J05. ANTIVIRALES, USO SISTÉMICO (Ver también los grupos J07B: VACUNAS VIRICAS y L03AX: OTRAS CITOQUINAS E INMUNOMODULADORES)

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1 J05. ANTIVIRALES, USO SISTÉMICO (Ver también los grupos J07B: VACUNAS VIRICAS y L03AX: OTRAS CITOQUINAS E INMUNOMODULADORES) L a clasificación de los antivirales es relativamente sencilla de momento porque hay muy pocos virus susceptibles de quimioterapia eficaz. Con cierta frecuencia aparece en la literatura la división en nucleósidos y no nucleósidos, siendo los primeros análogos de bases púricas o pirimidínicas capaces de sustituir a las naturales e interferir en el proceso de replicación del DNA viral. Puesto que el proceso de replicación es muy parecido al de la célula huésped, estos medicamentos son por lo general demasiado tóxicos para uso sistémico y se emplean sólo en aplicación tópica (ver: ANTIVIRALES TOPICOS y ANTIVIRALES OFTALMOLOGICOS). Una excepción a esta regla son los fármacos que sean capaces de distinguir, por cualquier mecanismo, entre célula normal e infectada. Ejemplos son el aciclovir o la ribavirina, que pasan a la forma activa por la acción de un enzima que sólo se encuentra en las células infectadas. Los antivirales no nucleósidos agrupan a los que actúan por mecanismos distintos de la interferencia con la DNA-polimerasa viral, y por tanto, es un grupo heterogéneo. J05AB. NUCLEÓSIDOS Estos fármacos se utilizan en tratamiento del herpesvirus que comprende los virus del Herpes simplex tipo 1 y 2, de varicela-zóster, el virus de Esptein-Barr y los citomegalovirus. El aciclovir y congéneres son activos preferentemente frente a los virus de herpes simplex. El ganciclovir, cidofovir y valganciclovir actúan especialmente sobre los citomegalovirus. El aciclovir penetra en todas las células del organismo pero solamente en células infectadas se convierte en forma activa, por fosforilación mediante una timidinkinasa viral. Con buena eficacia frente a herpes simplex (no tanta frente al zóster) y relativamente libre de efectos adversos se ha convertido en el tratamiento antiherpes de referencia. Sus indicaciones se recogen en el Cuadro I. El inconveniente principal es que la biodisponibilidad del aciclovir por vía oral es baja e irregular (15% a 30% de absorción). Esto obliga a la administración cinco veces al día si se quieren mantener niveles sanguíneos elevados. Posteriormente se han introducido profármacos que mejoran la absorción. Valaciclovir es un derivado que se transforma en aciclovir en el intestino y el hígado durante la absorción oral. La biodisponibilidad (expresada en aciclovir) es del orden del 54%. Famciclovir tiene una biodisponibilidad del 77%, pero a diferencia del anterior no es un profármaco del aciclovir sino de otro nucleósido de acción parecida: el penciclovir, aun menos adecuado que el aciclovir para absorción oral. Una vez absorbido, el penciclovir tiene algunas diferencias cinéticas con al aciclovir (la permanencia intracelular de la forma activa es muy superior, la afinidad por la DNA-polimerasa es inferior) pero a efectos de resultados clínicos deben considerarse equivalentes. La única ventaja de estos profármacos sobre el aciclovir está en la comodidad de administrar dos ó tres veces al día en lugar de cinco veces, con una eficacia marginalmente superior. Esto se hace notar sobre todo en las infecciones por herpes zóster, que obligan a dosis altas de antiviral. Por vía tópica o parenteral, no hay alternativas al aciclovir. Ganciclovir es menos activo que el aciclovir frente a virus del herpes, pero 33 veces más activo in vitro frente a citomegalovirus. Por esta razón ha encontrado aplicación en infecciones oportunistas en pacientes inmunodeprimidos, pese a que no es un medicamento cómodo de usar, por la necesidad de vía intravenosa y por la toxicidad hematológica. Antiviral, análogo estructural de la citidina, activo frente al citomegalovirus humano (CMV). Valganciclovir es un profármaco del ganciclovir, que permite una adecuada absorción oral, convirtiéndose en el fármaco activo de forma rápida y extensa en el torrente circulatorio, lo que permite la administración oral en el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus (CMV), en pacientes con SIDA. Es activo sobre citomegalovirus humano, virus del herpes simple 1 (tipos 1, 2, 6, 7 y 8), varicela-zóster, Epstein-Barr y hepatitis B. Valganciclovir constituye una alternativa eficaz por vía oral del ganciclovir IV. Cidofovir penetra en las células donde es fosforilado a difosfonato de cidofovir, el