1.27. Calcio, fósforo, magnesio y flúor. Metabolismo óseo y su regulación

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1 1.27. Calcio, fósforo, magnesio y flúor. Metabolismo óseo y su regulación Francisca Pérez Llamas Marta Garaulet Aza Ángel Gil Hernández Salvador Zamora Navarro

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3 Capítulo Calcio, fósforo, magnesio y flúor. Metabolismo óseo y su regulación 1. Introducción 2. Calcio 2.1. Contenido y localización en el organismo 2.2. Funciones en el organismo 2.3. Absorción, metabolismo y excreción 2.4. Ingestas recomendadas y fuentes alimentarias 2.5. Carencia: causas y efectos 2.6. Exceso: causas y efectos 3. Fósforo 3.1. Contenido y localización en el organismo 3.2. Funciones en el organismo 3.3. Absorción, metabolismo y excreción 3.4. Ingestas recomendadas y fuentes alimentarias 3.5. Carencia: causas y efectos 3.6. Exceso: causas y efectos 4. Magnesio 4.1. Contenido y localización en el organismo 4.2. Funciones en el organismo 4.3. Absorción, metabolismo y excreción 4.4. Ingestas recomendadas y fuentes alimentarias 4.5. Carencia: causas y efectos 4.6. Exceso: causas y efectos 5. Flúor 5.1. Contenido y localización en el organismo 5.2. Funciones en el organismo 5.3. Absorción, metabolismo y excreción 5.4. Ingestas recomendadas y fuentes alimentarias 5.5. Carencia: causas y efectos 5.6. Exceso: causas y efectos 6. El tejido óseo: composición y estructura 6.1. Matriz orgánica del hueso

4 6.2. Matriz inorgánica del hueso 6.3. Componentes celulares del hueso Osteoblastos Osteoclastos 7. Metabolismo del tejido óseo 7.1. Formación ósea 7.2. Mineralización de la matriz orgánica u osteoide 7.3. Modelado y remodelado óseos 8. Regulación del metabolismo óseo 8.1. Regulación endocrina del metabolismo óseo Hormona paratiroidea Calcitonina Vitamina D activa [1,25(OH) 2 D 3 ] Otras hormonas 8.2. Regulación génica del metabolismo óseo Regulación de la síntesis y función de los osteoblastos Regulación de la síntesis y función de los osteoclastos 9. Resumen 10. Bibliografía 11. Enlaces web Objetivos Conocer el contenido y la localización del calcio, fósforo, magnesio y flúor en el organismo. Revisar los procesos de absorción, metabolismo y excreción de estos elementos minerales. Valorar los posibles efectos adversos de la ingesta deficiente (enfermedades carenciales) o excesiva (toxicidad) de estos elementos minerales en el organismo. Diferenciar las principales vías de regulación del equilibrio dinámico de la calcemia y la fosfatemia. Reconocer las mejores fuentes alimentarias de calcio, fósforo, magnesio y flúor. Conocer el papel de las principales hormonas sistémicas en la regulación del metabolismo óseo. Conocer las cantidades diarias recomendadas de calcio, fósforo, magnesio y flúor para la población española. Valorar la complejidad de la regulación génica del metabolismo óseo. Diferenciar los distintos tipos celulares del hueso y sus funciones en la formación, mineralización, modelación y remodelación óseas. Valorar las necesidades de estos minerales en el organismo y las formas en que se pueden cubrir dichas demandas.

5 1. Introducción E n los seres vivos existe un gran número de cationes y aniones que forman parte del conjunto de minerales del organismo y participan en un elevado número de funciones biológicas. Entre éstos, se encuentran: calcio, magnesio, fosfato y fluoruro, que se pueden localizar tanto en el espacio extracelular como en el interior de las células, libres (ionizados), como sales minerales, y formando parte de estructuras y compuestos orgánicos más o menos complejos. Estos cuatro minerales desempeñan importantes funciones estructurales y metabólicas en el organismo y, dado que son elementos exógenos al organismo, hay que obtenerlos necesariamente a partir de los alimentos. De ahí la importancia de establecer y conocer los requerimientos y recomendaciones de estos micronutrientes para cada grupo de población. Todos ellos presentan en común su localización, ya que mayoritariamente forman parte de los tejidos mineralizados, del esqueleto y de los dientes. Existe un complejo y preciso sistema de regulación que controla la concentración del calcio, entre unos márgenes muy estrechos, tanto en el medio extracelular (calcemia) como en el intracelular. Esta precisa regulación, llevada a cabo por el sistema endocrino, permite el equilibrio dinámico del catión entre los distintos compartimentos corporales, de forma que el calcio disuelto del medio extracelular y parte del que se encuentra en el hueso son intercambiables (unos 500 mg de calcio entran y salen de los huesos diariamente). La concentración plasmática de fosfato también se encuentra regulada, al igual que la de los restantes iones, pero no de una forma tan precisa. Las principales hormonas sistémicas que regulan el equilibrio dinámico del calcio entre los diferentes compartimentos corporales, y al mismo tiempo modulan las actividades de formación y remodelación ósea, son: hormona paratiroidea, calcitonina y vitamina D. Todas ellas participan en el mantenimiento de la constancia de la concentración plasmática de calcio; para ello, no sólo ejercen su acción sobre el hueso, sino también sobre el intestino y el riñón. Existen también otras hormonas que participan, en menor medida, en la regulación del metabolismo óseo y en la homeostasis de calcio y fosfato: glucocorticoides, péptido relacionado con la PTH (PTHpr), péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), estrógenos, prolactina, insulina, hormonas tiroideas, hormona del crecimiento (GH), factor de crecimiento insulínico tipo I (IGF-I) y otros factores de crecimiento. El hueso es un tejido conectivo mineralizado, de composición heterogénea y estructura compleja, muy dinámico y vascularizado, que desempeña una función estructural, de protección y de depósito mineral. En él se pueden diferenciar los siguientes componentes: una matriz orgánica, constituida mayoritariamente por colágeno de tipo I y proteínas no colágenas, una matriz inorgánica, formada fundamentalmente por cristales de calcio y fosfato (hidroxiapatita), y el componente celular, osteoblastos, osteocitos y osteoclastos, que son los responsables de la formación, mineralización, modelación y remodelación óseas. La regulación de la síntesis, metabolismo y apoptosis de estas células está bajo el control de numerosos factores endocrinos, paracrinos y autocrinos. 901

