La encefalopatía hepática (EH) comprende las manifestaciones neuro-psiquiátricas derivadas de

Transcripción

1 SESIÓN DE HÍGADO Dr. Javier Vaquero Hospital Universitario Gregorio Marañón Madrid Tratamiento de la encefalopatía hepática Introducción La encefalopatía hepática (EH) comprende las manifestaciones neuro-psiquiátricas derivadas de los efectos en el cerebro de una función hepática alterada, ya sea por enfermedad hepatocelular primaria o por la existencia de colaterales venosas porto-sistémicas. Las manifestaciones pueden ser leves, sólo detectables con test neuropsicológicos o neurofisiológicos específicos, o más severas con déficits importantes de atención, cognitivos y de coordinación motora, alteración del sueño y ritmos circadianos, agitación e incluso coma profundo. Con el objeto de unificar la terminología y facilitar la comparación de ensayos clínicos, se ha adoptado una clasificación de la EH (Figura 1) que considera tanto la naturaleza de la enfermedad hepática subyacente como la duración y características de las manifestaciones clínicas, reconociendo tres categorías principales: EH tipo A (asociada a fracaso hepático Agudo), HE tipo B (asociada a By-pass porto-sistémico sin enfermedad hepatocelular intrínseca) y HE tipo C (asociada a Cirrosis e hipertensión portal con o sin shunts porto-sistémicos) (1). Fisiopatología de la EH El amoníaco es la principal sustancia de la circulación esplácnica que puede causar disfunción cerebral al no ser depurada por el hígado en pacientes con EH. El conocimiento del tráfico de amoníaco entre órganos, por tanto, es importante para el diseño de terapias (Figura 2). El intestino libera a la circulación esplácnica grandes cantidades de amoníaco. Aunque la lisis de la urea por la flora bacteriana intestinal se solía considerar la principal fuente de amoníaco intestinal, también es importante la contribución de las células epiteliales intestinales, las cuales producen amoníaco a partir de glutamina por la enzima glutaminasa (2). En condiciones normales, la mayor parte del amoníaco intestinal es transformado en urea por el hígado, siendo el resto combinado con glutamato y transformado en glutamina por la enzima glutamina sintetasa en los hepatocitos pericentrales. El hígado depura eficazmente el amoníaco mediante estas dos vías, resultando en una menor concentración de amoníaco en las venas suprahepáticas que en sangre arterial. En presencia de disfunción hepática y/o de colaterales porto-sistémicas, la concentración de amoníaco en la circulación sistémica puede aumentar y llegar en altas concentraciones al cerebro y otros órganos. Estudios en pacientes con cirrosis hepática en los que se ha medido el flujo de amoníaco a través del hígado y otros órganos sugieren, sin embargo, que el hígado cirrótico depura eficazmente el amoníaco procedente del intestino, y que el principal responsable del aumento de amoníaco en la circulación sistémica tras una comida es el riñón, un órgano que puede tanto depurar como liberar amoníaco a la circulación (3). Dado que sólo los hepatocitos expresan todas las enzimas del ciclo de la urea, los principales lugares donde el amoníaco sistémico puede ser metabolizado son el músculo y los astrocitos en el cerebro, gracias a su elevada expresión de glutamina sintetasa. Mientras que la formación de glutamina en el músculo se considera beneficiosa, su aumento en astrocitos con la consiguiente carga osmótica es uno de los principales mecanismos patogénicos de la EH. Otros factores frecuentes en la enfermedad hepática, como la infla- 24 SED 2012 Bilbao, 2 al 5 de junio de 2012