cual suprime la replicación del CMV mediante la inhibición de la síntesis de ADN viral, a través de la inhibición selectiva de las ADN polimerasas de VHS-1, VHS-2 y CMV. Al contrario que el ganciclovir, el metabolismo de cidofovir no depende ni es facilitado por las infecciones virales. Su acción prolongada se debe a que la semivida del difosfonato de cidofovir dentro de las células es de 17 a 65 h, y de 87 h para el conjugado de fosfato con colina. El tiempo de progresión de la retinitis por CMV en pacientes tratados con cidofovir fue de 120 días, frente a 21 días en los no tratados. Algunas eepas de CMV resistentes a ganciclovir pueden ser susceptibles a cidofovir. Parece haber resistencia cruzada entre cidofovir y ganciclovir, pero no entre cidofovir y foscarnet. La ribavirina es un nucleósido que actúa interfiriendo los enzimas que intervienen en la replicación del virus. Tiene el mayor espectro de acción de los antivirales actuales, incluyendo gérmenes responsables de infecciones respiratorias (virus sincitiales, influencia A y B), herpesvirus y el causante de la fiebre de Lassa. La presentación inicialmente autori- Fecha de revisión del texto noviembre de

2 zada en España fue una especialidad de uso hospitalario para administración en aerosol, que indicada exclusivamente en niños con infecciones graves del tracto respiratorio inferior debidas al virus respiratorio sincitial. La combinación de ribavirina e interferón alfa-2b ha sido autorizada para su utilización en pacientes con hepatitis C. En general, la adición de ribavirina parece incrementar entre cinco y diez veces la respuesta al interferón alfa-2b entre los pacientes que recidivan tras un tratamiento con este último, en tanto que sólo incrementa alrededor de tres veces la respuesta entre los pacientes no tratados previamente. Con todo, al menos la mitad de los pacientes con hepatitis C crónica no responden a ninguno de los tratamientos desarrollados durante seis meses. La dependencia que tienen los virus de la hepatitis B de la actividad de una retrotranscriptasa para replicarse a través de un ARN intermediario deriva del hecho de que este ARN es transcrito a un ADN relativamente simple que sirve como modelo para la síntesis de cadenas más complejas. Este hecho motivó la hipótesis sobre la que se apoya la utilización de inhibidores de la retrotranscriptasa empleados convencionalmente en el tratamiento sida. TOPICO ORAL PARENTERAL CUADRO I. INDICACIONES DEL ACICLOVIR INDICACION POSOLOGIA OBSERVACIONES Herpes labial o genital 5 aplicaciones diarias de la crema. La aplicación tópica es menos efectiva que la oral o parenteral en herpes genital. En el herpes labial, los beneficios del aciclovir en general, y de los Queratitis por herpes simples Herpes labial o genital primario o secundario Profilaxis de herpes recurrente Infección mucocutánea de herpes simplex en pacientes inmunodeprimidos Varicela en pacientes inmunocompetentes Herpes zóster Encefalitis por herpes simplex Herpes simplex neonatal Infecciones graves por herpes simplex o zóster en pacientes inmunocompetentes. Infecciones mucocutáneas de herpes simplex en pacientes inmunodeprimidos Infecciones de varicela o herpes zóster en pacientes inmunodeprimidos 5 aplicaciones diarias de la crema oftálmica preparados tópicos en particular, parecen muy escasos. En infecciones superficiales hay poca diferencia entre los antivirales tópicos (ver GRUPO S01D), pero si hay afectación profunda el aciclovir es la mejor elección. 200 mg 5 veces al día. Tratar durante 10 días el primer episodio y durante 5 días las recurrencias. 400 mg 2 veces al día. Los tratamientos preventivos deben reservarse a pacientes que sufran más de 6 ataques anuales mg 5 veces al día Para profilaxis de este tipo de infecciones se usan pautas de 200 mg 3 veces durante 10 días. al día o de 800 mg 2 veces al día. 20 mg/kg 4 veces al día (máximo 800 mg/día) durante 5 días. 800 mg 5 veces al día durante 5-7 días. 10 mg/kg 3 veces al día durante días. 10 mg/kg 3 veces al día durante días 5 mg/kg 3 veces al día durante 5 días. 5 mg/kg 3 veces al día durante 7-10 días. 10 mg/kg 3 veces al día durante 7-10 días. Comenzar dentro de las 24 h. de la aparición de la erupción. No debe esperarse gran beneficio en casos benignos. El tratamiento tiene interés cuando hay riesgo de cuadro intenso o complicado. El tratamiento debe comenzar dentro de las 72 horas de la aparición de la primera erupción. Se obtiene reducción de la intensidad y duración de las lesiones y del dolor, pero debe esperarse poco