6 Capítulo Calcio, fósforo, magnesio y flúor. Metabolismo... El conocimiento de las bases moleculares y celulares de la formación, mineralización, modelación y remodelación óseas, y de los principales factores génicos implicados en la regulación local de estos procesos será fundamental para la prevención y el tratamiento de diferentes enfermedades óseas. 2. Calcio 2.1. Contenido y localización en el organismo El calcio es el catión más abundante en el organismo ( g), representando el 1,5-2% del peso total del cuerpo. La mayor parte del calcio corporal se encuentra en el tejido óseo y en los dientes (99,1%), formando parte de su estructura junto con el fosfato en una proporción de 1,5:1, y el restante 0,9% se encuentra disuelto en el líquido extracelular (0,4%) y en los tejidos blandos del organismo (0,5%), donde regula y participa en multitud de reacciones metabólicas. Existe un equilibrio dinámico de este catión entre los distintos compartimentos corporales, de forma que el calcio disuelto del medio extracelular y parte del que se encuentra en el hueso son intercambiables, unos 500 mg de calcio entran y salen de los huesos diariamente. El hueso puede actuar como reservorio de calcio y cederlo si la concentración de este catión en la sangre disminuye por debajo del rango de normalidad (hipocalcemia), que es de 9,0-10,2 mg/dl (2,3-2,6 mm). En el hueso, el calcio está formando parte de dos tipos de depósitos. Un pequeño depósito de calcio intercambiable, de unos 10 g, de fácil y rápida movilización, y otro depósito de calcio más estable, muy poco intercambiable, que representa el 99% del calcio óseo total. Por el contrario, el calcio total que forma parte de la estructura del diente no es intercambiable. En el líquido extracelular, el 50% del calcio está ionizado y, por tanto, en la forma fisiológicamente activa, el 40% se encuentra unido a proteínas plasmáticas (calcio no difusible), mayoritariamente a albúmina y globulinas, y el restante 10% del calcio plasmático se encuentra formando complejos con aniones orgánicos e inorgánicos, sobre todo con citrato y fosfato Funciones en el organismo El calcio cumple numerosas e importantísimas funciones en el organismo; de ahí que se encuentre plenamente justificada la existencia de un complejo y preciso sistema de regulación al que se ve sometido este catión, tanto en el medio extracelular (calcemia) como en el intracelular. El calcio es el principal mineral que participa en la integridad estructural del organismo, pero además de este fundamental papel en la formación y mantenimiento de los huesos y dientes, es esencial en numerosos procesos metabólicos que ocurren en todas las restantes células del organismo. Este elemento mineral es esencial para la transmisión del impulso nervioso, la excitabilidad neuronal y la formación de neurotransmisores, para el adecuado funcionamiento del músculo cardiaco, el mantenimiento del tono del músculo esquelético y la contracción del músculo liso. También es necesario para los procesos de coagulación sanguínea, donde los iones de calcio inician la formación de un coágulo sanguíneo al estimular la liberación de tromboplastina por las plaquetas, y actúa como cofactor en la reacción de transformación de protrombina en trombina, lo que ayuda a la polimerización del fibrinógeno y a la formación de fibrina. Asimismo, actúa como segundo mensajero y participa en la regulación de los mecanismos de transporte en las membranas celulares e intracelulares, en la secreción de jugos y hormonas, y en la liberación y activación de numerosas actividades enzimáticas intracelulares y extracelulares, en la mitosis y en la fecundación Absorción, metabolismo y excreción En la Figura 1 se representa el balance diario y la localización del calcio en el individuo adulto. La absorción intestinal del calcio dietético puede oscilar entre el 25 y el 75%, dependiendo de la edad del individuo, de la cantidad ingerida, de la presencia de diversos factores dietéticos que facilitan (lactosa, ciertos aminoácidos) o dificultan (oxalatos y fitatos) su absorción, y de las concentraciones plasmáticas de distintas hormonas, como la vitamina D, que interviene facilitando su absorción por el intestino. Además, la realización de ejercicio físico de forma 902

7 F. Pérez Llamas M. Garaulet Aza Á. Gil Hernández S. Zamora Navarro Figura 1. Balance diario y localización del calcio en el individuo adulto. regular estimula la absorción intestinal y el depósito de calcio en el hueso, mientras que el sedentarismo acelera la desmineralización de la masa ósea. Durante la infancia y la adolescencia, el balance de calcio es positivo, permitiendo el incremento del tejido óseo. El calcio es indispensable para la formación, mantenimiento y mineralización del hueso. En el tejido óseo, el fosfato cálcico no se encuentra inmóvil, sino que existe un equilibrio dinámico. Las dosis elevadas de vitamina D, el hipertiroidismo, la hormona adrenocorticotropa (ACTH), los glucocorticoides y los preparados sintéticos de cortisona desencadenan la destrucción de la matriz proteica y, por tanto, la liberación de calcio desde el hueso, que es en lo que, en definitiva, consiste la osteoporosis. Existe un complejo y preciso sistema de regulación de la calcemia, que se describirá más adelante como parte integrante del metabolismo óseo y su regulación. La excreción del calcio se lleva a cabo por la vía renal y el tracto gastrointestinal. El calcio fecal procede de la fracción no absorbida de la dieta (origen alimentario) y restos celulares de la mucosa, jugos digestivos y bilis (origen endógeno). Es recomendable que las concentraciones de fosfato y calcio en la dieta sean similares, pues el exceso de cualquiera de dichos elementos aumenta su excreción en heces. La excreción urinaria de calcio se encuentra bajo control endocrino, está estimulada por los glucocorticoides, hormonas tiroideas y hormona del crecimiento, e inhibida por la vitamina D, la hormona paratiroidea (PTH) y los estrógenos. 903

