Papel de la Terapia Hormonal en el Manejo de la Menopausia

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1 Series de Especialidad Clínica Papel de la Terapia Hormonal en el Manejo de la Menopausia Jan L. Shifren, MD, e Isaac Schiff, MD Existen muchas opciones disponibles para atender los aspectos relacionados con la calidad de vida y salud de la mujer durante la menopausia. La principal indicación para la terapia hormonal (TH) es el tratamiento de los síntomas vasomotores, y los beneficios por lo general superan los riesgos para las mujeres saludables con síntomas molestos que optan por la TH en el momento de la menopausia. Aunque la TH aumenta el riesgo de cardiopatía coronaria, los análisis recientes confirman que este incremento se presenta principalmente en mujeres mayores y en aquellas en las que ya han transcurrido varios años después de la menopausia. Estos hallazgos no respaldan el papel de la TH en la prevención de las enfermedades cardiacas, pero ofrecen reafirmación en cuanto a la seguridad de su uso para accesos repentinos de calor o bochornos, y diaforesis nocturna, en mujeres por lo demás saludables durante la transición hacia la menopausia. Una razón por la cual se recomienda el tratamiento de corta duración es el aumento de riesgo de cáncer mamario con el uso prolongado. La terapia hormonal previene y trata la osteoporosis pero en muy contados casos se usa por sí sola para esta indicación. Si únicamente se presentan síntomas vaginales se prefiere una terapia local de estrógenos de dosis baja. Las contraindicaciones del uso de la TH incluyen cáncer mamario o endometrial, enfermedad cardiovascular, trastornos tromboembólicos, y enfermedad hepática activa. Para las mujeres con riesgo, o en mayor riesgo de sufrir estos padecimientos, se deben aconsejar alternativas a la TH. Debe suministrarse la dosis efectiva mínima de estrógenos por el mínimo periodo necesario, ya que los riesgos crecen con el aumento de la edad, el tiempo desde el cual se presentó la menopausia, y la prolongación de su uso. Las mujeres deben ser informadas acerca de los beneficios y riesgos potenciales de todas las opciones terapéuticas, y la atención debe individualizarse de acuerdo con la historia clínica, necesidades, y preferencias de la mujer. (Obstet Gynecol 2010;115:839 55) Del Departamento de Obstetricia, Ginecología y Biología Reproductiva, de la Escuela de Medicina de Harvard, y Servicio Vincent de Obstetricia y Ginecología, Hospital General de Massachusetts, Boston, Massachusetts. Existe educación médica continua relacionada con este artículo, disponible en Autor correspondiente: Jan L. Shifren, MD, Massachusetts General Hospital, Vincent Obstetrics and Gynecology Service,55 Fruit Street, YAW 10A, Boston, MA 02114; e mail: jshifren@partners.org. Declaración Financiera La Dra. Shifren presta sus servicios como miembro de la junta científica consultiva para los Institutos de Investigación de Nueva Inglaterra. Ha sido consultora de estudios de investigación para Eli Lily & Co. (Indianápolis, Indiana) y Boehringer Ingelheim (Ingelheim, Alemania).También ha recibido apoyo para investigación de parte de Proctor & Gamble Pharmaceuticals (Cincinnati,Ohio). El otro autor no informó de conflicto potencial de interés alguno por The American College of Obstetricians and Gynecologists. Publicado por Lippincott Williams & Wilkins. ISSN: /10 La mujer en el mundo desarrollado tiene la posibilidad de que más de la tercera parte de su vida transcurra después de la menopausia, de manera que los síntomas que lo acompañan y la morbilidad asociada al envejecimiento son de creciente importancia para la salud femenina. El entusiasmo por el uso de la terapia estrogénica (TE) para el tratamiento de los síntomas de la menopausia ha variado ampliamente durante los últimos cincuenta años. En los años sesenta se prescribían inicialmente los estrógenos como tratamiento efectivo para síntomas vasomotores. Para el final de esa década las indicaciones del uso de estrógenos se extendieron con el objeto de abarcar el permanecer femenina para siempre como lo popularizó el libro de Robert Wilson, MD. 1 La menopausia se describió como una deficiencia hormonal prevenible y se dijo lo siguiente acerca Shifren e Schiff Terapia Hormonal 1

2 de las mujeres que usaban TE: En lugar de ser condenadas a ser testigos de la muerte de su propia femineidad, permanecerán plenamente femeninas física y emocionalmente mientras vivan... La menopausia es curable. El uso de estrógenos para los síntomas de la menopausia declinó a mediados de la década de los setenta, cuando el cáncer endometrial se vinculó al uso de estrógenos sin oposición, pero volvió a aumentar nuevamente en los años ochenta, cuando se determinó que la adición de progestina tenía un efecto protector, al mismo tiempo que se identificó también la prevención de la osteoporosis como un importante beneficio de la TE. Las indicaciones de la terapia hormonal (TH) se extendieron después gradualmente, más allá del tratamiento de los síntomas menopáusicos, para incluir la prevención de padecimientos relacionados con el envejecimiento. Una serie de estudios observacionales bien diseñados identificaron una reducción significativa en el riesgo de cardiopatía coronaria (CHD, por sus siglas en inglés) en usuarias de TH; y puesto que la enfermedad cardiovascular es la que más causa muertes entre las mujeres, la TH se empezó a recomendar con frecuencia para la prevención de estas enfermedades en la mujer postmenopáusica, aún en ausencia de síntomas vasomotores. Con la primera publicación de los resultados del estudio de Women s Health Initiative (WHI) (o Iniciativa para la Salud de la Mujer) en 2002, el uso de la TH declinó dramáticamente. El estudio aleatorio controlado de la WHI captó aproximadamente a 16,000 mujeres en todo el país, entre los 50 y 79 años, con un promedio de edad de 63 años. El objetivo principal del estudio era determinar si la terapia combinada de estrógenos y progestina prevenía la cardiopatía. Se diseñó un índice global, equilibrando los riesgos y beneficios, para incluir la CHD, cáncer de mama, accidente vascular cerebral, embolia pulmonar (EP), cáncer de endometrio, cáncer colorrectal, fractura de cadera, y muerte por otras causas. Aproximadamente 11,000 mujeres histerectomizadas participaron en un estudio separado de la WHI y se asignaron al azar ya fuera a TE sola o a placebo. Aunque los médicos clínicos critican la predominancia de mujeres añosas en los estudios de la WHI, es importante darse cuenta de que estos estudios no fueron diseñados para examinar los riesgos y beneficios del uso de la TH en mujeres sintomáticas en la menopausia temprana. Dados los resultados positivos de los estudios observacionales, el