beneficio en la neuralgia posherpética. El tratamiento tiene interés sobre todo cuando existe dolor intenso o afectación oftálmica (a veces se asocia un tratamiento con aciclovir oftámico, pero éste añade poco a la terapia oral). También en casos de inmunodeficiencia (ver tratamiento del SIDA mas adelante). El tratamiento es tanto más eficaz cuanto antes comience. El aciclovir no es más eficaz que la vidaravina en esta indicación, pero es menos tóxico y más fácil de usar. La terapia parenteral no suele ser más eficaz que la oral, pero el tiempo hasta curación completa es menor. Alternativa al tratamiento vía oral (ver más arriba) J05AE. INHIBIDORES DE PROTEASA Los inhibidores de la proteasa interfieren una etapa vital en el ensamblaje de nuevos viriones y la diseminación de diferentes tipos de virus replicados en las células humanas. Una particularidad de la dotación genética de algunos de estos virus es codificar muchas de sus proteínas vitales como precursores que tienen que ser recortados tras la síntesis para obtener las cadenas protéicas útiles. El corte de las cadenas precursoras está catalizado por proteasas específicas, sin las que los virus son capaces de disponer de las formas funcionales de sus proteínas, tanto de las estructurales como de las funcionales (enzimas). Los inhibidores de la proteasa imitan la estructura química de los puntos de la cadena peptídica donde el enzima produce los cortes, bloqueando así la acción. En el caso de los inhibidores de la proteasa del VIH, la potencia antiviral es superior a la de los inhibidores de la transcriptasa inversa, pero son también muy susceptibles a las resistencias. De los primeros medicamentos comercializados de este grupo, el indinavir parece el mejor en términos de relación eficacia/riesgo. El ritonavir es igual de potente pero 2

3 tiene una incidencia superior de efectos adversos y el saquinavir (que fue el primer fármaco del grupo) es menos eficaz in vivo debido a la baja biodisponibilidad. La eficacia clínica de nelfinavir parece ser similar al indinavir y superior a saquinavir, en tanto que es mejor tolerado que ritonavir. También la incidencia de interacciones es menor que con ritonavir y saquinavir. Una de sus aparentes ventajas es que no parece existir resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa o, en el caso de haberla, no parece que sea completa. Esto permitiría, en el caso de que realmente llegue a confirmarse tal condición, que nelvinafir se convirtiese en el inhibidor de proteasa de primera elección. Como parte de una terapia triple con dos INTI, el amprenavir parece ser menos eficaz que el indinavir en pacientes tratados anteriormente con antirretrovirales (pero no con inhibidores de la proteasa). Las cepas virales resistentes a amprenavir aisladas en clínica no parecen mostrar en general por el momento resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa, aunque se aprecia una cierta tendencia en el caso del ritonavir. Presenta un bajo índice de interacciones clínicamente significativas con otros antirretrovirales (salvo ritonavir). Fosamprenavir es un profármaco del amprenavir que, tras su administración oral, es hidrolizado rápida y prácticamente por completo mediante una fosfatasa alcalina, antes de alcanzar la circulación sanguínea sistémica. Esta aparente ventaja no implica una reducción de la frecuencia de administración (ambos fármacos deben ser administrados cada 12 horas) pero sí, en cambio, implica ingerir un menor número de unidades (4 cápsulas de amprenavir de 150 mg, frente a un solo comprimido de 700 mg de fosamprenavir). El lopinavir ha sido formulado conjuntamente con el ritonavir (en proporción 4:1). Esta asociación no responde a un planteamiento de tipo farmacodinámico sino farmacocinético. Es decir, no se ha buscado una combinación de diferentes mecanismos de acción o de perfiles de resistencia viral, sino algo mucho más simple aunque no por ello menos eficaz: la obtención de niveles séricos de lopinavir muy superiores a los que se obtendrían si este fármaco fuese administrado en solitario. Algunos estudios clínicos indican una ligera superioridad sobre nelfinavir en términos de reducción de la carga viral. Atazanavir fue autorizado oficialmente para el tratamiento de pacientes adultos infectados por el VIH-1 previamente tratados y en combinación con otros fármacos antirretrovirales. Tiene un efecto supresor viral superior al nelfinavir y equiparable a la combinación ritonavir/lopinavir, aunque en este último caso esta combinación parece claramente superior a la