8 Capítulo Calcio, fósforo, magnesio y flúor. Metabolismo Ingestas recomendadas y fuentes alimentarias El calcio es uno de los minerales que mayores requerimientos presenta ( mg/día) y que menos se aprovecha de la dieta, como, por ejemplo, en el caso de las espinacas, donde existe un alto contenido en oxalatos, cuya absorción no supera el 5-10%. Las cantidades recomendadas varían con la edad, siendo máximas durante la adolescencia (1.000 mg/día), que es cuando se produce el máximo pico de crecimiento. Para los niños, las recomendaciones de calcio son de 800 mg, al igual que para los adultos, sufriendo un incremento lógicamente en el embarazo y la lactancia (Tabla 1). Entre las fuentes dietéticas de calcio se encuentran la leche y los productos lácteos, que constituyen la fuente por excelencia de dicho mineral, seguidos de los pescados, las harinas integrales, los frutos secos y las legumbres Carencia: causas y efectos La carencia de calcio puede ser ocasionada por el insuficiente aporte dietético de este mineral, por la deficiencia de vitamina D o por la muy baja relación Ca/P en la dieta. Dado que el hueso actúa como reservorio de calcio, es difícil que se mantenga una situación de hipocalcemia; por tanto, el efecto de la carencia de calcio es una insuficiente mineralización de la matriz ósea, que es lo que origina en la etapa infantil y adolescente el raquitismo, y en la edad adulta la osteomalacia (ver Capítulos 4.33 y 4.34) Exceso: causas y efectos No suelen darse ingestiones excesivas de calcio de procedencia alimentaria, pero sí puede ocurrir por el consumo de suplementos de este mineral. Dosis superiores a 2 g/día pueden ocasionar hipercalcemia, sobre todo si se ingieren suplementos de calcio y vitamina D combinados. La intoxicación por hipercalcemia puede tener efectos más o menos graves dependiendo de la intensidad de la misma. Además de interferir en la absorción de otros cationes divalentes, tales como hierro, magnesio, manganeso y zinc, la hipercalcemia puede ocasionar estreñimiento, náuseas, poliuria y cálculos renales y, en situaciones extremas, la pérdida del tono muscular, el coma y la muerte. 3. Fósforo 3.1. Contenido y localización en el organismo El fósforo es el sexto mineral más abundante en el organismo ( g), representando el 0,8-1,1% del peso total del cuerpo. De su contenido corporal total, el 80% forma parte, junto con el calcio, de la estructura mineral del hueso y el diente; del resto, la mayoría se encuentra en los tejidos blandos y en baja proporción (1%), disuelto en el líquido extracelular. Al igual que ocurre con el calcio, en una situación de hipofosfatemia, el fosfato es cedido por el hueso, que actúa como reservorio de este mineral, aunque la regulación de su concentración en plasma es menos precisa que la del calcio. En el organismo, la mayor parte del fósforo que no forma parte de huesos y dientes aparece en forma de sales inorgánicas (H 2 PO 4 - y HPO 4= ) y orgánicas. El fosfato inorgánico es más ionizable y difusible a través de las membranas que el orgánico. En el plasma, donde se puede encontrar unido a calcio, magnesio, sodio y proteínas, su concentración es de 3-4,5 mg/dl en los adultos, mientras que, en los niños, ésta es algo mayor (4-7 mg/dl). En los tejidos blandos, el fósforo forma parte de fosfolípidos, nucleótidos, ácidos nucleicos, enzimas, etc. La bilis y el jugo pancreático, lo mismo que el jugo intestinal, contienen una considerable proporción de fósforo, y contribuyen a mantener el equilibrio entre la ingestión de fósforo y su excreción fecal Funciones en el organismo Además de la función plástica que posee el fosfato junto con el calcio en el organismo, constituyendo los cristales de hidroxiapatita y formando parte estructural del esqueleto y de los dientes, este mineral desempeña otras muchas e importantes fun- 904

9 F. Pérez Llamas M. Garaulet Aza Á. Gil Hernández S. Zamora Navarro Tabla 1. CONTENIDO CORPORAL, FUENTES ALIMENTARIAS, RECOMENDACIONES Y FUNCIONES DEL CALCIO, FÓSFORO, MAGNESIO Y FLÚOR Mineral Contenido corporal Fuentes alimentarias Recomendaciones Funciones Calcio g Leche Productos lácteos Pescados Mariscos mg Estructuras óseas Secreciones Contracción muscular Regulador de enzimas Fósforo g Carnes Pescados Lácteos Alimentos procesados mg Estructuras óseas Fosfolípidos de las membranas ATP Tampón intracelular Magnesio 25 g Frutos secos Harinas integrales Hortalizas Chocolate mg Parte del hueso Secreciones Contracción muscular Actividad enzimática Flúor 2,6-4,0 g Agua fluorada Té Pescados 1,5-4,0 mg Fortalecimiento del hueso Prevención de caries ciones en los tejidos blandos. Así, juega un papel importante en el metabolismo de los hidratos de carbono, contribuyendo a la absorción intestinal de glucosa mediante el proceso de fosforilación, en el cual el fosfato se combina con la glucosa. Estimula la reabsorción tubular renal de glucosa mediante el mismo proceso. Se une a los lípidos constituyendo los fosfolípidos, que forman parte estructural de todas las membranas celulares. El fósforo es necesario para multitud de reacciones en las que se requiere energía, siendo básico en la producción de moléculas energéticas como el ATP, fosfato de creatina y fosfoenolpirúvico. Forma parte del músculo e interviene en su metabolismo. Colabora en el transporte de los ácidos grasos, formando parte de los fosfolípidos plasmáticos. Constituye parte de los ácidos nucleicos, DNA y RNA, y de varios fosfátidos que intervienen en numerosos procesos biológicos. Asimismo, se encuentra en el AMP cíclico, que actúa como un segundo mensajero intracelular, y en otros nucleótidos libres. Este mineral contribuye al control del equilibrio ácido-base en la sangre, formando parte del tampón fosfato, e igualmente es importante su papel amortiguador en el líquido intracelular, pero especialmente en el líquido extracelular, en la luz de los túbulos renales, donde neutraliza los iones hidrogeniones excretados por la bomba renal de protones. Por otro lado, el fósforo forma parte del tejido nervioso, siendo indispensable para su adecuado funcionamiento, así como para el mantenimiento de la actividad intelectual y sexual Absorción, metabolismo y excreción En la Figura 2 se representa el balance diario y la localización del fósforo en el individuo adulto. 905

10 Capítulo Calcio, fósforo, magnesio y flúor. Metabolismo... Figura 2. Balance diario y localización del fósforo en el individuo adulto. La absorción del fosfato está estrechamente ligada a la del calcio, aunque al parecer, éste es absorbido más eficientemente que el calcio. Por término medio, se absorbe el 70% del fosfato total presente en una dieta mixta. La vitamina D aumenta su absorción por el intestino delgado. Los fosfatos de sodio o de calcio di o tricálcico son poco o nada asimilables, circunstancia que puede agravase al tomar una dieta rica en calcio o en cloruro de magnesio. Durante la infancia y la adolescencia, el balance de fósforo es positivo, al igual que para el calcio, permitiendo el incremento del tejido óseo. Como ya se ha indicado, ambos iones son indispensables para la formación, mantenimiento y mineralización del hueso. Las dosis elevadas de vitamina D, el hipertiroidismo, la ACTH, los glucocorticoides y los preparados sintéticos de cortisona pueden ocasionar osteoporosis, porque destruyen la matriz orgánica y liberan fosfato desde el hueso. La vitamina D acelera la transferencia del fosfato orgánico de los tejidos blandos a fosfato inorgánico del tejido óseo. La excreción del fosfato se produce por vía renal y tracto gastrointestinal. El riñón mantiene una relación entre el fósforo excretado y el fósforo presente en el plasma. La hormona paratiroidea (PTH) moviliza el fosfato del hueso y aumenta su excreción por los túbulos renales. La vitamina D actúa en sentido contrario. Sin embargo, a dosis elevadas aumenta la pérdida de fosfato. La PTH bloquea la reabsorción del fosfato cuando éste aumenta en 906