equilibrio de riesgos y beneficios del uso de la TH necesitaba ser abordado en mujeres mayores, con un aumento en el riesgo de CHD, que pudieran beneficiarse sobre todo de una estrategia preventiva. El estudio WHI de la terapia combinada de estrógenos y progestina comparada con placebo mostró que la terapia combinada de estrógenos y progestina no sólo no prevenía la enfermedad cardiaca en mujeres saludables, sino que de hecho daba como resultado un ligero aumento del riesgo, 2 y los resultados indicaron que la TH no debería iniciarse ni continuarse con fines primarios de prevención de CHD. Aunque esta fue la principal conclusión del estudio, los resultados condujeron a la restricción del uso de la TH aún para mujeres saludables con síntomas vasomotores molestos durante la menopausia. Recientemente, el reanálisis de datos de la WHI ha confirmado que el incremento de riesgo de CHD se presenta principalmente en mujeres mayores y en casos en que ya han transcurrido varios años después de la menopausia. En un análisis secundario de datos de los estudios combinados de la WHI, no se observó un incremento en el riesgo de CHD en mujeres entre los 50 y 59 años de edad, ni en aquellas dentro de un periodo de 10 años después de la menopausia. 3 Aunque los accidentes vasculares cerebrales aumentaron con la TH, independientemente de la edad o de los años a partir de la aparición de la menopausia, el riesgo excedente absoluto de accidente vascular cerebral en las mujeres más jóvenes fue mínimo. Estos datos no respaldan el papel de la TH en la prevención de la enfermedad cardiaca, pero sí reafirman la seguridad cardiovascular del uso de la TH para accesos de calor o bochornos molestos, y diaforesis nocturna, en mujeres por demás saludables en el momento de la transición a la menopausia. Los principales problemas de salud en la mujer menopáusica incluyen síntomas vasomotores, atrofia urogenital, osteoporosis, enfermedad cardiovascular, cáncer, trastornos cognoscitivos y del estado de ánimo (Fig. 1). Cada uno de estos problemas será revisado de manera particular, abordando el papel de la TH y sus alternativas. Dados los actuales hallazgos y a raíz del reciente reanálisis de la WHI, específicamente respecto al efecto del tiempo de iniciación de la TH sobre el riesgo de CHD, parece apropiado evaluar nuevamente el manejo clínico de la menopausia. PROBLEMAS DE SALUD DE LA MUJER MENOPÁUSICA Y OPCIONES TERAPÉUTICAS Síntomas Vasomotores Los síntomas vasomotores, que incluyen tanto accesos de calor o bochornos, como diaforesis nocturna, son la razón primaria por la cual las mujeres buscan atención en el momento de la menopausia. Estos síntomas son por lo general disruptivos, interfieren con las actividades diarias, Shifren e Schiff Terapia Hormonal 2

3 el trabajo, y el sueño. 4 Los síntomas vasomotores afectan hasta un 80% de las mujeres y por lo regular inician en la perimenopausia. 5 Aunque la mayoría experimentará bochornos por 6 meses a 2 años, con una mejoría en cuanto a frecuencia y severidad al pasar el tiempo, algunas mujeres sufren por muchos años de síntomas molestos que afectan su bienestar y calidad de vida. 6 Los antecedentes raciales y étnicos tienen influencia sobre la posibilidad de la aparición de síntomas vasomotores. En el Estudio sobre Salud de la Mujer en toda la Nación, o Study of Women s Health Across the Nation, las mujeres japonesas y chinas reportaban síntomas vasomotores con menos frecuencia, en comparación con las mujeres blancas; mientras que las afro americanas los padecían más. 7 Otros factores asociados a bochornos en este y otros estudios incluyen un alto índice de masa corporal, tabaquismo, y menor actividad física. 8 Los bochornos son también mucho más frecuentes en mujeres con menopausia quirúrgicamente inducida por ooforectomía bilateral, en comparación con las que llegan a la menopausia de manera natural. Los mecanismos fisiológicos fundamentales de los accesos repentinos de calor no están completamente descritos. Parecen ser el resultado de deprivación de estrógenos, más que simplemente de bajos niveles de éstos. Un evento central, probablemente iniciado en el hipotálamo lleva a un aumento de la temperatura corporal central, de la tasa metabólica, y de la temperatura de la piel, dando como resultado vasodilatación periférica y sudoración, que producen enfriamiento. Este evento central puede ser causado por activación noradrenérgica, serotoninérgica, o dopaminérgica. Aunque a menudo ocurre una elevación de la hormona luteinizante (HL) en el momento de un bochorno, esto no es una causa ya que los síntomas vasomotores se presentan en mujeres a quienes les ha sido extirpada la glándula pituitaria. En las mujeres postmenopáusicas sintomáticas, los bochornos son posiblemente desencadenados por pequeños aumentos de la temperatura corporal central dentro de una estrecha zona termoneutral. 9 Se desconoce la manera exacta en que los estrógenos y las terapias alternativas actúan en la modulación de estos eventos. Opciones Terapéuticas Terapia Hormonal La TE sistémica es el tratamiento más efectivo para los síntomas vasomotores, y la única terapia actualmente aprobada por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) para esta indicación. Una revisión de Cochrane de estudios aleatorios doble ciegos placebo control de TH oral concluyó que la TH es altamente efectiva en el alivio de los bochornos y diaforesis nocturna. La frecuencia de los bochornos se redujo 75%, y la severidad disminuyó también. 10 El abandono del tratamiento por efectos secundarios sólo aumentó marginalmente en los grupos con TH. Al existir una mayor conciencia de los riesgos de la TH, se han desarrollado y aprobado muchos productos de TH de dosis baja para el alivio de los síntomas en las mujeres postmenopáusicas. Un estudio aleatorio doble ciego examinó la eficacia y seguridad de dosis bajas de estrógenos conjugados combinados con acetato de medroxiprogesterona y encontró que las dosis más bajas aliviaban los síntomas vasomotores y la atrofia vaginal tan efectivamente como las dosis estándar. 11 Las dosis de estrógenos conjugados de 0.45 y 0.3 mg/d, con y sin acetato de medroxiprogesterona concurrente redujo significativamente la frecuencia y severidad de los bochornos, comparadas con placebo, en la tercer semana de tratamiento. No se observaron diferencias significativas entre estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona 0.625/2.5 y cualquiera de los grupos de menor dosificación de estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona (0.45/1.5, 0.3/1.5), aunque el estrógeno conjugado de baja dosis sin acetato de medroxiprogesterona (0.45, 0.3) no fue tan efectivo como los estrógenos conjugados de dosis estándar (0.625) o las combinaciones de baja dosis de estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona. Esto se puede deber a que el acetato de medroxiprogesterona tiene un efecto independiente sobre la reducción de los bochornos. 