de atazanavir/ritonavir en el tratamiento de cuadros producidos por cepas multirresistentes. Frente a esta leve inferioridad clínica, el atazanavir presenta alguna ventaja de orden cinético y de seguridad. En efecto, puede ser administrado en una única dosis diaria, lo que le hace especialmente apto para combinaciones con otros antirretrovirales. Por otro lado, es bien conocido el efecto adverso que presentan la mayoría de los inhibidores de la proteasa sobre los lípidos plasmáticos, efecto que es ostensiblemente inferior para el atazanavir. El tipranavir ha demostrado actividad frente a diversas cepas de VIH-1 resistentes a otros inhibidores de la proteasa. En este sentido, tipranavir mantiene una actividad antiviral significativa frente a la mayoría (80-90%) de las cepas clínicas que después del tratamiento muestran una disminución de la susceptibilidad a amprenavir, atazanavir, indinavir, nevirapina, lopinavir, ritonavir, nelfinavir y saquinavir. Parece tratarse de una opción terapéutica como tratamiento de rescate para aquellos pacientes que hayan manifestado un fracaso terapéutico con otros inhibidores de la proteasa, debido a la existencia o desarrollo de resistencia por parte del VIH-1. No obstante, dado su perfil de toxicidad y el potencial de interacciones que presenta, se recomienda que sea considerado como última opción, cuando la resistencia del VIH-1 no aconseje el uso de otros inhibidores de la proteasa. También el darunavir mantiene una actividad antiviral significativa (con una tasa de resistencia menor de 10 veces) frente a la mayoría de las cepas clínicas que después del tratamiento muestran una disminución de la susceptibilidad a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir y tipranavir. Como ocurre con algunos otros inhibidores de proteasa (lopinavir, atazanavir, etc), se utiliza asociado a ritonavir para mejorar su biodisponibilidad. El primero de la serie de inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC) es el boceprevir, autorizado para el tratamiento de la infección crónica de la hepatitis C de genotipo 1, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada que no han recibido tratamiento previamente o en los que ha fracaso el tratamiento previo. El fármaco actúa inhibiendo específicamente la proteasa NS3 implicada en el fraccionamiento de la poliproteína que es codificada por el ARN viral, impidiendo por tanto la replicación del VHC. Concretamente, el boceprevir se une de forma selectiva y reversible al sitio activo de la proteasa NS3 (Ser139), través de un resto cetoamida, bloqueándolo. La importancia que tiene este bloqueo enzimático viene determinada por el propio proceso de replicación del VHC en los hepatocitos humanos, ya que una vez en el interior estos, el VHC utiliza la maquinaria celular para replicarse. La NS3 es una de las tres proteasas no estructurales (NS) codificada por el ARN del VHC; su acción resulta trascendental para fragmentar la poliproteína formada por aminoácidos que contiene las 10 proteínas estructurales (S) o no (NS) del VHC, para dar lugar a las formas funcionales de las proteínas virales y formar el complejo de replicación o replicón, implicado en la producción de nuevas hebras de ARN viral que serán encapsuladas en la cápside proteica. 3

4 J05AF. NUCLEOSIDOS INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA. El primer grupo disponible de fármacos activos contra VIH fueron los inhibidores de la transcriptasa inversa. Los primeros eran análogos de los nucleótidos naturales (INTI, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa), con capacidad de impedir la síntesis de DNA viral a partir de la cadena de ARN infectante. Actúan como finalizadores de cadena: la transcriptasa inversa los incorpora como eslabones en la cadena de ADN en formación, pero es incapaz de unir a ellos el eslabón siguiente. Obstaculizan así la incorporación del ADN viral a la dotación genética de la célula infectada. La zidovudina fue el primer medicamento antirretroviral, aunque ya no se considera la base del tratamiento. Como consideración muy general, hay dos perfiles distintos de efectos adversos dentro del grupo: la zidovudina y (con bastante menor intensidad) la lamivudina tienen toxicidad fundamentalmente hematológica (anemia y neutropenia) y gastrointestinal (náuseas). Didanosina, zalcitabina y estavudina presentan, en grados diferentes, riesgo de neuropatía periférica y pancreatitis; aunque ninguno de estos se utiliza ya de forma habitual. Por su parte, abacavir produce reacciones hipersensibilidad en