11 F. Pérez Llamas M. Garaulet Aza Á. Gil Hernández S. Zamora Navarro relación con la concentración de calcio en sangre. La acidosis aumenta la excreción del fosfato diácido por los túbulos renales, mientras que la alcalosis induce la excreción tubular de fosfato monoácido. La excreción fecal de fosfato endógeno es estimulada por el aumento de la fosfatemia, que a su vez es ocasionado por la elevación de la concentración de la PTH Ingestas recomendadas y fuentes alimentarias La regulación del fósforo en nuestro organismo está muy relacionada con la del calcio, por lo que se recomienda la ingestión de ambos minerales en una relación 1:1, es decir, unos 800 mg/día, excepto en los lactantes, en los que la proporción de fósforo debe ser más baja que la del calcio (Tabla 1). El fósforo se encuentra ampliamente difundido en la naturaleza en forma de fosfatos, tanto en el reino mineral como en el vegetal y el animal. Buenas fuentes de este mineral son carnes, pescados, leche y sus productos derivados, frutos secos, legumbres, cereales, etc. Además, son muy ricos en fósforo los alimentos procesados tecnológicamente, pues se les añaden diversos aditivos que contienen este mineral Carencia: causas y efectos No suelen darse situaciones de carencia de fósforo. En realidad, el fósforo abunda en todos los alimentos, como ya se ha dicho, y se absorbe en el intestino en una proporción relativamente alta en comparación con la del calcio. Salvo que existan problemas de regulación del fósforo en el organismo, son muy raras las situaciones carenciales de este mineral. La hipofosfatemia aparece en algunas situaciones patológicas como en las afecciones intestinales con dificultad de absorción de fósforo (sprúe y enfermedad celiaca), en el hiperparatiroidismo primario, en los trastornos del balance calcio-fósforo por raquitismo y osteomalacia, en el perparatiroidismo por aumento de la excreción renal de fósforo, o bien por deficiente ingesta en la dieta. Los síntomas característicos de la hipofosfatemia son debilidad muscular, alteraciones óseas, raquitismo y osteomalacia Exceso: causas y efectos La hiperfosfatemia no se suele dar por ingestión excesiva en individuos sanos, pero sí en ciertas enfermedades como insuficiencia renal, hipoparatiroidismo, glomerulonefritis aguda y crónica, en casos de crecimiento excesivo de los huesos, como sucede en los niños de bajo peso al nacer y en los acromegálicos, y también aparece tras la administración demasiado rápida por vía endovenosa de fosfato. El exceso de fósforo es responsable de síntomas fundamentalmente musculares, como la tetania. 4. Magnesio 4.1. Contenido y localización en el organismo El magnesio es el segundo catión del medio intracelular en abundancia y está considerado, al igual que el calcio y el fosfato, como un mineral mayoritario, siendo su contenido de unos 25 g en el cuerpo del adulto. De este total, un 65-70% está en los huesos, que también constituyen una reserva de magnesio, al igual que el músculo en forma tanto de fosfato como de carbonato. El resto se localiza en el interior de las células de los tejidos blandos, en una concentración de 15 meq/l, donde participa en la utilización de la energía metabólica, y en menor proporción en el plasma (1,4-2,5 mg/ml), de este último, alrededor del 80% está ionizado y es difusible, el resto está ligado a proteínas séricas. Los músculos contienen más magnesio que calcio, al contrario que la sangre. Para que el magnesio penetre en las células es indispensable que exista piridoxina (B 6 ). Con la edad, el contenido en magnesio del organismo tiende a disminuir Funciones en el organismo Entre el magnesio y el calcio existen estrechas relaciones, pudiendo producirse tanto fenómenos de sinergismo como de antagonismo. 907