12 Los efectos secundarios, incluyendo dolor en las mamas y sangrado vaginal, fueron más frecuentes en mujeres asignadas al azar a TH, comparados con placebo, y en general más frecuentes con estrógenos conjugados de dosis más alta (0.625) que con dosis menores. Las dosis bajas de estradiol (E2) transdérmico también tratan con efectividad los bochornos. Además de las dosis estándar de 0.1 y 0.05 mg/día, los parches con dosis más bajas de E2, con e incluso mg/día, reducen significativamente tanto la frecuencia como la severidad de los síntomas vasomotores, comparadas con placebo. 13 Respecto al E2 oral, en un estudio controlado de mujeres con bochornos moderados a severos, el E2 oral de 0.5 y 1 mg/día fue significativamente mejor que el placebo en reducir los síntomas, mientras que el E2 de 0.25 mg/día fue inefectivo. 14 Los anticonceptivos orales son una forma alternativa de TH para el control de bochornos en mujeres perimenopáusicas saludables, no fumadoras, con los beneficios adicionales de la anticoncepción y el manejo del sangrado irregular. Shifren e Schiff Terapia Hormonal 3

4 Aunque la TE o la terapia combinada de estrógenos y progestina pueden estar contraindicadas para algunas mujeres, la terapia sólo con progestina trata de manera efectiva los bochornos y puede mantenerse como una opción. Así mismo, el acetato de medroxiprogesterona, disponible tanto por vía oral como en inyección intramuscular cada 3 meses, trata con efectividad los síntomas vasomotores. 12,15 En un estudio de 6 meses de mujeres con cáncer de mama, el acetato de megestrol (20 mg) dio como resultado una reducción de 75% o más de los bochornos en las mujeres tratadas, siendo significativamente mayor que lo observado con placebo; 16 aunque las progestinas en general no se aconsejan para mujeres con historia de cáncer mamario. Alternativas a la Terapia Hormonal Existen otras opciones disponibles para las mujeres que no son candidatas a la TH o que prefieren otras alternativas. Las mujeres experimentan menos bochornos en un clima más fresco, 17 de manera que se debe animar a las pacientes sintomáticas a utilizar ropa ligera, con varias prendas que se puedan ir quitando, mantener el termostato en temperatura baja, y utilizar ventiladores portátiles en el escritorio y al lado de la cama. Puesto que un índice de masa corporal mayor es un factor de riesgo para los bochornos, 7 debe aconsejarse la pérdida de peso para mujeres con sobrepeso como un abordaje saludable para reducirlos. Por otra parte, la incidencia de trastornos tiroi deos aumenta a medida que la mujer envejece; por lo tanto, deben hacerse pruebas de función tiroidea, especialmente si los síntomas vasomotores son atípicos o resistentes al tratamiento. El uso de medicina complementaria y las prácticas y productos alternativos está aumentando en los Estados Unidos, con aproximadamente 76% de mujeres entre los años de edad que informan utilizar una terapia alternativa. 18 Una terapia popular complementaria y de medicina alternativa, la acupuntura, ha mostrado reducir los síntomas vasomotores en varios estudios, aunque el abordaje de la medicina tradicional china puede ser no más efectivo que las técnicas superficiales o sham de uso de agujas. 19 Los fitoestrógenos, sustancias derivadas de los vegetales con propiedades estrogénicas, disminuyen la severidad y frecuencia de los bochornos, pero la mejoría de los síntomas no es superior a la que se observa con el tratamiento con placebo. 20 El cohosh negro es otro tratamiento alternativo popular para síntomas vasomotores, con eficacia bastante similar a la del placebo. 21 La vitamina E (800 unidades internacionales/día), aunque a menudo se recomienda, sólo redujo mínimamente los bochornos en un estudio cruzado aleatorio placebo control. 22 Varios medicamentos que alteran las vías de los neurotransmisores centrales reducen también los síntomas vasomotores. Los agentes que disminuyen el tono noradrenérgico central, como la clonidina, disminuyen los bochornos, aunque la magnitud del efecto no es substancial. Los inhibidores selectivos de recaptación de la serotonina/norepinefrina se han convertido en el principal soporte del tratamiento no hormonal de los bochornos, aunque ninguno ha sido aprobado por la FDA con este fin. En estudios aleatorios doble ciegos, tanto la paroxetina como la venlafaxina 23 redujeron significativamente los bochornos en mujeres menopáusicas sintomáticas, superando al placebo. Los efectos secundarios de estos agentes pueden incluir dolor de cabeza, resequedad de boca, náusea, insomnio, y disfunción sexual. La gabapentina, un análogo del ácido γ aminobutírico, aprobado para el tratamiento de convulsiones, ha demostrado reducir la frecuencia y severidad de los bochornos significativamente más que el placebo en varios estudios aleatorios doble ciegos. 24 Los efectos secundarios incluyen mareo, somnolencia, y desorientación. No hay estudios disponibles a largo plazo de estos agentes para el tratamiento de síntomas vasomotores. Las mujeres a las que principalmente les afectan la diaforesis nocturna y la interrupción del sueño pueden beneficiarse probando una medicación para dormir. El antihistamínico hidrocloruro de difenhidramina puede servir como un auxiliar del sueño de bajo costo y sin prescripción médica. En un estudio doble ciego, placebo control de mujeres perimenopáusicas y postmenopáusicas, el tratamiento prescrito para insomnio con eszopiclona mejoró significativamente el sueño y tuvo un efecto positivo sobre el estado de ánimo, calidad de vida, funcionamiento al siguiente día, y síntomas relacionados con la menopausia. 25 Al tomar una decisión entre las intervenciones disponibles para los síntomas vasomotores, deberían procurarse primero las opciones más seguras, como los cambios en el estilo de vida, y de ahí proceder a los tratamientos de prescripción, según sea necesario (Fig. 2). La preferencia de la paciente, severidad de los síntomas, efectos secundarios, y la presencia de otras condiciones, tales como depresión, influenciarán las opciones terapéuticas. El Cuadro 1 ofrece una sinopsis de las opciones de tratamiento de los síntomas vasomotores. Shifren e Schiff Terapia Hormonal 4

