UNIVERSIDAD DE COLIMA FACULTAD DE MEDICINA CENTRO UNIVERSITARIO DE INVESTIGACIONES BIOMÉDICAS

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1 UNIVERSIDAD DE COLIMA FACULTAD DE MEDICINA CENTRO UNIVERSITARIO DE INVESTIGACIONES BIOMÉDICAS FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS GENERALES TIOPENTAL SÓDICO Y PROPOFOL TESIS QUE PRESENTA: MVZ. Miguel Octavio Montoya Domínguez PARA OBTENER EL GRADO DE: MAESTRO EN CIENCIAS FISIOLÓGICAS ASESOR: Dr. José Antonio Sánchez Chapula COLIMA, COLIMA MAYO DEL 2008

2 AGRADECIMIENTOS Y DEDICATORIA Esta tesis la dedico a la memoria de mi padre el Sr. Miguel Montoya Rodríguez. Agradezco a mi madre la Sra. Ana María Domínguez Morales, por el apoyo, que toda la vida me ha brindado, en lograr las metas de superación académica y profesional, que me he trazado. Un agradecimiento infinito a mi esposa Marissa, por respaldarme y fortalecerme en los momentos difíciles, que enfrente durante la Maestría. A mis maestros, por sus conocimientos aportados, que se verán reflejados en mi actividad como docente. Y por supuesto a mis compañeros de clase Norma, Maribel, Mariana, Iris, Renato y Hebert mil gracias.

3 Índice General I.- Índice de Figuras..1 II.- Abstract..2 III.- Resumen...3 IV.- Introducción.4 V.- Antecedentes históricos de Anestesia...5 -Historia de la anestesia quirúrgica antes de La anestesia después de VI.- Anestésicos Generales...6 -Sitios anatómicos de acción anestésica..7 - Mecanismos celulares de la anestesia general...8 VII.- Anestésicos intravenosos.10 VIII.- Farmacología del tiopental sódico 12 -Características farmacológicas del tiopental sódico..12 -Efectos electrofisiológicos neuronales del tiopental sódico Farmacocinética de tiopental sódico Farmacocinética del tiopental en presencia de enfermedad..25 -Aplicaciones clínicas del tiopental sódico...26 IX.- Farmacología del propofol 27 -Características farmacológicas del propofol..28 -Efectos electrofisiológicos neuronales del propofol..30 -Farmacocinética del propofol Aplicaciones clínicas del propofol...34 X.- Efectos cardiovasculares de tiopental sódico 35 XI.- Efectos cardiovasculares de propofol..37 XII- Efectos electrofisiológicos cardiacos de tiopental y propofol 40 -Efectos sobre la duración del potencial de acción.40 XIII.-Comparación de tiopental sódico y propofol en procedimientos clínicos 44 - Intubación endotraquel.44 - Cardioversión 44 - Terapia electroconvulsiva..44

4 XIV.- Conclusiones y Perspectivas. 46 XV.- Bibliografía...47

5 I.-Índice de Figuras Figura 1. Estructura química del tiopental sódico. (*13) Figura 2. Estructura química del pentobarbital. (*13) Figura 3. Receptor GABA A y sus subunidades. (*16) Figura 4. Estructura del Receptor GABA A. (*17) Figura 5. Sitios de unión de anestésicos al R. GABA A. (*18) Figura 6. Efecto de anestésicos intravenosos sobre unión a radioligandos, para receptor GABA A. (*19) Figura 7. Estructura química del propofol. (*27) Figura 8. Propofol disminuye la excitabilidad neuronal vía conductancia GABA A en interneuronas CA1. (*31) Figura 9. Supresión de la excitabilidad por propofol en células piramidales CA1. (*31) Figura 10. El propofol no altera la morfología del potencial de acción. (*32) Figura 11.Curva concentración-respuesta para el efecto inotrópico negativo de propofol en miocitos ventriculares de rata. (*38) Figura 12. Supresión de IK1 en miocitos ventriculares de rata. (*42) Figura 13. Trazos de corriente en miocito ventricular de rata expuesto a tiopental. (*42) Figura 14. Efecto concentración-depentiente y conductancia fraccional de tiopental sobre IK1. (*43) Figura 15. Relación densidad-voltaje de propofol, control y ketamina sobre IK1. (*43) Figura 16. Efectos de los anestésicos tiopental y propofol en la terapia electroconvulsiva. (*45) * Página donde se localiza la figura.