12 Capítulo Calcio, fósforo, magnesio y flúor. Metabolismo... En el hueso, el magnesio forma parte de la estructura mineral, junto con el calcio y el fosfato y, además, participa en los procesos de intercambio de estos minerales entre el hueso y otros tejidos. Regula la osificación y el equilibrio fosfocálcico. Es esencial para que el calcio se fije adecuadamente y no se deposite en forma de cálculos. Regula el nivel de calcio por acción indirecta sobre las glándulas paratiroides. Disminuye la solubilidad del fosfato cálcico y aumenta la solubilidad del carbonato cálcico. En los tejidos blandos, el magnesio tiene múltiples funciones, muchas de ellas similares a las del calcio. Por ejemplo, participa en la contracción de los músculos, secreciones de glándulas y transmisión de los impulsos nerviosos. Además, las enzimas que liberan la energía metabólica almacenada como ATP precisan magnesio, al igual que las implicadas en el metabolismo de otras moléculas fosforiladas ricas en energía. Es importante para una normal excitabilidad muscular, al igual que el calcio. Estimula la contracción de la fibra muscular lisa. Tiene acción sobre el sistema circulatorio reequilibrante y protectora contra los infartos. Estimula la contractilidad cardiaca. Es un factor de crecimiento y un regenerador tisular que influye sobre el anabolismo. Además, el magnesio tiene acción estimuladora sobre el peristaltismo intestinal, desodoriza las heces, aumenta la secreción biliar, tiene acción colagoga y colerética, y forma parte de los jugos pancreáticos e intestinales. El magnesio disminuye la excitabilidad del sistema nervioso central, fenómeno que se puede producir, por ejemplo, en la insuficiencia renal. Las acciones específicas del magnesio consisten en inhibir la liberación de la acetilcolina y contrarrestar el efecto oxidante de los iones de potasio en la placa motriz. Este mineral participa en el metabolismo de los hidratos de carbono, activando enzimas del proceso glicolítico y la oxidación de la glucosa (fosforilación oxidativa), y también otras muchas enzimas como la fosfatasa alcalina, hexokinasa, fructokinasa, fosforilasas y fosfoglucomutasa. Interviene en el metabolismo de las proteínas, actuando como cofactor de su síntesis en los ribosomas. La traducción de la secuencia de bases para la obtención de la secuencia de aminoácidos se encuentra bajo la dependencia de las concentraciones de magnesio y de calcio. También interviene en la transferencia de grupos metilo (transmetilación), y es cofactor en las reacciones de descarboxilación. Por otro lado, disminuye la alcalinidad de la sangre y acidifica la orina. Tiene una participación fundamental en la actividad electrolítica de las células, en el equilibrio ácido-base y en los fenómenos de óxido-reducción. Juega un importante papel en la respiración celular y en los intercambios celulares. Es un antiséptico interno y externo. Participa en procesos de anafilaxia. Posee acción antiinflamatoria y antiinfecciosa. Estimula la fagocitosis y es indispensable para la acción de los anticuerpos. Mejora la resistencia al estrés por traumatismos e intervenciones quirúrgicas. Mejora el funcionamiento psíquico y la resistencia a la fatiga. Aumenta la actividad genésica y la libido. La ansiedad, la hiperemotividad y el insomnio producen una descarga del magnesio intracelular. Reequilibra el psiquismo y el sistema vegetativo. Tiene acción vagolítica. Por último, el magnesio contribuye a la estabilización de la doble hélice de DNA, neutralizando las cargas de los grupos fosfato de los nucleótidos que tienen tendencia a separarse. La selectividad de la replicación del DNA está ligada a la presencia de iones magnesio, que permiten incorporar en la secuencia de DNA únicamente desoxirribonucleótidos. Este mineral también interviene en la transcripción del DNA y en la actividad de la RNA polimerasa. La PTH actúa sobre el magnesio de forma semejante a como lo hace sobre el calcio Absorción, metabolismo y excreción En la Figura 3 se representa el balance diario y la localización del magnesio en el individuo adulto. El magnesio de la dieta se absorbe por término medio en un 45%, concretamente en el intestino delgado y, en cierta proporción, en el estómago. El restante 55% es excretado en heces. El calcio y los factores que inhiben la absorción del calcio (fosfato, álcalis, exceso de grasa) también dificultan la del magnesio, mientras que la PTH incrementa su absorción. La excreción de magnesio se lleva a cabo por vía fecal, urinaria y biliar. La excreción fecal es cuantitativamente la más importante. A través de la misma se elimina del 50 al 80% del total excretado. El 908

13 F. Pérez Llamas M. Garaulet Aza Á. Gil Hernández S. Zamora Navarro Figura 3. Balance diario y localización del magnesio en el individuo adulto. riñón conserva eficientemente el magnesio, eliminándose tan sólo unos mg/día en la orina. Varios son los factores que regulan la excreción renal de magnesio: los adrenes, paratiroides, hipófisis y el equilibrio ácido-base (acidosis) facilitan la excreción tubular distal de iones de magnesio. La aldosterona aumenta la permeabilidad renal para este catión, al igual que lo hace con el potasio, para conservar el sodio Ingestas recomendadas y fuentes alimentarias Las ingestas recomendadas de magnesio son de 350 mg/día para los varones, 300 mg/día para las mujeres, y unos 150 mg/día para los niños. Las recomendaciones se incrementan durante el embarazo y la lactancia hasta los 400 mg/día (Tabla 1). En la dieta, la relación entre el magnesio y el calcio es fundamental para la retención de ambos minerales. En principio, buenas fuentes de magnesio son los vegetales, pues este mineral forma parte de la molécula de clorofila, en la que desempeña un papel biológico esencial, comparable al que tiene el hierro en la hemoglobina. Las nueces y otros frutos secos, así como las hortalizas y los cereales son ricos en magnesio, pero contienen fitatos y oxalatos que disminuyen su biodisponibilidad. El chocolate, por ejemplo, contiene unos 385 mg/100 g, pero también contiene oxalatos (124 mg/100 g). 909

14 Capítulo Calcio, fósforo, magnesio y flúor. Metabolismo... Alimentos de origen animal con alto contenido en magnesio son los productos lácteos (quesos, leche, yogur), huevos y pescados Carencia: causas y efectos Se considera un déficit de magnesio cuando su concentración plasmática es menor de 1 meq/l, y generalmente se produce cuando existe hipocalcemia e hipopotasemia. Entre las distintas causas que pueden originar déficit de magnesio, se encuentran: aporte insuficiente de magnesio en la dieta, especialmente por el elevado consumo de productos cultivados químicamente, alcoholismo (disminuye la absorción y aumenta la excreción en heces), vómitos frecuentes, diarreas, malabsorción intestinal, poliuria, diuresis excesiva por diuréticos, alimentación parenteral prolongada, y una gran diversidad de patologías, como la enfermedad de Adisson, enfermedades ulcerosas, pancreatitis aguda, insuficiencia renal crónica, cirrosis, cáncer, diabetes mellitus, nefritis crónica, insuficiencia cardiaca, acidosis metabólica, hiperaldosteronismo, hiperparatiroidismo e hipotiroidismo. La hipomagnesemia puede ocasionar multitud de alteraciones, entre las que se encuentran: fatiga, tetania, espasmos, temblor, convulsiones, irritabilidad neuromuscular, agitación, confusión, vértigos, trastornos simpáticos, alteración en el ECG, accidentes cardiovasculares, trombosis, trastornos digestivos, lesiones hepatocelulares, trastornos del metabolismo glucídico, disminución de las reservas de glucógeno en hígado y músculo, y disminución del metabolismo del calcio, y éste puede depositarse en exceso en miocardio, riñón, paredes vasculares, etc Exceso: causas y efectos La hipermagnesemia aparece en situaciones patológicas como la insuficiencia renal aguda, la enfermedad de Addison, o la nefritis crónica, ocasionando somnolencia, arritmias cardiacas, y depresión del sistema nervioso central, entre otros síntomas. El exceso de magnesio puede combatirse por inyección de calcio. 5. Flúor 5.1. Contenido y localización en el organismo Este oligoelemento, que se encuentra en el cuerpo en cantidades que varían entre los 2,6 y los 4 g, se localiza en dientes, piel, tiroides, huesos, plasma, linfa y vísceras. En el diente y en el hueso, el fluoruro se incorpora a los cristales de hidroxiapatita, por sustitución del ión hidroxilo y constituyendo la fluoroapatita. [Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ] [Ca 10 (PO 4 ) 6 (F) 2 ] 5.2. Funciones en el organismo El flúor se conoce especialmente porque previene la aparición de caries dental, que consiste en una destrucción progresiva de la estructura del diente como resultado del ácido producido por las bacterias que se desarrollan en la superficie, constituyendo la llamada placa bacteriana. La acción preventiva del fluoruro se debe a que refuerza la estructura mineral de los dientes y mantiene el esmalte, haciéndolos más resistentes a los ácidos y, por tanto, al desarrollo de la caries. Además, actúa sobre las bacterias cariogénicas, inhibiendo su metabolismo y su adhesión y agregación a la placa dental. También parece reducir la osteoporosis por sus efectos beneficiosos sobre el tejido óseo, aumentando la dureza de la estructura ósea y haciendo al hueso menos sensible a la resorción Absorción, metabolismo y excreción La principal vía de incorporación del fluoruro al organismo es la digestiva. La absorción de este elemento se lleva a cabo por difusión simple y ocurre fundamentalmente en el intestino delgado (75-80%) y en menor proporción en el estómago (20-25%). El fluoruro del agua de bebida se absorbe casi en su totalidad (95-97%), y en una menor proporción el procedente de la dieta (60-70%). Una vez absorbido pasa a la sangre y de ahí a los restantes tejidos, fijándose específicamente en 910