un 3% de los pacientes. El tenofovir fue el primero de una subclase de los INTI, los derivados nucleotídicos (a diferencia de los nucleosídicos), que presenta la peculiaridad de acortar el proceso bioquímico intracelular de fosforilación (un paso imprescindible para la activación farmacológica de estos medicamentos), además de facilitar su paso a través de las membranas celulares. La emtricitabina presenta un marcado parecido con la lamivudina, estructural, farmacológico y clínico, aunque se diferencian en cuanto a potencia virológica, selección de resistencias y parámetros cinéticos (especialmente, semivida de eliminación, por lo que solo requiere una única administración diaria, frente a las dos de la lamivudina). Al margen de los efectos adversos citados, los INTI han venido mostrando algunos otros problemas toxicológicos importantes, que han limitado notablemente su utilidad, tanto por la dosis o el tiempo durante el cual pueden ser utilizados. Problemas tales como lipodistrofia, acidosis láctica, esteatosis hepática o neuropatía periférica, parecen estar relacionados con la propiedad de este tipo de fármacos para provocar una progresiva destrucción mitocondrial, como consecuencia de su afinidad hacia el ADN de las mitocondrias. Afortunadamente, los INTI más modernos, como el tenofovir, carecen prácticamente de afinidad hacia el ADN mitocondrial. El criterio de tratar de evitar la asociación de fármacos del mismo perfil tóxico no rige para la lamivudina, que tiene una toxicidad comparativamente baja (es en cambio muy susceptible a la resistencia viral, pero la resistencia no es cruzada con la zidovudina). La asociación zidovudina/lamivudina es más potente que la zidovudina sola sin la incidencia de que los efectos indeseables empeoren demasiado. La dependencia que tienen los virus de la hepatitis B de la actividad de una retrotranscriptasa (transcriptasa inversa) para replicarse a través de un ARN intermediario deriva del hecho de que este ARN es transcrito a un ADN relativamente simple que sirve como modelo para la síntesis de cadenas más complejas. Este hecho motivó la hipótesis sobre la que se apoya la utilización de los fármacos inhibidores de la retrotranscriptasa empleados convencionalmente en el tratamiento del SIDA. En este sentido, la lamivudina ha demostrado ser uno de los más potentes inhibidores de la transcriptasa inversa y actualmente es utilizada en infecciones producidas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en asociación a zidovudina y a otros antirretrovirales. La eficacia de lamivudina en pacientes con hepatitis B ha sido confirmada en estudios clínicos controlados con placebo, en términos de mejoría clínica y bioquímica (normalización de los enzimas hepáticos). Además, la mayor parte de los pacientes tratados con lamivudina muestran al principio del tratamiento unos niveles indetectables de carga viral. No obstante, una tercera parte de los pacientes que habían respondido experimentaron la reaparición de los virus a lo largo del tratamiento. Uno de los problemas observados con la lamivudina y otros fármacos inhibidores de la retrotranscriptasa es la aparición de cepas virales resistentes. Esto se observó con el VIH y también ha sido puesto de manifiesto con el VHB (virus de la hepatitis B). En este sentido, la tasa anual de aparición de cepas mutantes a lamivudina es del 24%. Se ha sugerido que uno de los principales predictores del desarrollo de resistencia a la lamivudina por el VHB es la carga viral previa al tratamiento. Emtricitabina es un agente antiviral, análogo de la citosina y estrechamente relacionado con zalcitabina y lamivudina, con actividad frente a los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y 2), así como sobre virus de la hepatitis B (VHB). Se ha registrado resistencia cruzada con lamivudina, pero no con otros antirretrovirales, tanto inhibidores de la transcriptasa inversa como de la proteasa. La emtricitabina ha demostrado ser superior a la estavudina en pacientes infectados por VIH no tratados anteriormente, en combinación con didanosina y efavirenz. Sin embargo, fue igual o incluso algo inferior a la lamivudina en regímenes similares. En cualquier caso, la combinación emtricitabina-didanosinaefavirenz ha demostrado ser particularmente eficaz en este tipo de pacientes. Adefovir es un agente antiviral que es capaz de reducir la progresión de la infección crónica por virus de la hepatitis B (VHB), mediante la interferencia con la replicación viral, provocando la interrupción de la síntesis de la cadena de ADN, tras incorporarse el fármaco al ADN viral. El adefovir ha demostrado ser moderadamente eficaz en los cuadros crónicos de hepatitis B, en la misma línea que otras terapias (interferón alfa o lamivudina). Entre sus aspectos más relevantes se encuentra el haber demostrado un cierto nivel de eficacia en pacientes con hepatitis B resistente a lamivudina, 4

