Uso Racional de Antibióticos

Transcripción

1 Uso Racional de Antibióticos I. Resistencia Bacteriana a los Antibióticos - Revisión Actualizada. En el período previo a la era de los antibióticos, las infecciones eran la mayor causa de morbi-mortalidad en el mundo. Gracias a los antimicrobianos eso fue mejorando, pero esto será también así en el futuro? Si observamos el crecimiento de la resistencia a la mayoría de los antimicrobianos en el presente, dudamos que en el futuro podamos seguir disfrutando del efecto observado por los antimicrobianos en períodos recientes, y estamos camino a períodos similares de infecciones graves y con alta tasa de mortalidad, iguales a la era pre antibiótica. Hace 100 años las enfermedades infecciosas: difteria, influenza, pneumonia, tuberculosis, infecciones gastrointestinales, representaban en muchos países hasta el 50% de muertes en la población. 1 Con el desarrollo de los antibióticos, vacunas y medidas higiénicas, ahora estamos viviendo la era de las enfermedades crónicas: cáncer, enfermedades cardiovasculares y metabólicas, que son la mayor causa de muerte, especialmente en algunos países en vías de desarrollo, no en los países desarrollados. Frente al incremento acelerado y generalizado de resistencia bacteriana a múltiples antibióticos, nos preguntamos cuánto durará esta etapa? para que las enfermedades infecciosas vuelvan a ser nuevamente la causa más frecuente de morbi-mortalidad. Mientras que en el ser humano transcurre una generación en años en una bacteria (E. coli) desarrollarán generaciones, con posibilidades de cambios evolutivos, genéticos, moleculares y proteicos que le permiten el desarrollo de resistencia; dichos cambios de estructuras son inducidos por la propia presión de los antibióticos. Una experiencia simple, si hacemos crecer una determinada bacteria en ágar, bacteria que inicialmente no metaboliza un determinado nutriente, pero si incrementamos muy lentamente la concentración del nutriente durante un tiempo, nos podemos encontrar que la bacteria adquiere la capacidad de metabolizar el nutriente. Por el contrario, una bacteria en similares condiciones es sensible a la acción de un antibiótico por debajo de una concentración tóxica, después del desarrollo de varias generaciones, podremos encontrar mutantes resistentes a la acción de dicho antibiótico. Muchos antibióticos son bacteriolíticos (penicilina) por ruptura de la pared celular bacteria, como el contenido citoplasmático de la bacteria es hipertóni- co, al romperse la pared contenedora de la bacteria prácticamente estalla y muere por pérdida de todo su citoplasma. En cambio otros se limitan a no permitir el crecimiento y/o reproducción celular y son bacteriostáticos, la acción está dirigida a la virulencia. La virulencia se expresa por la producción de sustancias que intensifican su crecimiento y reproducción, colaborando en la formación de nichos, para evadir la acción inmunológica; transportadores que actúan hacia adentro o hacia afuera de los antibióticos para la obtención de nutrición. Los antibióticos que interfieren con este mecanismo, impidiendo su crecimiento y favoreciendo la acción propia del organismo (huésped) en eliminar las bacterias infectantes. Si utiliza combinación de antibióticos, tenga en cuenta sus mecanismos de acción y si son bactericidas o bacteriostáticos. Actualmente en todo el mundo provoca gran inquietud que se utilicen mayores cantidades de antibióticos en animales sanos que en personas enfermas. A partir de finales de la década de 1990 muchos países europeos comenzaron a suprimir progresivamente la administración de antibióticos como estimulantes del crecimiento en animales. Posteriormente esta práctica se estableció en toda la Unión Europea, fue interesante revelar que la producción ganadera y avícola había aumentado tras la prohibición y que, en consecuencia favorable, la resistencia a los antibióticos en las granjas había disminuido. La resistencia antimicrobiana va en aumento en muchísimas partes del mundo, y se está perdiendo la capacidad de agentes antimicrobianos de primera línea, llevando a tratamientos alternativos mucho más costosos, tóxicos y más largos en su aplicación. Las tasas de mortalidad de pacientes infectados con agentes patógenos farmacorresistentes han aumentado aproximadamente en un 50%. 2 De los 12 millones de casos de tuberculosis registrados en el mundo en el 2010, la OMS estima que están relacionados con cepas polifarmacorresistentes; el tratamiento de estos pacientes es extremadamente complicado y generalmente requiere dos años de medicación con medicamentos más tóxicos y más costosos, estimándose que poco más del 50% de los pacientes logran su curación. 1 The Burden of Disease and the Changing Task of Medicine. Jones DS, Podolsky SH, Greene JA. N Eng. J. Med 2012, 366: Resistencia a los antimicrobianos en la Unión Europea y en el mundo, Dra. Margaret Chan