15 F. Pérez Llamas M. Garaulet Aza Á. Gil Hernández S. Zamora Navarro los mineralizados, huesos y dientes, por los que tiene gran afinidad. Su metabolismo es modificado negativamente por la toma prolongada de corticoides y tranquilizantes. Se excreta fundamentalmente por la orina Ingestas recomendadas y fuentes alimentarias La cantidad diaria recomendada es de 1,5 a 4 mg/día para los adultos y algo menor en niños y adolescentes (1-2,5 mg/día) (Tabla 1). La principal fuente exógena de fluoruro es el agua de bebida, sobre todo las aguas potables fluoradas; sin olvidar que algunos alimentos también contribuyen al aporte de este mineral, como son los pescados de origen marino y el té y, en menor proporción, carnes, huevos, cereales, verduras y frutas Carencia: causas y efectos La carencia de fluoruro se suele presentar en individuos que viven en lugares donde el agua de bebida contiene menos de 1 mg/l, manifestándose su déficit por la aparición más frecuente de caries dental Exceso: causas y efectos La ingestión de cantidades elevadas de fluoruro se produce por sobrefluoración del agua de bebida o por contaminación industrial. El exceso de fluoruro origina la fluorosis, que se caracteriza por un moteado del esmalte que aparece también carcomido (a dosis de 2 mg/l). La fluorosis ocasionada por dosis de 8 mg/ml se traduce en un aumento de la densidad ósea con calcificaciones ligamentarias, especialmente en la columna vertebral (espondilitis deformante), debido a la formación de fluoroapatita, que son cristales más grandes y menos solubles que los de hidroxiapatita, y el hueso se hace más estable y, por tanto, más envejecido. A dosis superiores se producen alteraciones tiroideas, retraso del crecimiento y lesiones renales. 6. El tejido óseo: composición y estructura El hueso es un tejido conectivo mineralizado, de composición heterogénea y estructura compleja, muy dinámico y vascularizado, en el que se pueden diferenciar los siguientes componentes, una matriz orgánica, constituida mayoritariamente por colágeno, una matriz inorgánica, formada fundamentalmente por cristales de calcio y fosfato, y el componente celular, que representa el 2% de la materia orgánica del hueso y está formado por los osteoblastos, osteocitos y osteoclastos, que son los responsables de la formación, mineralización, modelación y remodelación ósea. Además de proporcionar el soporte estructural para el movimiento y de la función de sostén y protección de este tejido, la matriz ósea representa el principal reservorio de estos minerales en el organismo, constituyendo el 99% del calcio, el 80% del fosfato y el 35% del magnesio del contenido total del cuerpo. Desde un punto de vista estructural se pueden diferenciar dos tipos de hueso: a) El hueso compacto o cortical, constituido por láminas en disposición concéntrica alrededor de un canal o conducto de Havers, formando las denominadas osteonas. Se localiza en las diáfisis de los huesos largos, en la superficie de los planos y en la periferia de los cortos. Representa el 80% de la masa esquelética total. b) El hueso esponjoso, también conocido como trabecular o reticular, formado por una malla rígida mineralizada y localizado en el cuerpo vertebral y en las epífisis y metáfisis de los huesos largos. Se caracteriza por presentar un metabolismo muy activo y una alta velocidad de recambio. Representa el 20% de la masa esquelética total. La pérdida de masa y densidad óseas provoca la osteoporosis, enfermedad ósea que aparece frecuentemente en ancianos, especialmente en mujeres (ver Capítulo 4.34) Matriz orgánica del hueso La matriz orgánica representa del 30 al 35% del volumen total del hueso. Está constituida mayoritariamente por fibras de colágeno del tipo I (95%). El restante 5% está formado por la denominada 911