5 Atrofia Urogenital La resequedad vaginal y sus síntomas asociados son una cuestión importante de salud que afecta hasta un 75% de las mujeres postmenopáusicas. 26 La atrofia urogenital es principalmente el resultado de la deficiencia de estrógenos que origina síntomas tanto vaginales como urinarios, incluyendo resequedad vaginal, prurito, sangrado, dispareunia, disuria, urgencia urinaria, e infecciones recurrentes del tracto urinario. A la examinación, los cambios presentes pueden incluir petequias, eritema, palidez, pérdida de elasticidad y pliegues rugosos, disminución de secreciones, y acortamiento y estrechamiento de la vagina. El ph vaginal aumenta, alterando la flora vaginal. En contraste con los bochornos, que se alivian con el tiempo, la atrofia urogenital es generalmente progresiva en ausencia de tratamiento. Opciones Terapéuticas Terapia Hormonal La TE [terapia estrogénica] sistémica es muy efectiva para el alivio de la resequedad vaginal, dispareunia, y síntomas asociados. Cuando no están presentes los síntomas vasomotores, es preferible utilizar dosis bajas de estrógenos aplicados vaginalmente, en lugar de TE sistémica, por la mínima absorción sistémica y mayor seguridad. Una revisión de Cochrane de 19 estudios con más de 4,000 mujeres confirmó que las prescripciones de estrógenos vaginales (incluyendo cremas, anillos, y óvulos) fueron igualmente efectivas en el tratamiento de los síntomas de atrofia vaginal. 27 Las dosis bajas de estrógenos en crema (0.5 g) son efectivas cuando se usan una a tres veces a la semana solamente. 28 Un óvulo vaginal de E2 (25 microgramos) aplicado dos veces por semana puede ser menos incómodo y más fácil de utilizar que los estrógenos en crema. También existen los anillos vaginales con contenido de estrógenos de liberación sostenida (7.5 microgramos/día), que se colocan en la vagina cada 3 meses y lentamente liberan una dosis baja de E2 [estradiol]. 29 Los estudios acerca de los óvulos y anillos vaginales han confirmado la integridad del endometrio después de un año de tratamiento, pero no se cuenta con estudios acerca de los efectos a largo plazo de dosis vaginales bajas de TE sobre este tejido. A las mujeres que usan TE vaginal se les debe indicar que reporten cualquier sangrado vaginal, el cual debe evaluarse concienzudamente. Por lo general no se prescriben progestinas a mujeres que utilizan sólo productos de estrógenos vaginales de dosis baja. Los estrógenos vaginales de dosis baja tienen una absorción sistémica minima, de manera que siguen siendo una opción efectiva para tratar la atrofia urogenital en mujeres en las que la TE sistémica puede estar contraindicada, incluyendo aquellas en riesgo o alto riesgo de enfermedad cardiovascular. Los estudios acerca de los anillos y óvulos vaginales de baja dosis de estrógenos confirman un aumento medible en el E2 sérico y niveles de estrona, pero estos niveles permanecen dentro o cerca del rango normal para mujeres postmenopáusicas. 30 En cuanto a la administración de estrógenos en crema, existen datos limitados sobre las concentraciones resultantes de estrógeno sérico. Existe una mayor preocupación al considerar la TE vaginal para mujeres con historia de cáncer mamario. La eficacia comprobada de los agonistas/antagonistas de estrógenos (eg, tamoxifen, raloxifen) y los inhibidores de la aromatasa en la prevención y tratamiento del cáncer de mama confirma la importancia de minimizar la exposición a estrógenos en mujeres de alto riesgo. Aunque un estudio observacional de mujeres con historia de cáncer de mama no mostró diferencias significativas en la sobrevivencia libre de enfermedad con el uso de estrógenos vaginales, 31 el estudio era pequeño y ninguna mujer se encontraba utilizando inhibidores de la aromatasa. Puesto que los inhibidores de la aromatasa son efectivos reduciendo profundamente los niveles circulantes de E2, los pequeños incrementos en E2 sérico observados con TE vaginal de dosis baja, aunque se mantienen dentro del rango postmenopáusico, pueden ser clínicamente significativos en este grupo de mujeres en particular (Fig. 3). 32 Incontinencia Aunque la incontinencia es un problema significativo para la mujer mayor, el efecto de la deficiencia de estrógenos sigue sin aclararse. Mientras que algunos estudios sugieren una mejoría de la incontinencia con TH, los estudios clínicos de la WHI reportan que la TE sistémica y la terapia combinada de estrógenos y progestina aumentan la incontinencia tanto por estrés como por urgencia en mujeres postmenopáusicas. 33 La TE vaginal reduce los síntomas urinarios por irritación, tales como la frecuencia y urgencia, y ha demostrado disminuir la incidencia de infecciones recurrentes del tracto urinario en mujeres postmenopáusicas. 34 Shifren e Schiff Terapia Hormonal 5

6 Alternativas a la Terapia Hormonal Los humectantes vaginales disponibles sin prescripción son una alternativa no hormonal efectiva para reducir los síntomas cuando se presenta atrofia urogenital. 35 Mejoran y mantienen la lubricación vaginal cuando se utilizan regularmente, de manera que deben aplicarse a la hora de acostarse, varias veces por semana; no sólo antes de la actividad sexual. Estos productos alivian los síntomas de la resequedad vaginal aún en mujeres sin vida sexual activa. Cuando se presenta dispareunia, deben usarse lubricantes solubles en agua en el momento de la actividad sexual, además del uso frecuente de humectantes vaginales. La actividad sexual regular también es importante para mantener la salud vaginal en las mujeres postmenopáusicas. Así mismo, las mujeres que experimentan dispareunia pueden preferir ampliar sus opciones incluyendo actividades sexuales sin penetración. Osteoporosis La osteoporosis o disminución de la masa ósea afecta un estimado de 44 millones de estadounidenses, 80% de los cuales son mujeres. 36 Durante la menopausia, existe una fase de pérdida ósea rápida por un periodo de 5 7 años, durante el cual la densidad de la columna puede disminuir 15 30%. La pérdida ósea continúa después con el envejecimiento, pero a una tasa mucho más lenta. Como la terapia con mucha frecuencia beneficia a quienes están en más alto riesgo, es importante examinar los factores de riesgo respecto a la osteoporosis al tomar decisiones de tratamiento, y considerar el examen de densidad mineral ósea (BMD por sus siglas en inglés) para las mujeres en alto riesgo. Los factores no modificables incluyen la edad, raza asiática o blanca, antecedentes familiares, historia de una fractura anterior, menopausia temprana, y ooforectomía previa. Los factores de riesgo modificables incluyen un bajo peso corporal, ingesta disminuida de calcio y de vitamina D, tabaquismo, y un estilo de vida sedentario. Las condiciones médicas asociadas a un aumento de riesgo de osteoporosis incluyen anovulación durante la edad reproductiva (p. ej., causada por un trastorno alimenticio o exceso de ejercicio), hipertiroidismo, hiperparatiroidismo, enfermedad renal crónica, y enfermedades que requieren el uso sistémico de corticosteroides. Las medidas de densidad mineral ósea se pueden utilizar para diagnosticar la osteoporosis, predecir el riesgo de fracturas, e identificar mujeres que se beneficiarían con intervenciones terapéuticas. La absorciometría dual con rayos x de cadera y columna es la técnica primaria para la evaluación de la BMD. La densidad mineral ósea se expresa como un puntaje T, que es el número de desviaciones estándar de la media para una mujer saludable joven. Una calificación T por encima de 1 se considera normal, un valor entre 1 y 2.5 denota baja masa ósea, y una calificación por debajo de 2.5 indica osteoporosis. 