2 También han surgido otros agentes patógenos extremadamente resistentes como el estafilococo aureus, especialmente convirtiéndose los hospitales en un verdadero caldo de cultivo para estos agentes. La situación se agrava porque la producción de nuevos antibióticos está prácticamente detenida y, por lo tanto, revertir esta situación tan grave es poco alentador (Fig. 1). La industria farmacéutica se resiste a invertir en investigación y desarrollo en nuevos agentes antimicrobianos, teniendo en cuenta el uso actual irracional de los mismos, lo cual lleva a una pronta ineficacia antes de que se pueda recuperar la inversión realizada. El panorama queda, por lo tanto, ensombrecido de tal manera que infecciones comunes como amigdalitis estreptocócica podrían volverse mortíferas, o intervenciones quirúrgicas como reemplazo de cadera, trasplantes de órganos, quimioterapia oncológica, se transformarían en problemas mucho más difíciles de abordar. Por lo tanto, recomendaciones simples pero esenciales sobre prescribir antibióticos apropiadamente y sólo cuando sea necesario, se hace indispensable, como así también seguir estrictamente el tratamiento y, en el ámbito de la producción de alimentos, limitar el uso de antibióticos a los fines terapéuticos. En nuestro medio, es indispensable corregir el aumento de la automedicación y la venta de antibióticos en farmacias sin receta. Para todo ello es importante contar con el apoyo político en el más alto nivel. No utilice los antibióticos si está frente a una infección viral. La Directora de la OMS, en la apertura de la conferencia ministerial sobre resistencia a los antibióticos realizada en Junio de 2014, mencionó: la resistencia a los antimicrobianos no es una amenaza futura que se vislumbra en el horizonte. Ya está aquí, y las consecuencias son devastadoras. Las recomendaciones de dicha reunión se refirieron a la necesidad de una acción urgente a nivel mundial para disminuir las amenazas de la resistencia a los antibióticos; algunos de los puntos principales fueron: Existe vinculación entre el uso de antimicrobianos en animales y la amenaza de resistencia a los antimicrobianos en los seres humanos. Para prevenir la resistencia antimicrobiana, son indispensables programas de vigilancia y control, mejoramiento de la higiene, la prevención de infecciones. Se requiere intensificar la investigación de antibióticos nuevos y de nueva generación, y elaboración de utilización de medios de diagnóstico rápido a fin de determinar y caracterizar la resistencia bacteriana. Por lo tanto, se insta a los Ministerios de Salud Pública de los países a que conduzcan e intensifiquen acciones a nivel nacional y regional para reducir las amenazas de resistencia antimicrobiana. Sólo en Europa se estima que la resistencia antimicrobiana mata a personas cada año, con un costo para la economía de 1500 millones de Euros. En el año 2012 hubo alrededor de nuevos casos de tuberculosis multirresistentes en el mundo. 3 El informe mundial de la OMS sobre resistencia a los antibióticos pone de manifiesto la grave amenaza para la salud pública en todo el mundo. Es importante mencionar que dicho informe incluye datos de 114 países. 4 Entre los principales hallazgos del informe se pueden destacar: 1. Resistencia a los antibióticos carbapenémicos para el tratamiento de infecciones potencialmente mortales por klebsiella pneumónica, causa importante de infecciones nosocomiales, productora de neumonías, septicemias en recién nacidos y pacientes de unidades de cuidados intensivos. 2. Resistencia a las fluoroquinolonas en el tratamiento de infecciones urinarias por E. coli. 3. En algunos países se ha confirmado el fracaso del tratamiento de la gonorrea con cefalosporinas de tercera generación. Se calcula que cada año contraen esta enfermedad unos 106 millones de personas. 4. Se calcula que las personas infectadas por estafilococo aureus resistentes a la meticilina tienen una probabilidad de morir un 64% mayor que las infectadas por cepas no resistentes. 5. La resistencia también aumenta el costo de la atención sanitaria, por alargar las internaciones en hospitales y requerir más cuidados intensivos. Asegúrese que el paciente cumpla con las dosis y tiempos de tratamiento con el antibiótico. Por lo tanto, las personas deben contribuir: a) Utilizando los antibióticos únicamente cuando los haya prescripto un médico. b) Completando el tratamiento prescripto, aunque ya se sientan mejor. c) No dándole sus antibióticos a otras personas ni utilizando los que les hayan sobrado de prescripciones anteriores. 3 Conferencia ministerial sobre la resistencia a los antibióticos, La Haya, Países Bajos, de Junio de Un nuevo informe OMS, Ginebra, 30 de Abril de

