NOVEDADES EN LA INVESTIGACIÓN SOBRE EL GLAUCOMA

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1 NOVEDADES EN LA INVESTIGACIÓN SOBRE EL GLAUCOMA Prof. Elena Vecino, Catedrática de Biología Celular. Universidad del País Vasco. Directora del Grupo de Oftalmo-Biología Experimental (GOBE) El grupo de investigación que dirige la Dra. Elena Vecino, Catedrática de Biología en la Universidad del País Vasco, lleva más de 10 años investigando en varios aspectos del glaucoma que brevemente se expondrán en este artículo. Para poder investigar sobre una enfermedad es necesario tener un modelo animal que la reproduzca con el fin de poder estudiar los mecanismos, evaluar los cambios y probar fármacos antes de que sean aprobados para el uso en humanos. Nuestro primer objetivo por tanto fue establecer modelos de glaucoma en animales (ratas, ratones y minicerdos). Pero antes de entrar a describir el tipo de investigaciones que estamos realizando señalaremos unas nociones básicas sobre el glaucoma, y posteriormente indicaremos las líneas de investigación en las que estamos trabajando. 1

2 Que es el glaucoma? El glaucoma es la primera causa de ceguera irreversible en el mundo, con aproximadamente 7.6 millones de personas ciegas bilateralmente en el mundo, según la definición de ceguera establecida por la Organización Mundial de la Salud. La ceguera bilateral está presente en aproximadamente el 10% de los individuos con glaucoma de ángulo abierto y ocurre en el 25% a 30% de los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho. Se estima que en los países industrializados, la mitad de los pacientes con glaucoma no sabe que lo padece. En los países en desarrollo el número es aún mayor de individuos afectados y que no sabe que lo está. Médicamente el glaucoma se define como una neuropatía óptica progresiva con cambios estructurales característicos del nervio óptico. Lo que se entiende por cambios estructurales es la muerte de ganglionares de la retina cuyos que son las encargadas de conectar el ojo con el cerebro formando con sus prolongaciones celulares denominadas axones o fibras ópticas, el nervio óptico. A medida que las células ganglionares mueren por efecto del aumento de la presión intraocular, sus axones desaparecen el disco óptico por lo tanto comienza ha aumentar su excavación y adopta una forma de copa. Cuanto mayor es la excavación o la profundidad de la copa, mayor es el daño y pérdida de fibras nerviosas de la retina. Mediante exámenes oculares periódicos, detección temprana y el tratamiento adecuado, se puede prevenir la pérdida visual, es decir, la pérdida de células ganglionares de la retina. En el glaucoma los cambios visuales son graduales, inicialmente se afecta la visión periférica, por lo que uno puede no darse cuenta que padece glaucoma. Con el tiempo también la pérdida visual afecta la visión central en forma progresiva. Para cuando uno es consciente de que ha perdido vista, las células responsables de enviar los mensajes al cerebro irreversiblemente han desaparecido. Cómo se produce el glaucoma? En la parte delantera del ojo justo detrás de la córnea, existe un espacio llamado cámara anterior. Un líquido transparente denominado humor acuosos claro entra y sale continuamente de este espacio, alimentando los tejidos a su alrededor. El humor 2

3 acuoso, se forma en unas células conocidas como cuerpo ciliar que están en la base del iris, de allí sale el humor acuoso en dirección a la cámara anterior a través del espacio que deja el iris denominado pupila. En la cámara anterior baña las células de que están en contacto con dicho líquido, alimentándolas y oxigenándolas. Posteriormente el líquido sale del ojo a través de la red o malla trabecular, (que es parecida a un colador), situada en la unión entre la córnea e iris que se denomina ángulo. El glaucoma se produce bien cuando hay una síntesis excesiva del humor acuoso o bien cuando hay alguna obstrucción en la malla trabecular y el humor acuoso entonces no puede salir. Al acumularse éste líquido en la cámara anterior del ojo, la presión se transmite también a la parte posterior del ojo, donde está la retina y las células que se dañan primero en el glaucoma denominadas células ganglionares de la retina. Como hemos señalado anteriormente al dañarse estas células, se van muriendo y desapareciendo y por lo tanto, el número de fibras o axones de estas células desaparecer y es a lo que se denomina daño en el nervio óptico. El tipo de glaucoma que hemos descrito se denomina glaucoma de ángulo abierto, pero existen otros tipos de glaucoma menos comunes, que se pueden desarrollar sin que aumente la presión dentro del ojo aparentemente. Este tipo de glaucoma se llama glaucoma de baja tensión o de tensión normal. No es tan común como el glaucoma de ángulo abierto. 3