6 II.- ABSTRACT The ideal anesthetic would be one that has not to biotransform itself, it is not toxic nor irritating, it does not alter the vital functions, furthermore it can induce anesthesia quickly and without difficulties, causing a fast and safe recovery. None of the existing agents at the moment join the mentioned requirements. Two intravenous agents used at the clinical practice are: sodium thiopental and propofol. Thiopental has a fast action and an ultrashort duration, propofol is an hypnotic non barbiturate agent. The mechanism of action through which both drugs exert their anesthetic action is the route of GABA A inhibiting receptors, although other mechanisms could be implied (glycine receptors, NMDA receptors and ionic channels). Cardiovascular clinical effects of thiopental are negative inotropism and tachycardia; on the other hand propofol evokes arterial hypotension and bradycardia; these effects of both drugs are more accentuated in patients having previous cardiovascular disease.

7 III.- RESUMEN El anestésico ideal sería aquel que no necesite biotransformarse, no sea tóxico, irritante, no deprima las funciones vitales, logre inducir rápidamente y sin forcejeos la anestesia, para propiciar una rápida y segura recuperación. Ninguno de los agentes existentes en la actualidad reúne los requisitos mencionados. Dos agentes intravenosos utilizados clínicamente son: tiopental sódico y propofol. El tiopental un barbitúrico de acción rápida y duración ultracorta y el propofol un hipnótico no barbitúrico. El mecanismo de acción por el cual ambos ejercen su acción anestésica es por la vía de los receptores inhibitorios GABA A, aunque otros mecanismos pueden estar implicados (receptores de glicina, receptores NMDA y canales iónicos). Los efectos clínicos cardiovasculares de tiopental son inotropismo negativo y taquicardia, por su parte el propofol produce hipotensión arterial y bradicardia; en ambos casos estos efectos son más acentuados en pacientes con enfermedad cardiovascular previa.

8 IV.-INTRODUCCIÓN Dos de los anestésicos intravenosos más utilizados en la práctica clínica, tanto en medicina humana, como en medicina veterinaria; son el tiopental sódico y el propofol. El tiopental sódico, pertenece al grupo de barbitúricos de acción rápida y duración de acción ultracorta, (5 a 8 minutos de una dosis de inducción en humanos). Por su parte, el propofol o disoprofol es un alquilfenol (2,6-diisopropilfenol) cuya acción anestésica es consecuencia de su interacción con un sitio localizado en el receptor GABA A, produciendo la apertura del canal de cloro. El propofol tiene una potencia 1.8 superior al tiopental, también es de duración ultracorta, y una dosis de inducción dura 4 a 7 minutos. La investigación actual en el área de farmacología de los anestésicos generales está encaminada a dilucidar sus mecanismos de acción, usando técnicas electrofisiológicas y de biología molecular, para comprender de una manera más completa como los anestésicos ejercen su efecto anestésico y los efectos adversos sobre los diferentes órganos y sistemas del organismo. Esta revisión explica las características farmacológicas de estos dos compuestos así como cuales son los efectos y repercusiones más relevantes, particularmente a nivel cardiovascular, esto con el propósito de comprender los efectos clínicos de el tiopental sódico y el propofol, que en su momento pueden ser útiles para afrontar, las complicaciones potenciales durante la anestesia con estos fármacos.