37 La evaluación de la BMD mediante absorciometría con rayos X se recomienda para todas las mujeres de 65 años de edad y más, y para mujeres postmenopáusicas más jóvenes cuando existe preocupación basada en factores clínicos de riesgo. 38 Se puede asumir osteoporosis en cualquier mujer postmenopáusica con una fractura por traumatismo leve. Aunque existe una estrecha relación entre la BMD y el riesgo de fracturas, la edad de una mujer, su estado general de salud, y peligro de caídas, tienen una influencia significativa sobre este riesgo. La herramienta FRAX es una evaluación muy útil de riesgo de fracturas en línea, que permite obtener la probabilidad de una fractura osteoporótica mayor para una mujer en particular, a 10 años ( 39 Basándose en un análisis de costo efectividad, 40 se recomienda tratamiento farmacológico cuando el riesgo a 10 años de una fractura de cadera supera el 3%, ó el de una fractura osteoporótica mayor supera el 20%. Opciones Terapéuticas La orientación proporcionada a las mujeres en cuanto a alterar factores de riesgo modificables es importante tanto para la prevención como para el tratamiento de la osteoporosis. Muchas mujeres tienen dietas deficientes en calcio y vitamina D y pueden beneficiarse con cambios dietéticos y suplementación, ya que una cantidad adecuada de calcio y vitamina D reduce la pérdida ósea y puede incluso evitar fracturas en mujeres mayores. La mujer postmenopáusica debe recibir 1,200 1,500 mg de calcio y 800 1,000 unidades internacionales de vitamina D diariamente. Esto puede lograrse mediante la dieta o con suplementos de vitaminas y minerales. Reducir el riesgo de osteoporosis es otro de los muchos beneficios de dejar de fumar y del ejercicio regular. Deben aconsejarse estrategias para evitar caídas y reducir las lesiones relacionadas con las mismas para todas las mujeres en riesgo de fractura. Esto puede incluir la instalación de agarraderas en los baños, alfombrar escaleras, utilizar luces de noche, y usar ropa acolchada o protectores de cadera. Instituir la terapia farmacológica está indicado para todas las mujeres con osteoporosis, y para Shifren e Schiff Terapia Hormonal 6

7 aquéllas con baja masa ósea y factores de riesgo adicional (ver FRAX en el párrafo previo). Las terapias medicamentosas para la prevención y tratamiento de la osteoporosis consisten principalmente en fármacos antiresorcivos que reducen la pérdida ósea, y agentes anabólicos que estimulan la formación de nuevo hueso. Terapia Hormonal La terapia hormonal es efectiva tanto para prevenir como para tratar la osteoporosis. En estudios observacionales, la TH reduce las fracturas asociadas a osteoporosis en aproximadamente 50% cuando se inicia poco después de la menopausia y se continúa por un periodo prolongado, y reduce significativamente las tasas de fractura en mujeres con enfermedad establecida. 41 Los estudios controlados de la WHI confirmaron una notoria reducción del 33% en fracturas de cadera en mujeres sanas postmenopáusicas que estaban recibiendo TH después de un seguimiento promedio de 5.6 años. 42 Cabe hacer notar que la reducción de fracturas de cadera no se limitó a mujeres con osteoporosis, como en las investigaciones con otros agentes farmacológicos. Los estudios demuestran que aún las dosis muy bajas de TE (E2 oral de 0.25 mg/día, estrógenos conjugados 0.3 mg/día, E2 transdérmico y mg/día), combinadas con calcio y vitamina D, producen aumentos significativos en la BMD en comparación con placebo. 43,44 Desafortunadamente, el aumento de BMD y la reducción de fracturas observadas con TH no perduran después de descontinuar la terapia. Los datos del estudio de cohorte longitudinal de la National Osteoporosis Risk Assessment (o Evaluación Nacional de Riesgo de Osteoporosis) confirman una pérdida ósea rápida luego de interrumpir la TH; de manera que las mujeres que la han descontinuado por más de 5 años tienen BMDs similares a las que nunca la utilizaron. Además, las actuales usuarias de TH en el estudio de Evaluación Nacional de Riesgo de Osteoporosis tuvieron un 40% de reducción en fracturas de cadera, que las antiguas usuarias perdieron. 45 Por lo tanto, el riesgo de fractura y la posible necesidad de una terapia alternativa debe evaluarse cuando las mujeres descontinúan la TH. Alternativas a la Terapia Hormonal Los bisfosfonatos, incluyendo el alendronato, risedronato, ibandronato, y ácido zoledrónico, inhiben específicamente la resorción ósea y son altamente efectivos tanto para la prevención como para el tratamiento de la osteoporosis. 46,47 Se debe instruir a las pacientes para que tomen estos medicamentos con el estómago vacío y un vaso de agua grande, y permanezcan en posición vertical por al menos 30 minutos. La administración una vez a la semana de alendronato o de risedronato y el uso mensual de ibandronato o risedronato es terapéuticamente equivalente a una dosificación diaria, y más conveniente para las pacientes. La administración anual de una infusión intravenosa única de 15 minutos de ácido zoledrónico da como resultado una mejoría significativa de la BMD y reducciones de fracturas tanto vertebrales como de cadera. 48 Los efectos secundarios incluyen malestar gastrointestinal y dolor musculoesquelético. Un riesgo poco común del uso de bisfosfonato es la ulceración esofágica, y en casos excepcionales puede presentarse osteonecrosis de mandíbula. Aunque ha surgido preocupación acerca de la supresión del remoldeo óseo con el uso prolongado de bisfosfonato, los estudios aleatorios doble ciegos confirman la seguridad y eficacia continua por más de 10 años de tratamiento. 49 Los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno son compuestos que actúan como agonistas y antagonistas de los estrógenos, dependiendo del tejido. El raloxifen es un agonista/antagonista de estrógenos aprobado para la prevención y tratamiento de la osteoporosis. 