4 El tratamientos para el glaucoma Normalmente el tratamiento del glaucoma comienza con el uso de medicamentos que se aplican en forma de gotas para disminuir la presión intraocular, si no hay una respuesta óptima a este tratamiento se recurre a técnicas quirúrgicas, siempre dirigidas a disminuir la presión intraocular. Medicamentos. Comúnmente los medicamentos, en forma de gotas para los ojos, son los que primero se usan para tratar el glaucoma. Algunos de estos medicamentos hacen que el ojo produzca menos líquido. Otros medicamentos ayudan a drenar el líquido del ojo bajando así la presión del ojo. Los medicamentos para el glaucoma se usan varias veces al día. La mayoría de las personas no tiene problemas con el tratamiento. Sin embargo, algunos medicamentos pueden causar dolores de cabeza u otros efectos secundarios. Por ejemplo, las gotas para los ojos pueden causar ardor, quemazón y enrojecimiento de los ojos. Cuando no hay una respuesta óptima en la disminución de la presión intraocular se recurre a la cirugía en un primer momento láser y si el ojo no responde, se recurre a la cirugía convencional. Trabeculoplastia con láser. La cirugía láser, o trabeculoplastia con láser, ayuda a que drene el líquido del ojo. La trabeculoplastia con láser que consiste en un rayo de luz de alta intensidad es dirigida a la malla trabecular dentro del ojo. El láser hace varias quemaduras a distancias iguales, que agrandan las aperturas de filtración en la malla. Esto ayuda a mejorar al drenaje del líquido del ojo. Los estudios demuestran que la cirugía láser es muy eficaz para reducir la presión en algunos pacientes. Sin embargo, los resultados de la cirugía pueden desaparecer con el tiempo, y si la presión aumenta de nuevo, se recurre a la cirugía convencional. Cirugía convencional o trabeculoplastia. En la cirugía convencional o trabeculoplastia, se hace una nueva apertura para que el líquido pueda salir del ojo. La cirugía convencional es eficaz en un 60 al 80 por ciento para reducir la presión del ojo. Sin embargo, si la nueva apertura para el drenaje se obstruye, tal vez sea necesaria una segunda operación. (Vea el diagrama en la página siguiente.) 4

5 Trabeculoplastia Incógnitas sobre el glaucoma A pesar de que muchos grupos de investigación en el mundo lleven trabajando durante muchos años en el intento de esclarecer las bases funcionales, celulares y moleculares del glaucoma, se desconocen las razones por las cuales el aumento de la presión intraocular determina la muerte de las células ganglionares de la retina, y con ello la ceguera. Tampoco está muy claro cuales son las bases de la predisposición a tener el glaucoma, a pesar de que se han descubierto varios genes implicados, estos, no explicarían todas las variedades de glaucoma que se conocen. Eso en cuanto al origen y efecto del glaucoma. Respecto al tratamiento, tampoco se conocen bien las bases moleculares por las cuales ciertos tratamientos no son eficaces en algunas personas, y por qué tiene lugar el fracaso de la cirugía en otras. Resultados recientes de nuestro grupo de investigación en glaucoma: Para poder investigar, sin duda es necesario tener un modelo animal que reproduzca la enfermedad a estudiar para así poder esclarecer las razones por las cuales tiene lugar dicha patología, y así poder ensayar distintos tratamientos antes de que lleguen a los humanos. Nuestro grupo de investigación desarrolló el primer modelo de glaucoma en el cerdo y ensayó diversos modelos de glaucoma en ratas. Estos modelos los publicamos en revistas especializadas del campo de la oftalmología, con 5