9 V.-Antecedentes históricos de anestesia Historia de la anestesia quirúrgica antes de Los procedimientos quirúrgicos, antes de esa época, no eran muy frecuentes. Se tenían conocimientos rudimentarios sobre la fisiopatología de las enfermedades, y sobre los fundamentos para tratarlas mediante procedimientos quirúrgicos. Se contaba con algunos medios para aliviar el dolor quirúrgico, que en realidad se habían empleado desde tiempos remotos. Brindaban cierto alivio sustancias como el alcohol, hachís y derivados del opio, tomados por vía oral. En ocasiones se utilizaban métodos físicos para producir analgesia, como cubrir una extremidad con hielo o producir isquemia con un torniquete. La pérdida de conocimiento causada por un golpe en la cabeza o por estrangulación ofrecía cierto alivio del dolor. (Kennedy y Longnecker, en Goodman y Gilman, 1996). La anestesia después de Aunque rara vez se emplea en la actualidad, el éter fue uno de los primeros anestésicos utilizados. (Kennedy y Longnecker, en Goodman y Gilman, 1996). El siguiente anestésico que se utilizó con amplitud fue el cloroformo; introducido en el campo de la anestesia por el obstetra escocés James Simpson, en A pesar de la incidencia relativamente alta de defunciones transoperatorias y postoperatorios que acompaño el empleo de este agente, fue el anestésico más utilizado sobre todo en Inglaterra, durante casi 100 años. Tras el entusiasmo inicial, la evolución de la anestesiología en Estados Unidos se caracterizó por un cambio lento y de progreso limitado. En 1868, Edmond Andrews, cirujano de Chicago, describió la administración de óxido nitroso con oxígeno. En 1929 se descubrieron de manera accidental, las propiedades anestésicas del ciclopropano, cuando un grupo de químicos estaba analizando impurezas en un isómero, el propileno. El ciclopropano fue, quizá el agente anestésico general más utilizado durante los siguientes 30 años. Sin embargo, dado el riesgo creciente de explosión en las salas de operaciones por el empleo de equipo electrónico, se incrementó la necesidad de contar con un agente anestésico seguro y no inflamable. Los esfuerzos del British Research Council y de los químicos de Imperial Chemical Industries se vieron retribuidos con el desarrollo del halotano, anestésico no inflamable que se introdujo en el ejercicio clínico en Por último, en el decenio de 1940, los anestesiólogos usaron el curare para lograr la relajación muscular que antes se lograba sólo con niveles muy profundos de anestesia general. (Kennedy y Longnecker, en Goodman y Gilman, 1996).

10 La situación dio un giro impresionante en 1935, cuando Lundy demostró la utilidad clínica del tiopental, tiobarbitúrico de acción rápida. Originalmente, se le consideró útil como anestésico único, pero las dosis requeridas producían depresión grave de los aparatos circulatorio y respiratorio y del sistema nervioso. Sin embargo, el tiopental se ha aceptado como agente para la inducción rápida de anestesia general. (Kennedy y Longnecker, en Goodman y Gilman, 1996). VI.-Anestésicos generales A pesar de los grandes avances en el área de la anestesiología, no ha podido dilucidarse el mecanismo de acción de los anestésicos generales en su totalidad y más aún los mecanismos por los cuales se presentan los efectos adversos de estos fármacos en los diferentes sistemas y órganos del cuerpo humano y de los animales. Tanto en individuos sanos y enfermos. Los anestésicos generales son un grupo de sustancias estructuralmente diferentes que producen un punto final común, un estado del comportamiento llamado anestesia general. En el sentido más amplio, la anestesia general puede definirse como una depresión global pero reversible de las funciones del sistema nervioso central, lo cual resulta en la pérdida de reacción y percepción de todo estímulo externo. Los barbitúricos por ejemplo, son muy eficaces al generar amnesia y pérdida de conocimiento, pero no sirven como analgésicos. Una manera diferente de definir el estado anestésico es considerarlo como un conjunto de cambios en los componentes del comportamiento o percepción. Los componentes del estado anestésico, incluyen amnesia, inmovilidad en la respuesta a la estimulación nociceptiva, atenuación de las reacciones autónomas a la estimulación nociceptiva, analgesia y estado de inconciencia. (Evers y col, en Brunton y col, 2007). Sin embargo, los diferentes anestésicos generales causan grados variables de analgesia, amnesia y relajación muscular, lo común entre todos es que inducen pérdida reversible de la conciencia a bajas concentraciones (a excepción de fenciclidina y ketamina), por lo tanto para evitar confusiones el concepto de anestesia general se reduce a pérdida de conciencia reversible inducida por drogas. (Franks, 2006). Las teorías tradicionales consideraban a los anestésicos como agentes no selectivos que actuaban como consecuencia de las desestructuración de la membrana fosfolipídica de la célula nerviosa. Estas teorías se han abandonado y, al parecer, se demuestra la posibilidad