16 Capítulo Calcio, fósforo, magnesio y flúor. Metabolismo... sustancia fundamental, que contiene líquido extracelular (fluido óseo) y proteínas óseas no colágenas, sintetizadas por los osteoblastos. Entre éstas, se encuentran: a) glicoproteínas, b) proteoglicanos, c) proteínas con ácido γ-carboxiglutámico, d) factores de crecimiento, y e) proteínas morfogénicas del hueso. a) Glicoproteínas, como la fosfatasa alcalina y las proteínas con secuencia RGD [osteopontina, sialoproteína del hueso (BSP), fibronectina, trombospontina y osteonectina]. Las proteínas con secuencia RGD se caracterizan por contener en su secuencia el tripétido Arg-Gli-Asp, que es reconocido por los receptores de membrana de las células óseas (integrinas), facilitando así el anclaje de estas células en la matriz osteoide y su migración sobre ella. La osteonectina, muy abundante en el hueso, se une a las fibras de colágeno facilitando la formación de los cristales de hidroxiapatita. La ostepontina y la sialoproteína del hueso desempeñan también un importante papel en la mineralización ósea. b) Los proteoglicanos son macromoléculas formadas por un núcleo proteico central al que se unen oligosacáridos y glucosaminoglicanos. Se han identificado distinto tipos, condroitín-sulfato, hialuronano, decorina y biglucano, que cumplen funciones tan importantes como la participación en la morfogénesis ósea y la modulación de la actividad de distintos factores de crecimiento. c) Las proteínas con ácido γ-carboxiglutámico, como la osteocalcina (BGP) y la proteína del osteoide con ácido γ-carboxiglutámico, se caracterizan por contener este ácido glutámico modificado, capaz de combinarse con el ión calcio entre sus dos grupos carbonilo. Ambas proteínas estimulan la mineralización de la matriz orgánica y facilitan la adhesión de las células óseas a la misma. d) Los factores de crecimiento constituyen un numeroso grupo de polipéptidos que intervienen en diversos procesos del metabolismo óseo, entre los que se encuentran los factores de crecimiento insulínico tipo I y II (IGF-I, IGF-II), que estimulan la síntesis de colágeno tipo I y participan en la interacción osteoblasto-osteoclasto, y los factores transformadores del crecimiento β (TGF-β), que estimulan la síntesis des colágeno tipo I y de proteínas no colágenas (ver Capítulo 1.4). e) Las proteínas morfogénicas del hueso (BMP) están estructuralmente muy relacionadas con los TGF-β, perteneciendo a la misma familia de interleukinas. Se han identificado hasta 15 tipos de BMP, entre los que se encuentra la osteogenina, que estimula la formación de hueso nuevo y participa en la reparación de fracturas Matriz inorgánica del hueso La matriz inorgánica representa del 65 al 70% del volumen total del hueso. Está formada mayoritariamente por sales de calcio y fosfato, organizadas en forma de cristales de fosfato básico de calcio, hidroxiapatita [Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ] y, además, pueden encontrarse en baja proporción otros iones, como magnesio, sodio, potasio, manganeso, fluoruro, carbonato, citrato y cloruro, adsorbidos a la superficie de los cristales de hidroxiapatita, e incluso algunos elementos contaminantes como plomo, cadmio, uranio o estroncio Componentes celulares del hueso Osteoblastos Los osteoblastos son células mononucleadas que se originan de las células del estroma mesenquimatoso. Estas células se reclutan y se dirigen hasta el lugar de la formación del hueso, donde son responsables de sintetizar, segregar, organizar y mineralizar la matriz ósea, u osteoide. Éste está compuesto fundamentalmente por colágeno de tipo I, el único que puede mineralizarse, y por otras proteínas no colágenas, tales como osteopontina, osteonectina y osteocalcina, como ya se ha indicado. Tras la formación del osteoide, normalmente se produce una rápida mineralización con calcio y fosfato. Existen cuatro etapas comúnmente aceptadas en la vida de los osteoblastos: preosteoblastos, osteoblastos, osteocitos, y células osteoblásticas posproliferativas. La secuencia temporal comienza con el preosteoblasto, caracterizado por segregar fosfatasa alcalina y por su situación en el hueso, distante dos capas de células de los osteoblastos maduros. Una vez localizados en la posición correcta, los preosteoblastos comienzan a producir matriz ósea y se convierten en osteoblastos. Estos últimos, cuando cesa su actividad sintetizadora y mineralizante, pueden tener tres destinos diferentes: 912

17 F. Pérez Llamas M. Garaulet Aza Á. Gil Hernández S. Zamora Navarro a) Una pequeña fracción de osteoblastos se diferencia en osteocitos, así denominados porque están embebidos y rodeados por material óseo. Los osteocitos suponen el mayor grado de desarrollo de los osteoblastos y, aunque su metabolismo está muy disminuido, en la actualidad están siendo estudiados porque parecen responder y ser transductores de estimulaciones mecánicas. b) Las superficies quiescentes de los huesos están pobladas con células osteoblásticas posproliferativas, conocidas como células lineales del hueso. Estas células son inactivas en cuanto a su capacidad de producir matriz ósea, pero parecen ser las activadoras del proceso de remodelación ósea. c) En tercer lugar, la mayor parte de los osteoblastos mueren por apoptosis Osteoclastos Los osteoclastos son células grandes, multinucleadas, que llevan a cabo la resorción de hueso y que se forman por fusión de células precursoras hematopoyéticas (CFU) de una línea de monocitos-macrófagos, denominada CFU-M, que llegan desde la circulación sanguínea. Los osteoclastos no sólo desempeñan una función importante en el mantenimiento del esqueleto, sino también en la homeostasis de electrólitos. Esto explica por qué las vías de regulación de los osteoclastos son complejas. Durante la resorción del hueso, los osteoclastos producen y liberan enzimas lisosomales, protones y radicales libres, a través de un borde rizado u ondulado de su membrana plasmática, a un espacio extracelular confinado cerca del hueso, denominado compartimento resortivo, que disuelve el mineral, degrada la matriz ósea y produce cavidades resortivas llamadas lagunas de Howship (Figura 4). Los osteoclastos, después de haber resorbido el hueso, mueren por apoptosis. 7. Metabolismo del tejido óseo El desarrollo del esqueleto, con el simultáneo crecimiento y sustitución del cartílago por hueso, y el posterior modelado y remodelado óseos, depende de diferentes factores: a) La vascularización y la concentración de nutrientes que recibe el tejido. b) Las fuerzas de estiramiento y torsión, además de la presión hidrostática, consecuencia fundamental del movimiento y de la influencia de otros tejidos adyacentes como el músculo. c) La modulación de hormonas sistémicas y de diversos factores de crecimiento Formación ósea Se pueden diferenciar dos procesos de formación ósea, la formación primaria o intramembranosa y la formación secundaria o endocondral. En el primer caso, las células progenitoras mesenquimatosas condensan y, en lugar de desarrollar cartílago, se diferencian directamente en osteoblastos. La osificación endocondral gobierna la mayor parte de la formación del hueso, y es dependiente de la estructuración de un andamiaje de cartílago no vascularizado, que posteriormente es reemplazado por hueso. Los condrocitos derivan de células del estroma mesenquimatoso y su maduración está marcada por cambios morfológicos y cambios concomitantes en su actividad biosintética, requerimientos energéticos y metabolismo. En su forma más simple, los condrocitos son células pequeñas y redondeadas, localizadas en una región no mineralizante del hueso, que sintetizan fundamentalmente colágenos y proteoglicanos, que son los constituyentes principales de la matriz cartilaginosa. Cuando los condrocitos maduran, incrementan su tamaño (hipertrofia) y aumentan la síntesis de matriz cartilaginosa. El proceso de hipertrofia de los condrocitos permite que la placa de cartílago crezca y el incremento en la síntesis de matriz cartilaginosa provee a los osteoblastos de sustratos para la osificación. Ambos objetivos son imperativos en el crecimiento endocondral óseo. El estadio final de los condrocitos se manifiesta por apoptosis, dejando expedita la vía a la acción de los osteoblastos. En la formación del hueso, el paso inicial es la secreción, por parte de los osteoblastos, de moléculas de colágeno (monómeros de colágeno) y de la sustancia fundamental formada por proteínas no colágenas. Los monómeros de colágeno se polimerizan y forman fibras de colágeno y constituyen el tejido ostoide (similar al cartilaginoso), que acepta la precipitación de las sales cálcicas. 913