2 mación y las infecciones, la hiponatremia o la hipermanganesemia, pueden modular y potenciar los efectos cerebrales del amoníaco (Figura 2, panel derecho). Tratamiento de la EH El diseño, realización e interpretación de ensayos clínicos en pacientes con EH es compleja, debido al carácter fluctuante y frecuente reversibilidad espontánea, a la diversidad de manifestaciones clínicas, funciones cerebrales alteradas, curso clínico y etiologías de la enfermedad hepática, y a la heterogeneidad de las escalas de medida y end-points de cada estudio. Las evidencias provenientes de estudios clínicos randomizados, controlados y con un número apropiado de pacientes son limitadas, por lo que el manejo de la EH se basa en los hallazgos de estudios clínicos similares, en la experiencia clínica, y en la base racional de los estudios experimentales (4,5). MEDIDAS GENERALES La identificación y corrección de factores precipitantes (Tabla 1) es esencial en el tratamiento de la EH. Un alto índice de sospecha para la presencia de infección es fundamental, ya que la fiebre y otros signos faltan con frecuencia en estos pacientes. Se debe asegurar un estado adecuado de hidratación, así como valorar la protección de la vía aérea con intubación oro-traqueal y ventilación mecánica en pacientes en coma y/o con agitación severa. Es importante también descartar otras causas metabólicas y no metabólicas de encefalopatía. La administración de una dosis de prueba de flumazenil, un antagonista del receptor de benzodiazepinas, puede ser útil en pacientes en coma sin factores predisponentes identificados o con EH precipitada por psicofármacos. DIETA La malnutrición es frecuente en pacientes con enfermedad hepática y predispone al desarrollo de descompensación y mortalidad (6). El que la ingesta excesiva de proteínas sea un factor precipitante de EH no quiere decir que los pacientes con EH deban recibir una dieta hipoproteica. Córdoba y cols. demostraron la falta de fundamento de la tradicional restricción severa de proteínas en la dieta de pacientes con EH en un estudio de 30 pacientes con cirrosis hepática ingresados por un episodio de EH que fueron randomizados a recibir una dieta hipoproteica (0 g de proteína los 3 primeros días con aumento progresivo posterior) o una dieta normoproteica (1.2 g/kg/día desde el primer día) durante 14 días (7). Mientras que la remisión de la EH fue similar, la dieta hipoproteica indujo un estado catabólico mayor, sugiriendo que no sólo no aporta beneficio sino que es perjudicial. Las guías actuales recomiendan una dieta normoproteica en pacientes con EH tan pronto como su nivel de conciencia lo permita (4). En caso de bajo nivel de conciencia prolongado por más de 24 h, la nutrición mediante sonda enteral es preferible a la nutrición parenteral. La reposición de déficits vitamínicos y minerales es también una parte integral del tratamiento. DISACÁRIDOS NO ABSORBIBLES Los disacáridos no absorbibles lactulosa y lactitol, dosificados para inducir 2-3 deposiciones blandas al día, continúan siendo el principal tratamiento farmacológico para la EH (4,5). Ambos fármacos aumentan la eliminación de amoníaco por el intestino, gracias a la acidificación de las heces, a la incorporación de productos nitrogenados a la flora bacteriana, a la promoción de bacterias sacarolíticas frente a bacterias productoras de ureasa, a la interferencia directa con el metabolismo intestinal de la glutamina, y a su efecto catártico. Su eficacia ha sido cuestionada en un reciente meta-análisis en el que, de los seis estudios incluidos, sólo en los cuatro considerados de 25 SED 2012 Bilbao, 2 al 5 de junio de 2012

3 baja calidad se observaba un efecto beneficioso de los disacáridos no absorbibles frente al placebo o no-tratamiento, mientras que los dos de alta calidad no detectaban diferencias significativas (8). Así, se concluía que las evidencias existentes no permitían ni recomendar ni rechazar el uso de disacáridos no absorbibles, motivando que algunos grupos reclamasen la realización de estudios controlados con placebo. La ética de tales estudios, sin embargo, es cuestionable, dada la inocuidad y amplia experiencia clínica con estos fármacos, la base mecanística proporcionada por estudios experimentales, y la existencia de diversas deficiencias en el citado meta-análisis (5). Estudios recientes bien diseñados y con un número elevado de pacientes han evaluado la eficacia de los disacáridos no absorbibles en situaciones en las que el placebo o no-tratamiento eran éticamente aceptables, encontrando beneficios significativos en pacientes con EH mínima (9,10), en la profilaxis