11 de que la actividad anestésica esté relacionada con sitios de fijación específicos. Así, los anestésicos ejercerían su acción en la transmisión sináptica y no en la conducción axonal y, por otro lado, su diversidad estructural lleva a pensar que no interactuarían en un único lugar específico. (López-Timoneda y Gasco, en Velázquez, y col, 2005). Sitios anatómicos de la acción anestésica Los anestésicos generales podrían, en principio interrumpir funciones del sistema nervioso central en muy diferentes niveles, incluyendo neuronas sensitivas periféricas, médula espinal, tallo y corteza cerebral. La identificación de los sitios anatómicos de acción precisos es difícil, porque muchos anestésicos inhiben de manera difusa la actividad eléctrica en el sistema nervioso central y periférico. No obstante eso, estudios in vitro han demostrado que vías corticales específicas exhiben efectos diferenciales a anestésicos inhalatorios e intravenosos (MacIver y Roth, 1988; Nicoll, 1972). Esto sugiere que diferentes anestésicos pueden producir componentes específicos del estado anestésico vía acciones en sitios específicos del SNC. De esta manera se ha demostrado que los anestésicos inhalados producen inmovilización en respuesta a una incisión quirúrgica por acciones sobre la medula espinal, de tal forma que esta respuesta a la incisión quirúrgica es un parámetro utilizado para determinar la concentración alveolar mínima (CAM) de todos los anestésicos inhalados utilizados. Por ejemplo la CAM del oxido nitroso es de 105 comparada con la del isofluorano que es de 1.2 en humanos; esto quiere decir que se requiere menos isofluorano a nivel alveolar para producir anestesia y por lo tanto la CAM determina la potencia de los anestésicos inhalados (Rampil, 1994; Antognini y Schwartz, 1993). Dado que la amnesia y la inconciencia no pueden resultar de acciones sobre la medula espinal, los diferentes componentes de la anestesia son producidos por efectos en diferentes áreas del SNC. Así, otros resultados han mostrado que los efectos sedantes de barbitúricos como el pentobarbital y el propofol son mediados por receptores GABA A en el núcleo tuberomamilar (Nelson y col. 2002). Los efectos sedantes del anestésico general, dexmedetomidina son producidos vía acciones en el locus coeruleus (Mizobe y col, 1996), acción altamente selectiva sobre receptores alfa-2-adrenérgicos (Franks, 2006). Se ha sugerido que el tálamo puede ser un importante sitio de acción para los efectos producidos por los anestésicos inhalados, ya que la supresión de las neuronas talámicas produce inconciencia (Ries y Puil, 1999).