3 Fig.1 Nº de Aprobaciones de aplicación de nuevo fármaco Antibacteriano (NAF) vs. Intervalos de un año. Los profesionales sanitarios pueden contribuir: a) Mejorando la prevención y el control de las infecciones. b) Prescribiendo y dispensando antibióticos sólo cuando sean verdaderamente necesarios c) Prescribiendo y dispensando los antibióticos adecuados para tratar la enfermedad en cuestión. Los planificadores de políticas pueden contribuir: a) Reforzando el seguimiento de la resistencia y la capacidad de laboratorio. b) Regulando y fomentando el uso apropiado de los medicamentos (venta por receta archivada de antibióticos, prohibición de venta libre de antibióticos). c) Fomentando la innovación, investigación y desarrollo de nuevos instrumentos. d) Promoviendo la cooperación y el intercambio de información entre todas las partes interesadas. Antes de usar un antibiótico, de ser posible identifique la bacteria productora de la infección. II. Antibiótico/Resistencia a los antimicrobianos. Los antibióticos y otros medicamentos similares, en conjunto llamados agentes antimicrobianos, se han utilizado durante los últimos 70 años para tratar a los pacientes que tienen enfermedades infecciosas. Desde la década de 1940, estos fármacos han reducido enfermedad y muerte en gran medida a causa de enfermedades infecciosas. Sin embargo, estos fármacos se han utilizado tan ampliamente y durante tanto tiempo que los microorganismos y los antibióticos que estaban diseñados para matar se han adaptado a ellos, por lo que los medicamentos son ahora menos eficaces. Cada año en los Estados Unidos, por lo menos 2 millones de personas se infectan con bacterias que son resistentes a los antibióticos y al menos personas mueren cada año como resultado directo de estas infecciones. Visión de conjunto Las personas que reciben atención médica pueden contraer infecciones graves llamadas infecciones asociadas a la salud (HAI), que pueden llevar a la sepsis o la muerte. Los hospitales permanentemente reportan infecciones hospitalarias comunes (CDC, 3