18 Capítulo Calcio, fósforo, magnesio y flúor. Metabolismo... Figura 4. Metabolismo de los osteoclastos. 1: vesículas de transporte de enzimas lisosómicas y de V-ATPasa hacia el borde rizado; 2: V-ATPasa que media la acidificación del espacio extracelular; 3: canales de cloruro necesarios para el mantenimiento de la electroneutralidad de la bomba de protones; 4: generación de protones mediada por la anhidrasa carbónica; 5: intercambiador de cloruro-bicarbonato; 6: endocitosis de proteínas degradadas de la matriz; 7: vía de transcitosis de las proteínas de la matriz cuya entrada se ha realizado por endocitosis; 8: endocitosis mediada por el receptor de la membrana plasmática basolateral; 9: vesículas de reciclado del sitio de salida del osteoclasto. Fuente: Gil Á. Bases moleculares del desarrollo y del metabolismo óseo. En: Díaz Curiel M, Gil Á, Mateix M (eds.). Nutrición y salud ósea, Los procesos de osificación endocondral y de condrogénesis necesitan de una regulación fina para que se produzcan el crecimiento y la morfogénesis adecuados. En esta regulación están implicados varios factores de crecimiento y de transcripción, como el péptido relacionado con la PTH (PTHrP), que modula la diferenciación de los condrocitos y previene su hipertrofia excesivamente rápida. La hormona tiroidea (T 3 ) desempeña un papel muy importante en el desarrollo y en el mantenimiento de la masa ósea, regulando la proliferación de los condrocitos y la organización de las columnas celulares, y promueve la diferenciación hipertrófica terminal, induciendo la calcificación de la matriz de cartílago y formación ósea. Otra familia de factores de crecimiento y de receptores que desempeñan un papel importante en la diferenciación de los condrocitos son los factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF) y sus receptores. El FGFR3 y su ligando controlan negativamente la formación del hueso, al limitar la proliferación de los condrocitos. La ecogenina o factor genético de osificación endocondral, también denominado CTGF (factor de crecimiento del tejido conectivo) o HCS24 (producto 24 del gen específico de los condrocitos hipertróficos), es otro factor importante 914

19 F. Pérez Llamas M. Garaulet Aza Á. Gil Hernández S. Zamora Navarro que promueve la proliferación y maduración de las células del cartílago en crecimiento, así como la hipertrofia de los condrocitos. Asimismo, este factor estimula la proliferación y diferenciación de los osteoblastos Mineralización de la matriz orgánica u osteoide Los osteoblastos que quedan atrapados entre las fibras de colágeno de la matriz orgánica se transforman en osteocitos. Pocos días después de formado el tejido osteoide en las fibras de colágeno se precipitan las sales de calcio y fosfato. La precipitación inicial no es en forma de cristales de hidroxiapatita, sino como compuestos amorfos no cristalinos, mezclados con combinaciones de calcio y fosfatos. Posteriormente, por un proceso de adición y sustitución, y también de reabsorción y nuevas precipitaciones, estas sales amorfas se convierten en cristales de hidroxiapatita. Este proceso puede durar semanas o meses, pero hasta el 20% del calcio precipitado permanece en forma de sales amorfas, que se absorben rápidamente cuando es necesario elevar los niveles de calcio de los líquidos extracelulares. El plasma constituye una solución acuosa sobresaturada en calcio y fosfato con respecto a la hidroxiapatita. Se podría producir una mineralización total del plasma si no existieran en éste sustancias que inhiben la precipitación de hidroxiapatita en todos aquellos tejidos que están en contacto con el plasma. Por tanto, la mineralización de la sustancia osteoide será el resultado del equilibrio entre las moléculas nucleantes, favorecedoras de la formación, depósito y crecimiento del cristal de hidroxiapatita, y las que realizan el efecto contrario. Entre las sustancias favorecedoras se encuentran algunas proteínas no colágenas, como ya se ha comentado (osteonectina, trombospondina y las ricas en ácido γ-carboxiglutámico). Las inhibidoras son proteoglicanos que inhiben el paso de las sales de calcio y fosfato amorfas a hidroxiapatita, el ATP y el pirofosfato que se unen fuertemente al calcio y fosfato, impidiendo el paso a hidroxiapatita, y los iones magnesio, que poseen una acción sinérgica con el ATP, retardando la transformación del fosfato no cristalino en hidroxiapatita Modelado y remodelado óseos El modelado óseo es el proceso por el cual los huesos crecen, adquieren y mantienen una determinada forma durante la infancia y la adolescencia. El remodelado constituye un ciclo completo y acoplado de reabsorción y reconstrucción de los huesos durante toda la vida. La reabsorción resulta de la degradación de la matriz osteoide y la disolución del componente mineral. La reconstrucción es consecuencia de la síntesis y mineralización de nueva matriz. El hecho clave para un correcto remodelado será el acoplamiento y equilibrio entre la reabsorción y la formación del tejido esquelético. La finalidad del remodelado es neutralizar el desgaste y fatiga de los materiales del hueso, secundarios a las continuas tensiones a que son sometidos. Aunque con ciertas diferencias entre el hueso cortical y el trabecular, el remodelado resulta de la secuencia acoplada de las siguiente fases: a) Activación de osteoclastos, por estímulos físicos, hormonas y factores de crecimiento. b) Reabsorción por los osteoclastos de la matriz mineralizada. c) Invasión por los osteoblastos del área reabsorbida para iniciar y completar la formación de nuevo hueso. El proceso dinámico de resorción y formación de hueso se mantiene de manera secuencial por la actividad de los componentes osteoclástico y osteoblástico que actúan bajo el influjo de múltiples factores endocrinos, paracrinos y autocrinos. La regulación de la formación, modelación y remodelación óseas se describe con detalle en el apartado siguiente. 8. Regulación del metabolismo óseo 8.1. Regulación endocrina del metabolismo óseo Tres son las principales hormonas sistémicas que regulan las actividades de formación y resorción óseas: hormona paratiroidea (PTH), calcitonina (CT) y vitamina D activa [1,25(OH) 2 D 3 ]. Todas ellas participan en el mantenimiento de la constan- 915