de la EH en pacientes con hemorragia digestiva variceal (11), y en la profilaxis de la recurrencia de episodios de EH en pacientes con cirrosis (12). Estos estudios refuerzan la utilidad de estos fármacos en pacientes con EH. ANTIBIÓTICOS La neomicina, la vancomicina, el metronidazol y la paramomicina administrados por vía oral se han utilizado en pacientes con EH, aunque el riesgo de efectos secundarios (ototoxicidad, nefrotoxicidad, neurotoxicidad) y de resistencias bacterianas impide su uso prolongado (4,5). Al alterar la flora intestinal, podrían interferir con la acción de los disacáridos no absorbibles. Todos estos antibióticos reducen la generación intestinal de amoníaco mediante la eliminación de bacterias productoras de ureasa. En el caso de la neomicina, la inhibición de la glutaminasa en las células epiteliales intestinales puede ser un mecanismo adicional. La rifaximina (1.200 mg/día p.o.) es una forma no absorbible de la rifamicina efectiva contra bacterias entéricas Gram positivas y negativas, aerobias y anaerobias. Su uso en pacientes con EH se propuso hace más de 25 años (13), pero sólo recientemente ha alcanzado popularidad. Mas y cols. observaron en 103 pacientes con cirrosis hepática y EH grado I-III que el lactitol y la rifaximina eran igualmente eficaces en inducir la remisión de la EH (14). Más recientemente, la eficacia de la rifaximina frente a placebo para la prevención de la recurrencia de la EH fue evaluada en 299 pacientes con cirrosis hepática y episodios previos de EH (15). Aunque el 90% de los pacientes en ambos grupos también recibieron lactulosa, la rifaximina redujo significativamente el riesgo de presentar un nuevo episodio de EH y el riesgo de hospitalización por EH a los 6 meses. Otros estudios controlados con placebo en pacientes con EH mínima también sugieren que la rifaximina aumenta la remisión de la EH y mejora la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) y la capacidad de conducción (16,17). Posibles ventajas de la rifaximina frente a los disacáridos no absorbibles son una mejor tolerancia y adherencia al tratamiento, y una mayor rapidez en la disminución del amoníaco plasmático y en la remisión de la EH. Sin embargo, la experiencia clínica con la rifaximina es escasa y la relación coste-beneficio está por determinar. Aunque los costes directos del tratamiento con rifaximina son mucho mayores que los de la lactulosa (620 $ vs. 50 $ al mes), los costes totales podrían ser menores si se incluye la reducción del riesgo de hospitalización (7.958 $ vs $ al año) (18). OCLUSIÓN TERAPÉUTICA DE COLATERALES PORTO-SISTÉMICAS La oclusión de colaterales porto-sistémicas mediante técnicas de radiología intervencionista puede ser el tratamiento de elección en pacientes con EH tipo B, siendo necesario descartar la existencia de hipoplasia de la vena porta que pudiese ocasionar hipertensión portal severa tras la in- 26 SED 2012 Bilbao, 2 al 5 de junio de 2012

4 tervención (4). Datos preliminares sugieren que esta técnica también podría ser una alternativa en pacientes con EH tipo C que presentan EH recurrente o persistente, grandes colaterales, función hepática relativamente preservada (Child-Pugh 7), y bajo riesgo de hemorragia por varices (4,19). En pacientes portadores de prótesis intrahepáticas transyugulares (TIPS) con EH persistente o recurrente, la oclusión o reducción del calibre de la prótesis también es una opción a considerar. OTRAS MEDIDAS Y TERAPIAS EN DESARROLLO Las preparaciones de aminoácidos de cadena ramificada no han demostrado ser útiles en el tratamiento de episodios de EH. Sin embargo, estas preparaciones parecen tener un efecto anabólico y nutricional beneficioso, y mejorar la función hepática y la supervivencia (20). Su uso podría ser particularmente útil en pacientes con EH persistente. Diversos estudios han observado una mejoría de la EH mínima junto con una disminución de la endotoxemia y de la concentración de amoníaco plasmático en pacientes tratados con probióticos, aunque las preparaciones empleadas han sido dispares (4,5). Su buena tolerancia y perfil de seguridad, y su