5 así como es actuar sobre cualquier subtipo de la enfermedad (HbeAg-positivos o negativos, enfermedad hepática compensada o no) o de los virus (cepas salvajes o mutantes YMDD asociados a resistencia a lamivudina). Telbivudina es un agente antiviral, análogo de la timidina, indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada y signos de replicación viral, niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) persistentemente elevados y signos histológicos de inflamación activa y/o fibrosis. Tiene un mínimo efecto inhibidor sobre las ADN polimerasas nucleares y mitocondriales de células animales. Los datos clínicos disponibles demuestran que telbivudina produce un tasa de respuesta terapéutica a un año significativamente superior en pacientes con hepatitis B crónica compensada HBeAg(+) y no inferior en pacientes HBeAg(-), en relación a lamivudina. Estos resultados, en tratamientos de dos años, parecen mantenerse mejor que los de lamivudina. J05AG. NO NUCLEÓSIDOS INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA. Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) tienen la peculiaridad de su estructura química, muy alejada de los nucleósidos antirretrovirales. Los primeros fármacos disponibles fueron la nevirapina y el efavirenz, que no presentan resistencia cruzada con los derivados nucleosídicos (zidovudina, especialmente), aunque la resistencia frente a la propia nevirapina aparece de forma relativamente rápida, salvo que se utilice asociado con otros antirretrovirales (dos es el número mínimo recomendado). Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa se unen al enzima en una zona relacionada pero diferente de la utilizada por los derivados nucleosídicos. Este es el motivo por el que los derivados no nucleosídicos son capaces de evitar la aparición de resistencia asociada a la mutación de la zona de fijación de los inhibidores nucleosídicos. Ello no quiere decir que los derivados no nucleosídicos no induzcan la aparición de resistencia en el VIH, cosa que ocurre muy rápidamente si no se asocian a otros agentes antirretrovirales. A diferencia de nevirapina y efavirenz, etravirina presenta una estructura muy flexible que favorece las interacciones tanto frente a cepas mutantes como salvajes del VIH. Esta conformación parece dificultar la aparición de resistencias, al menos en relación con los agentes anteriores, hasta el punto de que se requieren múltiples mutaciones antes de que se alcance un nivel elevado de resistencia del VIH frente a etravirina, mientras que solo una mutación (K103N) es suficiente para conferir un alto nivel de resistencia a nevirapina y efavirenz. J05AH. INHIBIDORES DE LA NEURAMINIDASA Oseltamivir es un agente antiviral indicado en la prevención y el tratamiento de la gripe de tipo A y B, en adultos y niños mayores de un año, cuando el virus de la gripe está circulando en la comunidad. Se ha demostrado la eficacia cuando el tratamiento se inicia en el periodo de dos días tras la aparición de los primeros síntomas. Oseltamivir y zanamivir inhiben selectivamente la neuraminidasa presente en los virus de la gripe tipo A y B. La función biológica de esta enzima es la liberación de los residuos terminales de ácido siálico de las moléculas de glúcidos presentes en la superficie de las células huésped y en la cápsula de los virus; este proceso es indispensable para la liberación de las partículas virales en el interior celular. El oseltamivir es un análogo estructural del zanamivir, pero tiene mejor biodisponibilidad oral que éste, por lo cual puede administrarse por esta vía. Por el contrario, zanamivir sólo puede usarse por vía inhalatoria. Oseltamivir es, en realidad, un profármaco del metabolito activo, el oseltamivir-carboxilato, generado mayoritariamente por la acción hidrolítica de las esterasas hepáticas. Los inhibidores de la neuraminidasa presentan evidente analogía estructural con el ácido siálico y a ello se atribuye su capacidad de sustituir al sustrato natural en el sitio activo de la neuraminidasa. El bloqueo de la neuraminidasa y la subsiguiente inhibición de la liberación de los residuos de ácido siálico de la superficie de las células huésped y de la