12 Por otro lado, anestésicos inhalados e anestésicos intravenosos deprimen la transmisión nerviosa en el hipocampo, que es un sitio probable del efecto amnésico (Kendig y col, 1991). La mayoría de los anestésicos inhalados favorecen la acción de GABA y la sinapsis inhibitorias a concentraciones que correlacionan bien con su potencia en vivo. Por ejemplo concentraciones anestésicas de halotano, enfluorano e isofluorano, incrementan marcadamente corrientes inducidas por concentraciones bajas de GABA, pero son inefectivas a concentraciones altas de GABA, esto en estudios realizados en neuronas disociadas de cerebro de rata. (Franks y Lieb, 1994). Actualmente se han identificado residuos de aminoácidos, sobre subunidades de GABA A y Glicina, para anestésicos volátiles y alcoholes, que revelan que estos compuestos actúan por unión a canales iónicos operados por ligando (Wafford y col, 2004). Como es el caso del etomidato, ya que la mutación de un aminoácido de la subunidad β3, reduce la potencia considerablemente y serina reemplazada por asparaginasa en la subunidad β1 del receptor GABA A aumenta la sensibilidad anestésica. (Franks, 2006). Mecanismos celulares de la anestesia general La primera teoría con amplia aceptación propuesta por Meyer y Overton a finales del siglo XIX, postula que los sitios blanco de los anestésicos generales son porciones de lípidos de membranas nerviosas; y la potencia de un anestésico es directamente proporcional al coeficiente de partición agua/aceite. (Evers y Crowder, en Hardman y Limbird, 2003). Modificaciones a la hipótesis lipídica mencionan que pequeños incrementos de temperatura, aumentan la fluidez y permeabilidad lipídica, aumentando la potencia anestésica. Perturbaciones de la bicapa lipídica, pueden producir membranas nerviosas disfuncionales, que puedan alterar la recaptura del neurotransmisor. (Franks, 2006). Así mismo, Franks en 2006, asegura que la presión alta (arriba de 100 atmósferas) revierte la anestesia general, ya que aumenta la excitabilidad del animal, reduciendo quizás la potencia analgésica. Sin embargo, las teorías lipídicas, en la actualidad han sido paulatinamente descartadas o modificadas. (Koblin y col, 1994), debido a que se ha demostrado que los anestésicos inhalados e intravenosos tal vez sean enantioselectivos en su acción como anestésicos. (Etomidato, esteroides, isoflorano). (Tomlin y col, 1998; Lysko y col, 1994; Wittmer y col, 1996); y el hecho de que los enantiómeros tienen acciones únicas con propiedades físicas idénticas indica que otras propiedades, aparte de la liposolubilidad son importantes para determinar la acción anestésica. Esto ha llevado a pensar en la identificación de sitios

13 específicos para la fijación de anestésicos a proteínas. Y además las teorías lipídicas, tienen mucha dificultad para aceptarse en la actualidad, ya que los enantiómeros de anestésicos, usualmente exhiben diferente potencia en animales. (Ej: R(+) etomidato, usado clínicamente es más potente que S(-) etomidato,). (Franks, 2006). A partir de 1980 existen fuertes evidencias experimentales que consolidan las teorías que postulan que los anestésicos generales actúan directamente en blancos proteicos. (Franks y Lieb, 1982). Los anestésicos generales producen dos importantes efectos electrofisiológicos a nivel celular. Primero, los agentes inhalados producen hiperpolarización de las neuronas (Nicoll y Madison, 1982). Este efecto puede ser importante en neuronas con actividad marcapaso o circuitos generadores. Segundo, a concentraciones anestésicas tanto los agentes intravenosos como los inhalados producen efectos principalmente sobre la transmisión sináptica, más que sobre la generación y/o propagación de potenciales de acción (Larrabee y Posternak, 1952). Los anestésicos inhalados inhiben sinapsis excitatorias y aumentan la actividad de sinapsis inhibitorias en varias preparaciones (Perovansky y col, 1995; MacIver y col, 1996). Sin embargo, los receptores de glutamato ionotropicos al parecer son relativamente insensibles a agentes volátiles, ya que corrientes de glutamato activadas en neuronas disociadas del tracto solitario de rata, no son afectadas por 300 μm de halotano y enfluorano. (Franks y Lieb, 1994). Los efectos predominantes de los agentes intravenosos son sobre las sinapsis, donde tienen efectos marcados sobre la respuesta sináptica a los neurotransmisores liberados. La mayoría de estos agentes actúan predominantemente aumentando la acción inhibitoria de neurotransmisores. (Franks y Lieb, 1994). Sorprendentemente existen pocos estudios modernos, del efecto de los anestésicos generales sobre receptores de glutamato ionotropicos, uno de ellos es el realizado en neuronas corticales de rata, donde los barbitúricos inhiben receptores de glutamato ionotropicos del tipo no-nmda. Particularmente el pentobarbital con una IC 50 de 50 μm fue muy efectivo para inhibir corrientes inducidas por kainato; siendo que la EC 50 para anestesia general en mamíferos es precisamente 50 μm. (Franks y Lieb, 1994). En este sentido la ketamina, anestésico disociativo actúa predominantemente inhibiendo la transmisión neuroexcitatoria de sinapsis glutamatergicas, inhibiendo el sitio de fenciclidina del receptor NMDA. (Franks y Lieb, 1994).