6 el fin de que otros investigadores en el mundo pudieran utilizar esta metodología y así poder avanzar en el conocimiento del glaucoma. Una vez que conseguimos mantener la presión intraocular del ojo elevada en nuestros modelos animales, hemos estudiado varios aspectos de la retina y estructuras del ojo con el fin de poder diseñar tratamientos (farmacológicos o quirúrgicos) que impidan el daño de la retina en el glaucoma, y así prevenir la ceguera. 1. Con microscopía electrónica hemos analizado los cambios que tienen lugar en la malla trabecular, y hemos demostrado que el aumento de la presión en el ojo produce la obstrucción de los canales de salida del humor acuoso y no al contrario. Es decir, el material depositado en la malla trabecular es un efecto del aumento de la presión intraocular y no la causa de que se produzca dicha elevación. 2. La ceguera se produce paulatinamente, ante el mismo daño, no todas las células ganglionares se mueren a la vez. Utilizando marcadores específicos de las células que se ven afectadas en el glaucoma hemos analizado número y localización de las células que mueren a distintos tiempos de la elevación de la presión, identificando las células ganglionares que son las más sensibles al aumento de la presión y por lo tanto las que se mueren antes. 3. Examinando los ojos de los animales con la misma tecnología que se utiliza en humanos, denominadas técnicas no invasivas (examen fundoscópico, angiográfico, electrofisiológico, Dopler), hemos demostrado que en nuestros animales con glaucoma tienen lugar los mismos cambios que en los humanos, y que los cambios en la vascularización de la retina comienzan a tener lugar de forma relativamente temprana en la evolución del glaucoma, incluso con tensiones intraoculares no muy altas, existiendo una gran variabilidad entre individuos. Esto nos va a permitir en el futuro poder valorar la efectividad de futuros tratamientos a tiempo real y sin sacrificar a los animales. 4. Hemos descrito los cambios moleculares que tienen lugar en las distintas células de la retina en distintos momentos del avance del glaucoma. Aunque siempre se ha señalado que las únicas células afectadas en la retina son las células ganglionares, estudiando los cambios estructurales y moleculares de la retina con glaucoma, hemos demostrado que secundariamente a los cambios 6

7 que tienen lugar en las células ganglionares, otras células en la retina se desconectan, retraen o cambian su expresión molecular (su contenido en sustancias que utilizan para el correcto funcionamiento), pero que los cambios no son muy dramáticos y posiblemente reversibles, lo que representa una buena noticia ante el futuro de terapias reparadoras. 5. Con el fin de estudiar si los fármacos utilizados en pacientes con glaucoma, además de bajar la presión intraocular, evitan la muerte de las células ganglionares de la retina (efecto neuroprotector) y así evitar la ceguera de las ratas. Hemos tratado a nuestros animales con varios fármacos demostrando que efectivamente alguno de estos fármacos protegen a las células de la muerte, estableciendo que la función neuroprotectora de los fármacos debe ser tan importante como la hipotensora en glaucomas de ángulo abierto, y sin duda el único tratamiento para aquellos glaucomas normotensos que en estos momentos no disponen de tratamiento. 6. Con el fin de identificar las sustancias que pueden prevenir o favorecer la supervivencia de las células ganglionares de la retina, realizamos estudios en cultivos de retina e identificamos que sustancias liberadas por unas células soporte que tenemos en la retina (las células de Müller) protegen de la muerte a las células ganglionares, además de favorecer su crecimiento. Investigaciones actuales del grupo y planes de futuro Tenemos muchos proyectos en marcha como continuación de las bases que hemos establecido en la última década de trabajo duro e intenso y que de forma muy resumida hemos señalado en los 6 puntos anteriores. Lamentablemente el ritmo de nuestras investigaciones no van todo lo rápido que desearíamos ya que somos un grupo no muy numeroso de investigadores; que tanto las fuentes de financiación como las infraestructuras de que disponemos dentro de la Universidad son limitadas, y que la dedicación a la investigación en la Universidad tiene que ser compartida con la docencia, la formación de nuevos investigadores, y la gran carga de gestión burocrática que arrastran estas labores. A pesar de lo cual, nuestro entusiasmo y dedicación nos está permitiendo avanzar en el conocimiento del glaucoma. En la actualidad estamos intentando caracterizar la estructura y composición del factor protector de las células ganglionares. Otro aspecto muy importante de nuestra 7