cápsula de los virus provoca que la hemaglutinina viral se una a los residuos de ácido siálico no liberados, produciendo agregación viral en la superficie de la célula huésped y reduciendo así la propagación vírica que conlleva la infección de nuevas células Ambos fármacos reducen la duración de enfermedad en un día en adultos, y de 1,5 días en niños. En el caso de la gripe B, la eficacia es inferior con respecto a la gripe A, reduciendo el tiempo hasta el alivio de los todos los síntomas en 0,7 días. Utilizado como preventivo de la gripe, oseltamivir reduce en un 60-90% su incidencia entre las personas en periodos epidémicos. Por otro lado, la administración de oseltamivir es capaz de producir una significativa reducción de las complicaciones secundarias, tales como otitis media, sinusitis, infecciones de tracto respiratorio inferior, etc. Desde el punto de vista toxicológico, presentan un perfil benigno, con efectos adversos de carácter leve y transitorio, consistentes mayoritariamente en complicaciones de tipo gastrointestinal: náuseas, vómitos y dolor abdominal, fundamentalmente. Muy raramente es preciso suspender el tratamiento por este motivo. Ambos fármacos presentan un comportamiento muy similar, tanto por el número de sujetos que potencialmente se benefician del tratamiento como por la magnitud de la reducción de duración del cuadro sintomático gripal. Ciertamente, el efecto de ambos, oseltamivir y zanamivir, es más bien modesto, ya que apenas supone restar un día del proceso sintomático gripal. Este hecho, junto con la necesidad de mantener la administración del medicamento durante cinco días (tratamiento) o diez días (profilaxis), hace que ambos fármacos estén lejos de constituir un tratamiento ideal de la gripe. 5

6 Oseltamivir presenta la pequeña ventaja de su administración oral frente al zanamivir, que requiere de la administración inhalatoria, siempre más incómoda. En cualquier caso, la duración del tratamiento es la misma y el perfil e incidencia de efectos adversos similar. Sin duda, la vacunación antigripal sigue siendo de primera elección en la profilaxis de la gripe, tanto por eficacia, como por facilidad (una única administración antes de la temporada epidémica), experiencia clínica y seguridad de uso. Sin embargo, los inhibidores de la neuraminidasa pueden cubrir las lagunas dejadas por la vacuna antigripal: alergia a proteínas del huevo (posibles impurezas de la vacuna) u otras contraindicaciones. Información adicional ante el riesgo de pandemia. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) a través de la Nota informativa del 8 de mayo de 2009 recoge las recomendaciones de uso de oseltamivir y zanamivir en situaciones especiales no descritas en las fichas técnicas, como la administración en niños menores de 1 año, embarazo, lactancia y pacientes con problemas de deglución. J05AX. OTROS ANTIVIRALES Los inhibidores de la fusión, cuyo primer representante comercializado es enfuvirtida, actúan bloqueando la penetración del VIH-1 en los linfocitos T CD4+, al inhibir el proceso por el que la cubierta viral se funde con la membrana de los linfocitos, impidiendo la penetración viral en las células diana para el VIH en el sistema inmunológico humano. La enfuvirtida, asociada con una combinación de antirretrovirales estándar, ha demostrado reducir la carga viral e incrementar el recuento de linfocitos T CD4+, en mayor medida que la combinación por sí sola. Los datos disponibles permiten establecer que el fármaco es capaz de mantener su eficacia durante al menos un año. Raltegravir es un inhibidor de la integrasa del VIH, un enzima codificado por el virus que facilita la integración (inserción) del genoma del VIH en el genoma de la célula huésped (linfocitos T). Este proceso de integración genómica es indispensable para la replicación viral, dado que ésta depende de la maquinaria celular de duplicación del ADN, y se produce en cuatro pasos consecutivos: ensamblaje, procesamiento en 3, transferencia de hebras y reparación. De estos cuatros pasos, los tres primeros son catalizados por la integrasa. Raltegravir actúa específicamente inhibiendo el tercer paso, la transferencia de hebras de la integrasa. Maraviroc actúa inhibiendo el co-receptor humano de quimiocinas CCR5, impidiendo con ello la penetración del VIH con tropismo CCR5 (virus R5). Maraviroc carece de actividad frente a VIH con tropismo CXCR4 (virus X4) o con tropismo dual CCR5/CXCR4. Estos co-receptores son requeridos, junto con el CD4, para facilitar la unión de la membrana celular con la