14 Para los anestésicos generales intravenosos, se ha establecido que el receptor GABA A es el sitio blanco, esto se ha demostrado por medio de estudios electrofisiológicos, ya que por ejemplo 20 μm de pentobarbital incrementa la respuesta a GABA. Existen muchas evidencias más de que los anestésicos generales a concentraciones quirúrgicas, actúan sobre canales iónicos dependiente de ligando (antes que los de dependientes de voltaje), con potenciación postsináptica inhibitoria de la actividad del canal. Aunque el rol de segundos mensajeros permanece incierto es claro que los anestésicos actúan directamente sobre proteínas, más que su efecto sobre lípidos. (Franks y Lieb, 1994). VII.-Anestésicos intravenosos Las necesidades para la anestesia general y la cirugía pueden requerir la administración de diversos fármacos intravenosos con efectos diferentes, para garantizar la hipnosis, analgesia y control de las reacciones reflejas viscerales. Con la introducción del tiopental (PENTOTHAL) por Lundy en 1935, pudo contarse con un barbitúrico de tiempo de acción apropiado para las necesidades de la cirugía. Su uso durante la anestesia general sigue excediendo al de cualquier otro barbitúrico. El propofol (2,6-disopropilfenol; DIPRIVAN) no está relacionado, desde el punto de vista químico, con otros agentes anestésicos intravenosos. El compuesto es un aceite a temperatura ambiente, y se expende en emulsión a una concentración del 1 por ciento. (Kennedy y Longernecker, en Goodman y Gilman, 1996). El tiopental y otros barbitúricos son malos analgésicos, y pueden incluso incrementar la sensibilidad al dolor cuando se administran en dosis subterapéuticas. En estas circunstancias se manifiestan signos de reacción simpática, como taquicardia, pupilas dilatadas, lagrimeo, sudoración, taquipnea, aumento de la presión arterial y movimientos o vocalización por reacción al procedimiento quirúrgico. (Kennedy y Longernecker, en Goodman y Gilman, 1996). Aun cuando se dispone de varios barbitúricos de acción ultracorta, el tiopental es el que más se utiliza para la inducción de la anestesia, a menudo en combinación con anestésicos inhalados (Trevor y Miller, en Katzung, 2002). La inyección intravenosa de propofol (2mg/Kg) induce anestesia con tanta rapidez como el tiopental. Se puede conservar la anestesia mediante administración sostenida de propofol en solución intravenosa de manera conjunta con opioides y óxido nitroso, otros agentes de

15 inhalación o una combinación de ellos (Kennedy y Longernecker, en Goodman y Gilman, 1996). El fármaco (propofol) es también efectivo para producir sedación prolongada en pacientes con cuidados intensivos. Sin embargo, el empleo del propofol para la sedación en niños bajo cuidados intensivos ha dado lugar a acidosis grave en presencia de infecciones respiratorias y posibles secuelas neurológicas cuando se suspende.