4 Centros para el Control y Prevención de las Enfermedades), incluyendo infecciones causadas por C. difficile, infecciones después de la cirugía, y las infecciones después de la colocación de una sonda en la vejiga o en una vena grande (catéter). Estas infecciones pueden ser causadas por bacterias que son resistentes a los antibióticos, lo cual es difícil de tratar. En ciertos tipos de hospitales, una de cada cuatro de estas infecciones (sin incluir C. difficile) son causadas por bacterias resistentes a los antibióticos identificados por los CDC como amenazas urgentes o graves para la salud. Si bien se han hecho progresos, se necesita más trabajo. Tres esfuerzos críticos para prevenir una infección grave son: 1. la prevención de infecciones relacionadas con la cirugía o la colocación de un catéter. 2. prevenir la propagación de bacterias entre pacientes. 3. mejorar el uso de antibióticos. Es importante que los profesionales de la salud tomen estas acciones con cada paciente cada vez para prevenir infecciones hospitalarias y detener la propagación de la resistencia a los antibióticos. Las infecciones hospitalarias son causadas por bacterias resistentes a los antibióticos, que pueden llevar a la sepsis o la muerte. Relacionadas con la cirugía, uno de cada siete es debido al catéter y las infecciones hospitalarias en los hospitales de agudos, uno de cada cuatro es debido a catéter y las infecciones hospitalarias en los hospitales de agudos a largo plazo relacionada con la cirugía (Fig. 2), es causada por cualquiera de las seis bacterias resistentes (no incluyendo C. difficile). Estas seis bacterias se encuentran entre las bacterias más letales resistentes a los antibióticos, identificadas como amenazas urgentes o graves por los CDC: CRE (resistentes al carbapenem enterobacterias), MRSA (resistente a la meticilina Staphylococcus aureus), Enterobacterias productoras de BLEE (de espectro extendido Beta-lactamasas), VRE (enterococos resistentes a la vancomicina), Pseudomonas resistentes a múltiples fármacos, y Acinetobacter multirresistente a antibióticos. Se han hecho progresos en la prevención de infecciones hospitalarias, incluyendo una disminución del 50% en infecciones sanguíneas. C. difficile es el tipo más común de las bacterias responsables de infecciones en los hospitales. La mayor parte de C. difficile no es resistente a los antibióticos utilizados en su tratamiento, pero el uso de antibióticos pone a los pacientes en alto riesgo de diarrea mortal. El médico debe: Prevenir las infecciones y su propagación: Seguir las recomendaciones para la prevención de C. difficile y las infecciones que pueden ocurrir después de una cirugía o que están relacionadas con los catéteres colocados en el cuerpo. Seguir las acciones recomendadas con cada paciente en todo momento. Aislar a los pacientes cuando sea apropiado, y conocer los patrones de resistencia a antibióticos en su instalaciones/área u hospital. Mejorar el uso de antibióticos en hospitales: Prescribir antibióticos correctamente. Obtener cultivos, iniciar antibióticos con prontitud, y reevaluar horas más tarde. Saber cuándo parar el tratamiento con antibióticos. A largo plazo en cuidados intensivos, y en lugares que proporcionan asistencia médica compleja, como ventilador mecánico. Cuidado de heridas, por largos períodos de tiempo. Administración de antibióticos: cómo mejorar la prescripción y uso Los antibióticos son un recurso limitado y no renovable. Cuanto más se utilizan los antibióticos hoy, menos probable es que todavía habrá eficacia en el futuro. Por lo tanto, los médicos y otros profesionales de la salud en todo el mundo están adoptando cada vez más los principios del uso de antibióticos responsable o uso racional. Es el compromiso de utilizar siempre los antibióticos sólo cuando sean necesarios para el tratamiento, y en algunos casos, prevenir la enfermedad; para elegir los antibióticos necesarios y administrarlos de la manera correcta en cada caso. La administración eficaz segura que cada paciente reciba el máximo beneficio de los antibióticos, evitar daños innecesarios a partir de reacciones alérgicas y efectos secundarios, y ayudar a preservar el potencial de vida de estos fármacos para el futuro. Los esfuerzos para mejorar el uso responsable de los antibióticos no sólo han demostrado estos beneficios, pero también se han demostrado mejorar los resultados y ahorrar dinero en los centros de salud. El desarrollo de nuevos antibióticos y pruebas de diagnóstico Debido a la resistencia a antibióticos producto de un proceso de evolución natural, el cual se puede retrasar de manera significativa, pero nunca detenerla. Por lo tanto, siempre serán necesarios nuevos antibióticos para mantenerse al día con las bacterias resistentes, así como nuevas pruebas de diagnóstico para realizar el seguimiento del desarrollo de la resistencia. 4

5 Fig. 2 Medidas para prevenir las infecciones resistentes a los antibióticos. 5 5 Antimicrobial resistance CDC. Vital signs