capacidad de reducir la hiperamonemia y el estado inflamatorio aconsejan su evaluación en estudios clínicos adecuadamente diseñados. La L-Ornitina-L-Aspartato (LOLA) es una mezcla de dos aminoácidos que reduce el amoníaco en sangre al estimular la ureagénesis y la síntesis de glutamina en el hígado y el músculo. Se ha utilizado en pacientes con EH tanto por vía oral como endovenosa, asociándose a una mejoría de la EH (4,5). La glutamina formada, sin embargo, puede ser una fuente de amoníaco al ser metabolizada por la enzima glutaminasa en el riñón y el intestino. Para evitarlo, se ha sugerido que la mezcla de L-Ornitina-Fenilacetato (OP) puede ser más efectiva. El fenilacetato evitaría la hiperamonemia de rebote al unirse a la glutamina formada, siendo eliminada como fenil-glutamina por el riñón (4). Tanto la LOLA como la OP necesitan de nuevos estudios que confirmen su eficacia en pacientes con EH. Algunos estudios clínicos y experimentales sugieren que la administración de L-carnitina puede ser un tratamiento efectivo por su capacidad para reducir el amoníaco plasmático y para mejorar el grado de EH y ciertos test psicométricos (21). Dado que es un fármaco relativamente barato e inocuo, la confirmación de estos efectos es atractiva para futuros estudios clínicos. La acarbosa, un oligosacárido utilizado en el tratamiento de la diabetes, puede favorecer la proliferación de bacterias sacarolíticas frente a proteolíticas en el intestino. En un estudio, la administración de acarbosa en pacientes diabéticos con cirrosis hepática y EH se acompañó de una reducción de los niveles plasmáticos de amoníaco, y de una mejoría en los test psicométricos y en el control de la glicemia (22). La bromocriptina y la L-dopa podrían ser útiles en algunos pacientes con EH, pero sólo se han utilizado ocasionalmente (5). Su eficacia y pautas de tratamiento no están bien definidas, por lo que raramente se utilizan en la actualidad. Las esferas de carbón no absorbibles AST-120, administradas por vía oral con el fin de adsorber amoníaco y sustancias potencialmente tóxicas durante su tránsito por el intestino, parece una opción prometedora pero su inespecificidad podría ser problemática. Aunque ha demostrado reducir el amoníaco plasmático y el edema cerebral en modelos animales, su eficacia en pacientes con EH no ha sido evaluada (23). Finalmente, la diálisis con albúmina mediante el sistema MARS ha demostrado acelerar la remisión de la EH en un estudio realizado en pacientes con cirrosis hepática avanzada, aunque sin influir en su supervivencia (24). Nuevos estudios deberán definir el subgrupo de pacientes con EH que se podría beneficiar de esta técnica. 27 SED 2012 Bilbao, 2 al 5 de junio de 2012

5 REFERENCIAS 1. Mullen KD. Review of the final report of the 1998 Working Party on definition, nomenclature and diagnosis of hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2007;25 Suppl 1: Romero-Gomez M. Role of phosphate-activated glutaminase in the pathogenesis of hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis 2005;20: Mpabanzi L, Olde Damink SW, van de Poll MC, Soeters PB, Jalan R, Dejong CH. To pee or not to pee: ammonia hypothesis of hepatic encephalopathy revisited. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011;23: Garcia Martinez R, Cordoba Cardona J. Update on the management of hepatic encephalopathy. Rev Esp Enferm Dig 2008;100: Morgan MY, Blei A, Grungreiff K, Jalan R, Kircheis G, Marchesini G, Riggio O, et al. The treatment of hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis 2007;22: Merli M, Riggio O. Dietary and nutritional indications in hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis 2009;24: Cordoba J, Lopez-Hellin J, Planas M, Sabin P, Sanpedro F, Castro F, Esteban R, et al. Normal protein diet for episodic hepatic encephalopathy: results of a randomized study. J Hepatol 2004;41: Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Non-absorbable disaccharides for hepatic encephalopathy: systematic review of randomised trials. Bmj 2004;328: Prasad S, Dhiman RK, Duseja A, Chawla YK, Sharma A, Agarwal R. Lactulose improves cognitive functions and health-related quality of life in patients with cirrhosis who have minimal hepatic encephalopathy. Hepatology 2007;45: Mittal VV, Sharma BC, Sharma P, Sarin SK. A randomized controlled trial comparing lactulose, probiotics, and L-ornithine L-aspartate in treatment of minimal hepatic encephalopathy. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011;23: Sharma P, Agrawal A, Sharma BC, Sarin SK. Prophylaxis of hepatic encephalopathy in acute variceal bleed: a randomized controlled trial of lactulose versus no lactulose. J Gastroenterol Hepatol 2011;26: Sharma BC, Sharma P, Agrawal A, Sarin SK. Secondary prophylaxis of hepatic encephalopathy: an open-label randomized controlled trial of lactulose versus placebo. Gastroenterology 2009;137: , 891 e Testa R, Eftimiadi C, Sukkar GS, De Leo C, Rovida S, Schito GC, Celle G. A non-absorbable rifamycin for treatment of hepatic encephalopathy. Drugs Exp Clin Res 1985;11: Mas A, Rodes J, Sunyer L, Rodrigo L, Planas R, Vargas V, Castells L, et al. Comparison of rifaximin and lactitol in the treatment of acute hepatic encephalopathy: results of a randomized, double-blind, double-dummy, controlled clinical trial. J Hepatol 2003;38: Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, Poordad F, Neff G, Leevy CB, Sigal S, et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med 2010;362: Bajaj JS, Heuman DM, Wade JB, Gibson DP, Saeian K, Wegelin JA, Hafeezullah M, et al. Rifaximin improves driving simulator performance in a randomized trial of patients with minimal hepatic encephalopathy. Gastroenterology 2011;140: e Sidhu SS, Goyal O, Mishra BP, Sood A, Chhina RS, Soni RK. Rifaximin improves psychometric performance and health-related quality of life in patients with minimal hepatic encephalopathy (the RIME Trial). Am J Gastroenterol 2011;106: Neff GW, Kemmer N, Zacharias VC, Kaiser T, Duncan C, McHenry R, Jonas M, et al. Analysis of hospitalizations comparing rifaximin versus lactulose in the management of hepatic encephalopathy. Transplant Proc 2006;38: Simón-Talero Horga M, Ventura M, Pérez M, Esteban R, Córdoba J. La embolización portosistémica resulta eficaz en la encefalopatía hepática crónica con Child-Pugh < 7. Gastroenterol Hepatol 2012;35:137A. 20. Marchesini G, Bianchi G, Merli M, Amodio P, Panella C, Loguercio C, Rossi Fanelli F, et al. Nutritional supplementation with branched-chain amino acids in advanced cirrhosis: a double-blind, randomized trial. Gastroenterology 2003;124: Shores NJ, Keeffe EB. Is oral L: -acyl-carnitine an effective therapy for hepatic encephalopathy? Review of the literature. Dig Dis Sci 2008;53: Gentile S, Guarino G, Romano M, Alagia IA, Fierro M, Annunziata S, Magliano PL, et al. A randomized controlled trial of acarbose in hepatic encephalopathy. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3: Bosoi CR, Parent-Robitaille C, Anderson K, Tremblay M, Rose CF. AST-120 (spherical carbon adsorbent) lowers ammonia levels and attenuates brain edema in bile duct-ligated rats. Hepatology 2011;53: Hassanein T, Tofteng F, Brown RS, Jr., McGuire BM, Lynch P, Mehta R, Larsen FS, et al. Efficacy of albumin dialysis (MARS) in patients with cirrhosis and advanced grades of hepatic encephalopathy: a prospective, controlled, randomized multicenter trial. Hepatology 2004;40:726A. 28 SED 2012 Bilbao, 2 al 5 de junio de 2012

6 Figura 1: Clasificación de consenso de la EH Figura 2. Tráfico de amoníaco entre órganos en condiciones normales (individuo sano) y patológicas (paciente con enfermedad hepática) GLN, glutamina; Glu, glutamato; NH3, amoníaco. Tabla 1: Parámetros del equipo Hemorragia digestiva Infecciones (peritonitis bacteriana espontánea y otras) Intervenciones quirúrgicas Realización previa de TIPS Falta de cumplimiento del tratamiento Estreñimiento, ingesta excesiva de proteínas Deshidratación (diuréticos, diarrea, vómitos) Alteraciones hidroelectrolíticas (hiponatremia y otras) Toma de sedantes o narcóticos Deterioro agudo de la función hepática TIPS: Transjugular Intrahepatic Portal-systemic Shunt 29 SED 2012 Bilbao, 2 al 5 de junio de 2012