16 VIII.-Farmacología del tiopental sódico. Características farmacológicas del tiopental sódico. El tiopental sódico pertenece al grupo de los barbitúricos, y éstos constituyen los hipnóticos más empleados, al punto de haber desplazado a casi todos los otros grupos, por ser muy eficaces y ofrecer más bien pocas reacciones adversas. Los barbitúricos son sustancias de origen sintético y corresponden químicamente a la clase de los ureidos cíclicos o di-ureidos. Los barbitúricos reciben este nombre porque derivan del ácido barbitúrico o malonilurea, que resulta de la condensación de la urea y el ácido malónico para dar lugar al anillo de la tetrahidropirimidina. El ácido barbitúrico es inactivo y adquiere propiedades hipnóticas si se reemplazan los dos átomos de hidrógeno en la posición 5 por grupos alquilos o arilos; en esta forma se han sintetizado una amplia variedad de compuestos, más de 2500, de los cuales se han empleado en medicina unos 50. (Litter, 1969) Los tres barbitúricos que se utilizan para anestesia clínica en humanos son el tiopental sódico (pentotal), tiamilal sódico (surital) y el metohexital sódico (brevital). El tiopental sódico es el barbitúrico más utilizado para inducir la anestesia. Estos tres anestésicos son administrados como mezcla racemica a pesar de la enantioselectividad en su potencia anestésica (Christensen y Lee, 1973; Nguyen y col, 1996). El ácido barbitúrico y sus derivados son poco solubles en agua, siendo en cambio liposolubles, lo que los hace fácilmente absorbibles en el tracto digestivo. La mejor clasificación que puede realizarse de los barbitúricos se refiere a la duración de su acción (Litter, 1969). Barbitúricos de acción prolongada, más de 6 horas como el barbital, fenobarbital sódico y mefobarbital; de acción intermedia, de 3 a 6 horas de duración (butabarbital sódico, amobarbital; de acción corta, de menos de 3 horas (pentobarbital sódico, heptabarbital, secobarbital sódico y hexobarbital) y barbitúricos de acción ultracorta, empleados por vía intravenosa para producir anestesia general siendo la mayoría tiobarbitúricos (tiopental sódico y tialbarbitón sódico). (Litter, 1969). A nivel clínico en la actualidad, en medicina veterinaria se utilizan el tiopental sódico, para inducción de la anestesia inhalada y procedimientos diagnósticos y quirúrgicos de 15 a 20 minutos de duración, el fenobarbital utilizado por vía oral como pro-fármaco (primidona) para control de ciertos tipos de epilepsia en perros y el pentobarbital sódico, empleado también como anticonvulsivo en perros y gatos, sedante a bajas dosis y ampliamente como fármaco para eutanasia. Otro de

17 los tiobarbitúricos no mencionado en esta clasificación y utilizado clínicamente es el tiamilal sódico (Biotal). El tiopental sódico es químicamente muy parecido al pentobarbital sódico, con la diferencia que en la molécula de esta sustancia un átomo de azufre sustituye a un átomo de oxígeno (Fig.1y 2). Figura1. Estructura química del tiopental sódico. Tomado de: Figura 2. Estructura química del pentobarbital. Adaptado de:

18 El tiopental sódico se encuentra disponible en forma de polvo, mezclado con carbonato de sodio. Debe almacenarse en lugar fresco y lejos de la luz, el compuesto es inestable en solución, o cuando se expone a la humedad del ambiente, y su grado de deterioro es proporcional a la temperatura de la solución. Por esta razón resulta recomendable que las soluciones de tiopental sódico se preparen exactamente antes de utilizarse, aunque también es posible almacenarlas en un refrigerador, a temperaturas entre 3 y 6 grados centígrados, durante no más de siete días. Estas soluciones no se deben guardar a la temperatura ambiental promedio (18 a 20 grados centígrados) por un lapso superior a tres días. (Sumano y Ocampo, 1997). A nivel clínico, al menos en perros y gatos no se debe utilizar una vez preparado cuando la solución presenta cristales visibles o bien cuando ha sido almacenado por más de 15 días en el refrigerador. Debido a la elevada liposolubilidad y su rápido paso de la barrera hematoencefálica, alcanza concentraciones en el cerebro que inducen una intensa acción depresora y anestesia; ésta aparece a los segundos de la inyección de una dosis anestésica y dura minutos. (Flórez y Hurlé, en Flórez y col, 1992). La profundidad de la anestesia y la depresión son proporcionales a la dosis; se acompaña de depresión respiratoria que inicialmente puede alcanzar la forma de apnea para después mantenerse en cierto grado de hipoventilación. Si la depresión no es profunda puede aparecer salivación, broncoespasmo y laringoespasmo en especial en respuesta a estímulos químicos o mecánicos. (Flórez y col, en Flórez y col, 1992). Durante la acción del tiopental, el flujo y metabolismo cerebrales están disminuidos, lo que reduce también la presión intracerebral; estos eventos pueden ayudar en situaciones de hipertensión endocraneal, traumatismos craneales, etc. La presión intracraneal lo hace de manera notable y se recurre a este efecto en clínica durante la anestesia para operaciones neuroquirúrgicas, o en otras circunstancias en que se esperan incrementos en la presión intracraneal. (Flórez y col, en Flórez y col, 1992). Debido a que disminuye de manera notoria el metabolismo cerebral, el tiopental se ha evaluado como un fármaco protector contra la isquemia cerebral (Nussmeier y col, 1986). Las dosis de tiopental para producir EEG (Electroencefalograma) isoeléctrico protegen al cerebro durante la isquemia, por ejemplo durante el accidente cerebrovascular (trombosis cerebral y el derrame cerebral), pero no lo protegen si el EEG se ha vuelto isoeléctrico de antemano a causa de paro cardiaco o traumatismo craneoencefálico