8 investigación es caracterizar las diferencias moleculares entre las células ganglionares que son capaces de resistir al daño producido por el glaucoma y las que son más sensibles. Estos estudios tienen como finalidad diseñar nuevos fármacos o estrategias para intentar que todas las células ganglionares sean más resistentes. En relación al estudio de mejora quirúrgica, estamos probando distintas sustancias químicas anticicatricantes aplicadas en el momento de la operación de trabeculoplastia, que realizamos en conejos, con el fin de que la ampolla filtrante no cicatrice y el humor acuoso pueda salir durante el máximo tiempo posible. Otros aspectos en los que se está investigando en la actualidad es la plasticidad neuronal, hay indicios de que en estadios avanzados del glaucoma, cuando quedan pocas neuronas ganglionares vivas que transmitan información en al cerebro, se produzca una reorganización de las conexiones, pudiendo recuperar en parte la capacidad visual aunque sea con una menor calidad, sería el equivalente a ver una imagen en menor resolución ya que el número de información recibida en el cerebro sea menor por unidad de superficie. Sin duda el glaucoma es uno de los campos en los que más se sigue investigando y es cuestión de tiempo y de energía invertida en la investigación que se descubran las verdaderas claves del glaucoma y con ellas la cura. La solución está en la investigación. Trabajos del grupo de investigación publicados en revistas especializadas: - M. García, V. Forster, D. Hicks and E. Vecino, Effects of Müller glia on cell survival and neuritogenesis in adult porcine retina in vitro. Invest. Ophthal. Vis. Sci. (2002) 43: M.García, E. Vecino. Vías de señalización intracelular que conducen a la apoptosis de las células de la retina. Arch. Soc. Esp. Oftalmol.( 2003) 78: J. Ruiz-Ederra, P. Hitchcock and E. Vecino Two classes of astrocytes in the adult human and pig retina in terms of their expression of high affinity NGF receptor (TrkA). Neurosci Lett. (2003) 337: M.García and E. Vecino. Role of Müller glia in neuroprotection and regeneration in the retina. Histol. and Histopathol. (2003) 18:

9 - M. García, J. Ruiz, E. Hernández, J. A.Urcola, J. Araiz, J. Durán, J. Bilbao, E. Vecino. Neuroprotección de las células ganglionares de la retina. Arch. Soc. Esp. Oftalmol. (2003) 78: N.Kinkl, J. Ruiz-Ederra, E.Vecino, M.Frasson, J.Sahel, D. Hicks. Possible involvement of a figroblast growth factor 9 (FGF-9)-FGF receptor-3 mediated pathway in adult pig retinal ganglion cells survival in vitro. Mol. Cell. Neurosci. (2003) 23: M. García, V. Forster, D. Hicks and E. Vecino In vivo expression of neurotrophins and neurotrophin receptors is conserved in adult porcine retina in vitro. Invest. Ophthal. Vis. Sci. (2003) 44: D. Bonnet, M. García, E. Vecino, J.G. Lorentz, J. Sahel, D. Hicks. Brain-derived neurotrophic factor signalling in adult pig retinal ganglion cell neurite regeneration in vitro. Brain Res. (2004)107: J. Ruiz-Ederra, M.García, D. Hicks and E. Vecino. Study of the three neurofilament subunits within pig and human retinal ganglion cells. Molecular Vision (2004) 10: M. García, E, J. Ruiz-Ederra,. Hernández-Barbáchano, E. Vecino. Topography of pig retinal ganglion cells. J. Comp. Neurol. (2005), 468: J. Ruiz, M. García, M. Hernández, J. Urcola, E. Hernández, J. Araiz, E. Vecino. The pig eye as a novel model of glaucoma. Exp. Eye Res. (2005) 8 : J. Ruiz-Ederra, M. García, J.A. Urcola, J. Araiz, J. Durán, E. Vecino. Comparison of three methods to induce chronic elevation of intraocular pressure in pig (experimental glaucoma) Arch. Soc.Esp. Ophthalmol. (2005) 28: J.A.Urcola, M. Hernández, E. Vecino. Three experimental glaucoma models in rats: Comparison of the effects of intraocular pressure elevation on retinal ganglion cell size and death. Exp. Eye Res. (2006) 83 : T.Suarez, E. Vecino. Expression of Endothelial Leukocyte Adhesion Molecule 1 in the aqueous outflow pathway of porcine eyes with induced glaucoma. Molecular Vision (2006) 12: M. Hernández, J.H.Urcola, E. Vecino. Retinal ganglion cell neuroprotection in a rat model of glaucoma following brimonidine, latanoprost or combined treatments. Exp. Eye.Res (2008) 86: M. Hernández, D.Rodriguez, SC.Sharma and E. Vecino. Immunohistochemical changes in rat retiane at various time periods of elevated intraocular pressure (IOP). Mol. Vision. (2009) 15: