una composición farmacéutica tópica para el tratamiento de dermopatías inflamatorias o alérgicas.. Uso según la reivindicación 9, donde la dermopatía es la psoriasis

6 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 ES Nº de solicitud: Fecha de presentación de la solicitud: Fecha de prioridad: INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TÉCNICA 1 Int. Cl. 7 : C07J 7/00, A61K 31/7, 31/73, A61P 17/06 DOCUMENTOS RELEVANTES Categoría Documentos citados Reivindicaciones afectadas A SWINKELS, O.Q.J. et al.: "The influence of a topical 1-13 corticosteroid on short-contact high-dose dithranol therapy". British J. of Dermatology, 01, Volumen 14, páginas 63-69, todo el documento. A WO A (VISION PHARMACEUTICALS L.P.) , 1-13 todo el documento. A BARAN, R. et al.: "Topical treatment of nail psoriasis with a new 1-13 corticoid-containing nail lacquer formulation". J. of Dermatological Treatment, 1999, Volumen, páginas 1-4, todo el documento. A US 9729 A (SEIDEL) , todo el documento Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica El presente informe ha sido realizado para todas las reivindicaciones O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud para las reivindicaciones nº: Fecha de realización del informe Examinador Página H. Aylagas Cancio 1/1