50 El raloxifen evita fracturas vertebrales en mujeres con baja masa ósea y osteoporosis, aunque no parece reducir el riesgo de fracturas no vertebrales, incluyendo fracturas de cadera. También disminuye el riesgo de cáncer invasivo de mama en mujeres postmenopáusicas, 51 de manera que es una opción particularmente apropiada de tratamiento para las mujeres en mayor riesgo tanto de fracturas como de cáncer de mama; sin embargo, los eventos veno sos tromboembólicos aproximadamente se han duplicado en las usuarias de raloxifen, por lo que no debe usarse en mujeres con riesgo de estos incidentes. La hormona paratiroidea (hormona paratiroidea humana recombinante 1 34, teriparatida), administrada por inyección subcutánea diaria, es un tratamiento altamente efectivo para las mujeres osteoporóticas postmenopáusicas con alto riesgo de fracturas. A diferencia de otros agentes aprobados que reducen la resorción ósea, la hormona paratiroidea es un anabólico verdadero, y esto da como resultado un aumento dramático en la BMD vertebral, femoral y corporal total con reducciones significativas en fracturas vertebrales y no vertebrales. 52 La calcitonina administrada por atomización nasal o inyección subcutánea es un tratamiento aprobado para la Shifren e Schiff Terapia Hormonal 7

8 osteoporosis establecida. Aunque aún no está actualmente aprobado, el denosumab, un anticuerpo monoclonal del activador de los receptores del ligando del factor nuclear κb, disminuye el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis cuando se administra por vía subcutánea dos veces al año durante 36 meses. 53 El Cuadro 2 proporciona una reseña de las opciones para la prevención y tratamiento de la osteoporosis. Enfermedad Cardiovascular La enfermedad cardiovascular es una cuestión de salud de importancia mayor para la mujer postmenopáusica debido a que es la causa principal de muerte en mujeres, representando aproximadamente 45% de la mortalidad. Los factores de riesgo no modificables incluyen edad y antecedentes familiares. Los factores de riesgo modificables incluyen tabaquismo, obesidad, y un estilo de vida sedentario. Las condiciones médicas asociadas a un aumento en el riesgo de cardiopatías incluyen diabetes, hipertensión, e hipercolesterolemia. La atención integral de la mujer en edad madura debe incluir una entrevista de orientación en la que se analice la reducción de los factores de riesgo modificables y el tratamiento de las condiciones médicas fundamentales asociadas. Opciones Terapéuticas Terapia Hormonal En el pasado se creía que la prevención de las cardiopatías era un beneficio potencial de la TH. Los estudios epidemiológicos reportan una reducción de aproximadamente 50% de cardiopatías en mujeres que utilizan TH, 54 y se pensó que esta reducción observada de CHD era secundaria a los efectos benéficos de la TH sobre los lípidos, 55 y a acciones directas sobre los vasos sanguíneos. Sin embargo los estudios observacionales tienen la tendencia a producir sesgos, y las mujeres que utilizaban TH se encontraban por lo general en un riesgo más bajo de cardiopatías que las no usuarias, un factor de confusión en estudios observacionales conocido como sesgo del usuario sano. 56 Como se describió previamente, en contraste con los hallazgos de estudios observacionales, el estudio de la WHI con estrógenos más progestina demostró un aumento en el riesgo de CHD en mujeres postmenopáusicas asignadas al azar a terapia combinada de estrógenos y progestina, en comparación con placebo. La duración planeada del estudio fue de 8.5 años, pero se interrumpió luego de 5.2 años cuando la estadística de índice global mostró que los riesgos superaban a los beneficios. Los riesgos (proporción de riesgo) aumentaron para CHD (1.3), cáncer de mama (1.3), accidente vascular cerebral (1.4), y embolismo pulmonar (EP) (2.1), y disminuyeron para fractura de cadera (0.7) y cáncer colorrectal (0.6). 2 El riesgo excedente absoluto por 10,000 mujeres año atribuible a la TH fue pequeño, con siete eventos más de CHD, ocho accidentes vasculares cerebrales, ocho EPs, y ocho casos de cáncer de mama; seis casos menos de cáncer colorrectal y cinco fracturas de cadera menos. En el estudio de la WHI de estrógeno sin oposición para mujeres histerectomizadas, también se observó un pequeño aumento de riesgo de accidente vascular cerebral y de eventos venosos tromboembólicos, pero sin incremento de riesgo de CHD ni de cáncer de mama. De manera similar, las fracturas osteoporóticas se redujeron, y no hubo efecto en el cáncer colorrectal. 57 Parece ser que el balance de riesgos y beneficios es más favorable para mujeres histerectomizadas que están recibiendo terapia de estrógenos solos. Se desconoce si esto se debe a efectos adversos de la adición de progestina o a diferencias fundamentales en las mujeres que se han sometido a histerectomía. Un estudio aleatorio doble ciego de terapia combinada de estrógenos y progestina para la prevención secundaria de CHD en mujeres con enfermedad preexistente, el Heart and Estrogen Progestin Replacement Study (o Estudio Cardiológico de Reemplazo de Estrógenos /Progestina), tampoco confirmó el papel de la terapia combinada de estrógenos y progestina en la prevención de la cardiopatía. En general, no hubo diferencias significativas en la condición cardiovascular entre mujeres tratadas con terapia combinada de estrógenos y progestina, y placebo, 58 aunque hubo una tendencia significativa de tiempo, con más eventos de CHD en mujeres que usaban terapia combinada de estrógenos y progestina en el año 1; y menos en los años 4 y 5. Los estudios de la WHI sólo examinaron el tratamiento con una dosis fija de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona. Los efectos de diferentes dosis, de otros estrógenos orales, E2 transdérmico, otras progestinas, o administración cíclica de terapia combinada de estrógenos y progestina, pueden ser distintos, pero la información sobre otros regímenes es muy limitada. Puesto que el E2 transdérmico no produce una dosis hepática inicial alta de hormonas, ya que evita el efecto hepático de primer paso, los resultados cardiovasculares pueden ser Shifren e Schiff Terapia Hormonal 8