6 Fig. 3 Resistencia Antibiótica - Evolución Histórica. 6 6 CDC Centers for Disease Control and Prevention de Junio,

7 Breve historia de los Antibióticos Los seres humanos desarrollaron antimicrobianos para destruir las bacterias que causan enfermedades. Los antimicrobianos más comúnmente conocidos son los antibióticos, que se dirigen a las bacterias. Otras formas de antimicrobianos son antivirales, antifúngicos y antiparasitarios. La penicilina, el primer antibiótico comercializado, fue descubierta en 1928 por Alexander Fleming. Si bien no se distribuyó entre los pacientes en general hasta 1945, se utilizó ampliamente en la Segunda Guerra Mundial para infecciones de heridas quirúrgicas que se producían en las fuerzas armadas. Fue aclamado como una droga milagrosa y fue a partir de allí considerado un futuro libre de enfermedades infecciosas. Alexander Fleming ya había advertido que las bacterias se vuelven resistentes a la penicilina (Fig. 3). III. Mecanismos de Acción de Antibióticos Desarrollo de Resistencia Desde el mismo momento del uso de la penicilina se han descripto fenómenos de resistencia. Varios son los factores que deben tenerse en cuenta para la producción creciente de la resistencia: 1. El uso indeterminado de antibióticos en humanos y animales, que conducen a la selección de bacterias inicialmente resistentes que pueden posteriormente desarrollarse. 2. La utilización de dosis elevadas y por períodos prolongados en pacientes inmunodeprimidos o internados en Terapia Intensiva. 3. El uso inapropiado de antibióticos por desconocimiento de la bacteria infectante o su utilización frente a infecciones producidas por virus. Cómo se produce la resistencia. La base esencial de la resistencia reside en aspectos de carácter genético propio o adquirido. Por ejemplo la resistencia natural de la pseudomona aeruginosa a las bencilpenicilinas y sulfametoxazol, o la resistencia a clindamicina en bacilos Gram negativos aeróbicos. La resistencia adquirida se obtiene por cambios mutacionales a nivel del DNA o por la adquisición de porciones del DNA productoras de la resistencia a través de plásmidos, transposones e integrones, que conducen a cambios por ejemplo de betalactamasas de acción más amplia, o mutaciones de genes que codifican porinas, impidiendo el ingreso del ATB al interior de la bacteria. Los plásmidos son porciones pequeñas de DNA, móviles, que transportan los genes productores de la resistencia, algunos incluso con capacidad de replicarse en forma independiente (llamados conjugativos), y otros que carecen de dicha propiedad (no conjugativos). Los transposones son secuencias de doble hélice de DNA, que poseen varias propiedades como la traslocación entre cromosomas o de cromosomas a plásmidos; estas características unidas a los sistemas de recombinación y a la propiedad de los plásmidos de pasar de una célula a otra (conjugación), permite la adquisición de múltiple resistencia entre bacterias de la misma especie a las especies distintas. También los transposones y algunos determinados plásmidos permiten captar genes del medioambiente celular externo, por medio de integrones, desarrollándose así múltiple resistencia a varios antibióticos. Tres grandes mecanismos de resistencia se pueden desarrollar: 1. Alteración del sitio de acción del ATB, 2. Inactivación directa del ATB, y 3. Alteración de las barreras de permeabilidad. a) Por ejemplo modificación enzimática que inactiva el ATB, por ejemplo enzimas modificadoras de aminoglucósidos (a través de plásmidos), así el aminuglucósido modificado no puede unirse a la unidad 30s ribosomal y, por lo tanto, no interfiere en la síntesis de proteínas. La enzima intracelular cloranfenicol-acetil-transferasa en muchas bacterias Gram positivas y Gram negativas catalizan la acetilación de dos grupos hidróxilo que impide que el cloranfenicol se una al ribosoma 50s perdiendo su capacidad bactericida (dependiente de la concentración) y bacteriostática. Por medio de producción de enzimas que inactivan e hidrolizan la molécula del ATB, betalactamasas para betalactámicos, esterasas para eritromicina, enzimas modificadoras de aminoglucósidos, cloranfenicol, etc. la betalactamasa destruye el anillo betalactámico de las penicilinas, impidiendo su acción sobre la pared al no poder actuar inhibiendo la enzima D-alanil-D-alanilcarboxipeptidasa encargada de la síntesis de la pared, especialmente en los Gram +, produciéndose la ruptura de la pared y la lisis de la bacteria (bacteriólisis), fenómeno que no ocurre cuando hay producción de betalactamasas. Existen un sinnúmero de enzimas con mecanismos de acción final similares a las betalactamasas, como acetil transferasa, fosfatidil-transferasas y adenil-transferasa que inactivan aminoglucósidos, eritromicinaesterasas que producen la hidrólisis del anillo lactona del macrólido. b) La alteración de las barreras de permeabilidad es una importante resistencia que debe incluir los siguientes aspectos: 1. Estructura de la membrana externa bacteriana, 2. Los canales inespecíficos llamados porinas que excluyen el ATB, y 3. Características especiales del ATB, por ejemplo aquellos ATB con características hidrofílicas que requieren de ciertas porinas para su inclusión en el interior bacteriano (ej.: imipenem), y los mecanismos de resistencia incluyen: entrada disminuida, y permeabilidad de la membrana externa. Por ejemplo, la membrana externa lipídica de las bacterias Gram negativas. 7