19 (Kennedy y Longernecker, en Goodman y Gilman, 2006). El tiopental y otros barbitúricos son malos analgésicos, y pueden incluso incrementar la sensibilidad al dolor cuando se administran en cantidades inadecuadas. En estas circunstancias se manifiestan signos de reacción simpática, como taquicardia, pupila dilatada, lagrimeo, sudoración, taquipnea, aumento de la presión arterial y movimientos o vocalización por reacciones al procedimiento quirúrgico. (Kennedy y Longernecker, en Goodman y Gilman, 2006). El tiopental puede reducir el flujo sanguíneo hepático y la velocidad de filtración glomerular, pero ello no produce efectos posteriores retardados en la función hepática y renal. Los barbitúricos pueden exacerbar la porfiria intermitente aguda y ha precipitado crisis de porfiria cuando se ha utilizado como agente inductor. (Trevor y Miller, en Katzung, 2002). Efectos electrofisiológicos neuronales del tiopental. A la fecha, el mecanismo de acción más reconocido por el cual el tiopental ejerce su efecto anestésico es mediado por los receptores inhibitorios GABA A. (Kash y col, 2004). Los receptores GABA A son substratos moleculares para la regulación de la vigilia, ansiedad, tensión muscular, actividad epileptogénica y funciones de memoria; y el incremento rápido de la inhibición sináptica del GABA A, es la base para la farmacoterapia de varios desordenes neurológicos y psiquiátricos. (Rudolph y Moller, 2003). Diferentes isoformas de unidades del receptor GABA A han sido clonadas, principalmente en el cerebro, las más abundantes formas nativas comprenden: 2α1, 2β2 y 1γ2. (Fig.3) Cada subunidad del receptor es de KDa; con su dominio extracelular, dominio transmembrana con 4 segmentos α-hélices (M1-M4) en el dominio citoplasmático. Posee además su filtro de selectividad de 5.6 Ǻ de ancho. Importante es señalar que el dominio transmembrana es la vía permeable, ya que residuos hidrofílicos quizá interactúan con moléculas de agua, formando un caparazón a los alrededores de aniones clorados, permitiendo estabilización energética, para entrar al dominio del poro. (Fig.4) (Kash y col, 2004).

20 Figura 3. Diagrama. A. Receptor GABA A comprende subunidades α1, β2 y γ2. B. Topología de membrana de una subinidad individual del receptor GABA A. Flechas negras indican sitios de unión en la interfase de las subunidades α1 y β2. C. Un modelo de la homología del receptor GABA A, en el cual el DEC (dominio extracelular) está basado en la cristalografía del AChBP y el DTM (dominio transmembranal) es una α- Hélice junta. Adaptado de Kash y col