9 diferentes. Esto no fue confirmado en un estudio de TH transdérmica en mujeres con CHD establecida, que identificó un aumento en el riesgo de eventos cardiacos (aunque no estadísticamente significativo) en mujeres aleatoriamente asignadas a TH transdérmica, comparada con placebo. 59 Se está llevando a cabo un estudio aleatorio doble ciego, placebo control acerca de los efectos de E2 transdérmico, dosis oral baja de estrógenos conjugados, y progesterona micronizada oral cíclica, sobre el grosor medial íntimo de la carótida y acumulación de calcio coronario en mujeres saludables con menopausia reciente. 60 Hasta que no estén disponibles los datos de las pruebas aleatorias controladas, el enfoque conservador es asumir que los riesgos de diferentes regímenes de TH son similares. El sesgo del usuario sano y otros elementos de confusión probablemente explican la diferencia entre los hallazgos de estudios observacionales y los estudios clínicos de la WHI, pero también es posible que el momento de iniciar la TH tenga influencia sobre el riesgo cardiovascular. En contraste con la WHI, la mayoría de las mujeres en los estudios observacionales iniciaron la TH a una edad más temprana y varios años después de la menopausia. Como se mencionó previamente, en un análisis secundario de datos de los estudios combinados de la WHI no se observó un incremento en el riesgo de CHD en mujeres entre los 50 y 59 años de edad o en aquéllas dentro de los primeros 10 años después de la menopausia 3 (Tabla 1). La hipótesis del momento oportuno expresa que la TH puede tener un efecto cardiaco benéfico si se inicia tempranamente en la transición a la menopausia, cuando las arterias coronarias están relativamente sanas; pero puede darse un efecto nocivo si se inicia en mujeres mayores, cuando está presente una ateroesclerosis avanzada. 61 Esta hipótesis está respaldada por hallazgos de un estudio subordinado del estudio de la WHI con estrógeno sólo en el que las puntuaciones de calcio en las arterias coronarias se midieron en un subgrupo de mujeres entre los años de edad al azar. Después de una media de 7 años de tratamiento, la carga de placa calcificada en las arterias coronarias fue más baja en mujeres asignadas al azar a estrógenos, comparada con placebo. 62 Las implicaciones de la hipótesis del momento oportuno no son que la TH debería prescribirse para la prevención de CHD en mujeres con menopausia reciente, sino que más bien estas mujeres y sus médicos no necesitan tener una inquietud excesiva respecto a riesgos cardiacos cuando la TH se use por un plazo corto para síntomas vasomotores molestos. Aunque los accidentes vasculares cerebrales aumentaron con la TH independientemente de la edad o años desde la aparición de la menopausia en los estudios de la WHI, el riesgo excedente absoluto de accidente vascular cerebral en la mujer más joven (entre los años de edad) fue mínimo: aproximadamente dos casos adicionales por 10,000 personas año. 3 Además de las cardiopatías y los accidentes vasculares cerebrales, los estudios observacionales y las pruebas clínicas aleatorias demuestran consistentemente un doble o triple incremento de eventos venosos tromboembólicos con el uso de la TH en mujeres postmenopáusicas. Por lo tanto, la TH no debería usarse en mujeres en riesgo de eventos venosos tromboembólicos, incluyendo mujeres con una EP previa, trombosis venosa profunda, o trombofilia conocida; y se debe descontinuar antes de periodos de inmovilización prolongada. Cabe mencionar que en estudios observacionales, la TE transdérmica no se asocia a un aumento en el riesgo de eventos venosos tromboembólicos. 63 Los efectos del agonista/antagonista de estrógenos raloxifen sobre eventos coronarios se examinaron en un estudio internacional aleatorio multi centro, de aproximadamente 10,000 mujeres postmenopáusicas mayores con CHD o factores múltiples de riesgo. Al compararlo con placebo, el raloxifen no tuvo un efecto significativo sobre eventos coronarios, muerte por cualquier causa, o total de accidentes vasculares cerebrales, aunque el riesgo de accidente vascular cerebral fatal y de eventos venosos tromboembólicos incrementó. 51 Los riesgos de cáncer invasivo de mama y fracturas vertebrales clínicas se redujeron significativamente. Alternativas a la Terapia Hormonal Actualmente, la TH no tiene un papel en la prevención de la cardiopatía en mujeres. Ayudar a alterar los factores de riesgo modificables e identificar y tratar la diabetes, hipertensión, e hipercolesterolemia siguen siendo las medidas más efectivas para reducir el riesgo de CHD en la mujer postmenopáusica. Según la American Heart Association, un alto porcentaje de mujeres entre los 45 y 54 años de edad tienen hipertensión (30%), hipercolesterolemia (20%), o pre diabetes (27%), fuman (20%), y son obesas (40%). En un estudio aleatorio de intervenciones para la prevención de la diabetes en adultos de alto riesgo, un programa de modificación del estilo de vida con una meta de por lo menos 7% de pérdida de peso, y por lo menos 150 minutos de actividad Shifren e Schiff Terapia Hormonal 9

10 física por semana redujo la incidencia de diabetes en 58% y fue más efectivo que la metformina. 64 En el estudio prospectivo observacional Nurses Health Study (o Estudio de Salud de las Enfermeras), 82% de eventos coronarios en la cohorte del estudio se podrían atribuir a factores de riesgo modificables. 65 Cáncer de Mama El cáncer de mama es el cáncer más común en las mujeres y es la segunda causa de muerte por cáncer. 66 El riesgo de desarrollar cáncer invasivo de mama durante la vida es de 12%; por lo tanto, cualquier terapia que tenga influencia sobre este hecho tendrá un efecto de gran importancia en la salud de la mujer. Los factores de riesgo para el cáncer de mama incluyen la edad, menarca temprana, menopausia tardía, antecedentes familiares, y padecimiento mamario previo. La ooforectomía y un embarazo a término antes de la edad de 30 años están asociados a una reducción del r iesgo. Muchos de estos factores son consistentes con la hipótesis de que una exposición prolongada a estrógenos aumenta el riesgo de cáncer de mama. El uso prolongado de la TH se asocia a un aumento del riesgo de cáncer de mama. 67 Los estudios observacionales demuestran un riesgo relativo de aproximadamente 1.3 con el uso prolongado de TH, que se define por lo general como más de 5 años. El estudio aleatorio controlado de la WHI demostró un aumento significativo de 26% en el riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres asignadas a terapia combinada de estrógenos y progestina después de aproximadamente 5 años de uso. 2 Cabe señalar que el estudio de la WHI de estrógeno sólo en mujeres, con histerectomía previa no demostró un incremento en el riesgo de cáncer de mama después de un promedio de 7 años de uso de estrógeno. 57 Así mismo, los estudios observacionales identifican una reducción del riesgo de cáncer de mama con TE, comparado con terapia combinada de estrógenos y progestina, 68 aunque permanece un riesgo asociado. La terapia de estrógeno sólo se relacionó con un aumento significativo de riesgo de cáncer de mama después de 15 años de uso corriente en el Nurses Health Study 69 y en usuarias actuales en el estudio observacional Million Women de mujeres del Reino Unido. 