8 Fig. 4 Resistencia por Selección Natural. c) Permeabilidad de la membrana interna, que puede alterar el transportador aniónico que conduce el ATB al interior celular. d) Modificaciones estructurales de las porinas, por mutaciones genéticas de su estructura proteica (Salmonella, Serratia. E. coli y Pseudomonas contra aminoglucósidos y carbapenem) (Fig. 6). e) Eflujo activo: por la presencia de proteínas específicas que combinan la producción de energía para disminuir la entrada del ATB, reduciendo la concentración óptima, y además activar los sistemas de extracción activa del mismo. (Ej: tetraciclinas, fluoroquinolonas, cloranfenicol, y Beta-lactámicos, y varios antisépticos del tipo amonio cuaternario (Fig.7 y 8). La resistencia se puede observar cuando es necesario incrementar en forma gradual la concentración inhibitoria mínima, llevando a una necesaria mayor concentración de ATB en suero, sangre o tejidos para su efectividad, haciendo que la resistencia sea dependiente de la concentración. En cambio cuando la concentración mínima inhibitoria se eleva en forma aguda, la dosis habitual se hace inefectiva, volviéndose resistente, como ocurre con gentamicina y pseudomonas, o el streptococcus neumónico resistente a penicilina y levofloxacina. Cuando la diferencia entre la concentración bactericida mínima y la concentración inhibitoria mínima es muy grande (CBM/CIM mayor a 8) surge la resistencia. IV. Resumen de los mecanismos más importantes de resistencia bacteriana a los antimicrobianos Beta-lactamasas Las Beta-lactamasas son proteínas que se producen en bacterias Gram positivas y Gram negativas con actividad enzimática con capacidad para destruir enlaces betalactámicos en ciertos antimicrobianos (penicilinas, ampicilinas, etc.). Las bacterias productoras de estas enzimas se hacen resistentes a dichos antibióticos. Enzimas modificadoras e inactivadoras de antimicrobianos Si bien muchos antimicrobianos consiguen entrar en la célula, algunas bacterias son capaces de producir determinadas proteínas con acción enzimática capaces de modificar químicamente el antimicrobiano. Por ejemplo, la ciprofloxacina muy empleado en infecciones de vías urinarias y respiratorias. Transformaciones de porinas Existen proteínas de membrana especializadas en transportar sustancias al interior de la célula denominadas porinas. Una forma de resistencia de los carbapenems, un antibiótico de amplio espectro, consiste en la transformación de la porina que permitía su entrada anulando así su acción intracelular del antimicrobiano. 8

9 Fig. 5 Mecanismos de Resistencia a los antibióticos - Ejemplos. Fig. 6 Porinas que permiten el ingreso del ATB y mecanismos de eflujo.7 7 Nature Reviews Microbiology 9