70 Aunque el objetivo primario de las pruebas clínicas de la WHI era evaluar los efectos de la TH sobre el riesgo de CHD, estas pruebas también proporcionaron los primeros datos clínicos de estudios aleatorios sobre la asociación entre TH y riesgo de cáncer de mama. Es interesante señalar que aunque los datos de los estudios observacionales y las pruebas clínicas de WHI tuvieron resultados irregulares respecto al riesgo de CHD, los hallazgos relacionados con cáncer de mama fueron extremadamente consistentes. Se observa un incremento de riesgo de cáncer de mama después de aproximadamente 5 años de uso de terapia combinada de estrógenos y progestina, sin observar aumento de riesgo en usuarias con tratamiento de corta duración o que ya no lo están utilizando. Estos hallazgos deben reafirmar a las mujeres y sus médicos la posibilidad de considerar la TH de corta duración para los bochornos molestos durante el periodo de la transición a la menopausia. No debe prescribirse la terapia hormonal a mujeres con antecedentes de cáncer; y en los casos de mujeres con alto riesgo únicamente debe utilizarse después de una valoración cuidadosa de riesgos y beneficios potenciales. Un estudio aleatorio del uso de TH en mujeres con historia de cáncer de mama y síntomas vasomotores molestos se interrumpió tempranamente, después de 2 años de seguimiento, cuando se diagnosticaron nuevos eventos de cáncer mamario en mujeres asignadas de manera aleatoria a TH. 71 Opciones Terapéuticas Las mujeres postmenopáusicas con un mayor riesgo de cáncer de mama pueden optar por la quimioprevención ya sea con tamoxifen o con raloxifen, que son agonistas/antagonistas de estrógenos aprobados para esta indicación. El tamoxifen reduce aproximadamente 50% el riesgo de cáncer invasivo de mama en mujeres de alto riesgo, y un estudio que compara ambos agentes confirmó una eficacia similar para el raloxifen. 72 Tanto el tamoxifen como el raloxifen aumentan el riesgo entre el doble y el triple para eventos venosos tromboembólicos; lo cual es similar al aumento de riesgo observado con TH. El tamoxifen aumenta el riesgo de pólipos endometriales, hiperplasia, y cáncer, mientras que no se observa ningún efecto endometrial con raloxifen. Se ha demostrado que el estudio anual con mamografía para las mujeres mayores de 50 años reduce la mortalidad por cáncer de mama. También se recomienda el autoexamen mensual de los senos. Shifren e Schiff Terapia Hormonal 10

11 OTROS TIPOS DE CÁNCER Debido a que la mayoría de los cánceres se detectan después de la edad de 50 años, las estrategias de examinación y prevención son importantes en el cuidado de las mujeres postmenopáusicas. Cáncer de Endometrio En los Estados Unidos, el cáncer endometrial es la malignidad ginecológica más común. Afortunadamente, la mayoría de los casos se diagnostican en una etapa temprana y se curan con manejo quirúrgico. Los factores de riesgo del cáncer endometrial incluyen obesidad, hipertensión, diabetes, terapia con tamoxifen, y uso de estrógenos sin oposición. Agregar al menos 13 días de progestina al mes elimina cualquier incremento de riesgo, y el uso concurrente de progestina se recomienda para todas las mujeres no histerectomizadas que usen estrógenos. No se observó diferencia del riesgo de cáncer endometrial con terapia combinada de estrógenos y progestina, comparada con placebo en la WHI. 73 Aunque la TH por lo general está contraindicada en mujeres con historia de cáncer endometrial, los datos respaldan el considerar la TH para mujeres altamente sintomáticas con antecedentes de cáncer endometrial en etapa temprana. 74 Cáncer de Ovario El cáncer de ovario es la quinta causa principal de muerte por cáncer en mujeres estadounidenses. Los factores de riesgo incluyen el incremento de la edad y los antecedentes familiares. Los anticonceptivos orales son protectores en la mujer premenopáusica. No se observó una diferencia significativa en el riesgo de cáncer de ovario con el uso de terapia combinada de estrógenos y progestina comparado con placebo en el estudio aleatorio WHI, 73 aunque se notó un pequeño aumento de riesgo con el uso de TH en un estudio prospectivo de gran cohorte. 75 A pesar que los datos son limitados, la HT no parece afectar la supervivencia de manera adversa en las sobrevivientes de cáncer ovárico. Cáncer Colorrectal El cáncer colorrectal es la tercera causa principal de muerte por cáncer en mujeres, y es efectivamente prevenido por la extirpación de adenomas premalignos. El riesgo aumenta con la edad, antecedentes familiares, y padecimientos intestinales inflamatorios. Para aquéllas mujeres con un riesgo promedio, los exámenes se deben iniciar a la edad de 50 años. Se recomienda por lo general la colonoscopía cada 10 años, con un intervalo más corto después de la detección de pólipos. El estudio clínico de la WHI identificó una reducción del riesgo de cáncer colorrectal en mujeres aleatoriamente asignadas a la terapia combinada de estrógenos y progestina, en comparación con placebo, aunque no se observó efecto en el riesgo de cáncer colorrectal en el estudio WHI de estrógeno sólo, en mujeres que se habían sometido a histerectomía. Dados los riesgos conocidos de la TH y de las opciones de exámenes efectivos, la TH no debería usarse para la prevención del cáncer colorrectal. FUNCIÓN COGNOSCITIVA Aunque muchas mujeres reportan cambios cognoscitivos durante el tiempo de la transición a la menopausia, no se ha identificado claramente una disminución mesurable en las habilidades cognoscitivas con la menopausia, distinta de aquella asociada a la edad. Muchos estudios han examinado los efectos de la TH en una amplia variedad de pruebas cognoscitivas, con resultados variables. 76 En general, los efectos positivos de la TH sobre la cognición son más frecuentes en mujeres con síntomas vasomotores, probablemente por el efecto adverso que tiene la disrupción del sueño sobre la atención y la memoria, lo cual mejora al tratar los bochornos. En cuanto a la demencia, la enfermedad de Alzheimer es la forma más común, y se espera que la cantidad de estadounidenses afectados se duplique a más de 8 millones para el año Las mujeres están en mayor riesgo que los hombres, y varias pruebas pequeñas y estudios observacionales sugirieron que el uso de TH disminuyó el riesgo de enfermedad de Alzheimer. 77 El efecto de la TH sobre la función cognoscitiva en mujeres sin demencia se examinó en el Estudio de Memoria de la WHI, un estudio aleatorio doble ciego placebo control de mujeres de 65 años de edad o mayores que participaron en la WHI. En contraste con los hallazgos de estudios observacionales, las mujeres asignadas aleatoriamente a TH en el Estudio de Memoria de la WHI experimentaron un aumento significativo del doble en el riesgo de demencia, siendo la enfermedad de Alzheimer la más común. 78 Además, el uso de TH se asoció a un efecto adverso sobre la cognición. Comparando con las mujeres tratadas con placebo, las mujeres en el grupo de TH Shifren e Schiff Terapia Hormonal 11