10 Bombas de exclusión de antimicrobianos Las quinolonas, cloranfenicol pueden ser excluidos del interior celular por proteínas especializadas de transmembrana que producen la excreción del antimicrobiano fuera de la célula con gasto energético. Cambios mutacionales ribosomales Los ribosomas son estructuras intracelulares productoras de la síntesis de proteínas, formadas por ácido ribonucleico y proteínas, y representan puntos de acción para varios antimicrobianos, por ejemplo tetraciclinas, aminoglucósidos, que son capaces de inhibir su correcto funcionamiento perturbando o paralizando la síntesis proteica necesaria para la vida de la bacteria. Muchas bacterias desarrollan mutaciones en las regiones de interacciones del antimicrobiano con el ribosoma, lo que impide al antimicrobiano producir su acción bactericida o bacteriostática. Mutaciones en la zona específica de acción del antimicrobiano Los antimicrobianos ejercen en muchos casos su acción por interactuar sobre alguna molécula análoga sobre la bacteria, impidiéndole su crecimiento o reproducción y llevando a la bacteria a la lisis o muerte de la misma. La bacteria tiene la capacidad de reconocer ese efecto y producir un cambio mutacional impidiendo esa interacción, por ejemplo las quinolonas son enzimas encargadas de mantener el correcto plegamiento del ácido desoxiribonucleico (girasa y topoisomerasa). Mutaciones de estas enzimas convierten a la bacteria en resistente a las quinolonas. Mutaciones en la estructura del liposacárido bacteriano Los polisacáridos son polímeros complejos que conforman la membrana externa de las bacterias (muy importante en las Gram negativas). Muchos antimicrobianos (polimixina) pueden desestabilizar la membrana de lipopolisacáridos impidiendo su correcta síntesis. Estos cambios impiden la unión de la polimixina e inhiben su acción. Inhibiciones metabólicas Algunos antimicrobianos pueden inhibir enzimas esenciales para la bacteria. Las sulfamidas inhiben la dihidropteroato sintetasa que es esencial para la síntesis de ácido fólico necesario para su división. La capacidad que poseen muchas bacterias es la inhibición de la síntesis de esta enzima, por lo tanto, inhibir la vía de acción de estos compuestos. 8 8 Hospital-acquired infections due to gram-negative bacteria. Peleg, A.Y. et al. The New England Journal of Medicina, Volume 362: , May Mechanisms of antibiotic resistance. Jun Lin, Kunihiko Nishino, Marilyn C. Roberts, Marcelo Tolmasky, Rustam I. Aminov and Lixin Zhang. Frontiers in Microbiology. February Volume 6.Article 34 Combinaciones de antimicrobianos Si bien la mayoría de las infecciones pueden ser tratadas con antimicrobianos solos (monoterapia), en ciertos casos existen especificaciones para combinar la terapéutica. Nunca se deben combinar antimicrobianos que poseen los mismos mecanismos de acción, ni tampoco bactericidas y bacteriostáticos. Esto disminuye la eficacia y aumenta el antagonismo de un antimicrobiano sobre el otro. La combinación de antimicrobianos debe ser seleccionada muy cuidadosamente, por ejemplo cuando: Un paciente gravemente enfermo de origen desconocido, por lo tanto para cubrir bacterias Gram positivas y bacterias Gram negativas. Para cubrir infecciones múltiples como absceso intraabdominal en donde pueden estar involucrados microorganismos aeróbicos y anaeróbicos. Para disminuir el surgimiento de cepas resistentes, por ejemplo en el caso de la tuberculosis. Para disminuir la toxicidad relacionada con la dosis utilizando dosis más pequeñas de ambos antibióticos para mejorar la efectividad. Los antibióticos bacteriostáticos (tetraciclinas, eritromicina,cloranfenicol), antagonizan los antibióticos bactericidas (penicilinas, vancomicina, aminoglucósidos). En cambio la combinación de bactericidas con diferentes mecanismos de acción suelen ser sinérgicos y recomendables en combinación. Algunas recomendaciones importantes para el uso racional de antimicrobianos y disminuir la resistencia bacteriana El examen directo de líquidos del cuerpo o tejidos por coloración de Gram provee una simple y rápida información acerca del patógeno que causa la infección. El aislamiento del organismo infectante y la realización del cultivo permiten el diagnóstico más preciso de la infección y nos conduce a un definitivo y directo tratamiento. Tener en cuenta que los test de susceptibilidad antimicrobiana in vitro tienen limitaciones y frecuentemente no representan las verdaderas condiciones encontradas en el sitio de la infección. Esto puede causar discordancia entre susceptibilidad in vitro y respuesta in vivo terapéutica. 10

11 Fig. 7 Resumen de todos los mecanismos de resistencia. Fig. 8 Lugar de acción de los ATB más importantes. 9 9 Nature Reviews Drug Discovery. 11

12 La evaluación de laboratorio de la actividad antimicrobiana es un importante componente del manejo farmacoterapéutico de las enfermedades infecciosas. Los conocimientos farmacodinámicos antimicrobianos (mecanismos de acción como los expuestos anteriormente) son de consideración crucial para la selección del antimicrobiano, especialmente en la era corriente actual de la resistencia antimicrobiana. Los test de laboratorio tales como concentración bactericida mínima, tiempo de muerte celular, test de efecto post-antibiótico, y combinaciones de antimicrobianos, son de importancia clínica y ayudan a comprender las propiedades farmacodinámicas antimicrobianas. Monitoreos de concentraciones séricas son determinantes importantes para algunos antimicrobianos (aminoglucósidos, cloranfenicol y vancomicina) a fin de determinar su eficacia máxima y su toxicidad mínima. Apropiados tiempos de colección de muestras séricas cuando se miden las concentraciones antimicrobianas en el suero son cruciales para asegurar los propios datos generados sobre los efectos farmacocinéticos antimicrobianos (dosis absorción, distribución y eliminación). Si la infección requiere tratamiento urgente, previamente tome una muestra que le permita el diagnóstico. 12