cápside del VIH y, en consecuencia, la penetración del contenido del virus en el citoplasma de la célula infectada. Las cepas que infectan a monocitos y macrófagos, que son las primeras seleccionadas por el VIH, son R5 o monocitotropas; después el virus evoluciona cambiando su tropismo hacia un tropismo CXC4 (X4), que son las que infectan preferentemente a los linfocitos. Normalmente, cuando el VIH tiene tropismo CCR5 e infecta inicialmente a monocitos y macrófagos, no llega a destruirlos, adquiriendo la condición de reservorio celular de VIH. En cambio, las cepas que infectan a los linfocitos T, utilizando el co-receptor CXCR4, son mucho más agresivas y destruyen a los linfocitos, causa última del desarrollo clínico de la enfermedad. Maraviroc se une a la región proteica del coreceptor CCR5 exterior a la membrana, provocando un cambio estable de su conformación y haciéndola inasequible para las quimiocinas del VIH. Por tanto, se trata de una forma de inhibición alostérica no competitiva. De esta manera, el VIH con tropismo CCR5 no es capaz de actuar sobre tal co-receptor, impidiendo la unión del VIH a la célula y, consecuentemente, la infección por el VIH. TRATAMIENTO DE LA INFECCION POR VIH El tratamiento del SIDA se fundamenta en dos elementos principales: El conocimiento de la cinética viral. La primera fase de la infección se caracteriza por una replicación extraordinariamente rápida del virus en tejido linfoideo, que se contrarresta por la aceleración de las tasas de producción y destrucción de las células de defensa inmunitaria. Más de un 30% de los VIH en plasma se renuevan diariamente (semivida viral de menos de dos días) y el ritmo de reemplazo de células CD4 plasmáticas es de 1 millón al día, entre 10 y 100 veces el ritmo normal. La enfermedad aparece cuando el sistema inmunitario pierde la carrera frente a la infección. Este concepto tiene dos aplicaciones: Explica la escasa eficacia de la monoterapia. La facilidad de mutación y la rapidez de replicación garantiza la aparición y diseminación de cepas resistentes a cualquier medicamento. El VIH es bastante estable genéticamente, pero es debido a que la mayoría de las mutaciones no son viables. Al parámetro tradicional de evaluación de la progresión de la enfermedad, el recuento de las células CD4, se ha añadido un segundo: la medida de la carga viral (número de cadenas de ARN viral por ml de plasma). El primero mide el estado de las defensas, el segundo la potencia del invasor. Un recuento bajo de CD4 indica una fase avanzada de la enfermedad, una carga viral alta es pronóstico de evolución rápida. 6

7 Las mejoras en el tratamiento antirretroviral: Terapia Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA). Las innovaciones han sido fundamentalmente: Los resultados de ensayos clínicos que demuestran que el tratamiento combinado de dos o más antirretrovirales tiene mejores resultados que la monoterapia. La introducción de medicamentos con mecanismos de acción distinto de la inhibición de la transcriptasa inversa. La combinación de agentes antirretrovirales inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTI) con los de estructura nucleosídica (INTI) ha permitido reducir la aparición de resistencia a estos últimos. Se han ensayado combinaciones de hasta 7 agentes antirretrovirales, con resultados favorables en pacientes multirresistentes. Las circunstancias antes citadas han llevado a un criterio terapéutico de atacar pronto y con fuerza al SIDA, usando politerapia para maximizar la eficacia y minimizar la aparición de resistencias. Las limitaciones principales para usar la fuerza terapéutica máxima son de tipo económico y la aparición de efectos secundarios. Esto obliga a individualizar la terapia en función de la carga viral, el recuento de CD4 y los antecedentes de resistencias y de reacciones adversas al tratamiento previo. El tratamiento de la infección primaria, es decir, la referida al período de 4 a 7 semanas de rápida replicación viral que se produce inmediatamente tras la exposición al VIH-1, resulta esencial. La cuestión de si puede abortarse la evolución posterior del proceso mediante un tratamiento antirretroviral enérgico en este período se sigue cuestionando, pero parece existir un cierto consenso para iniciar el tratamiento antirretroviral cuando el recuento de linfocitos T CD4 disminuya por debajo de 350 células/microl. En aquellos pacientes con cifras mayores, la decisión de comenzar el tratamiento antirretroviral debe individualizarse en función de la presencia de patologías concomitantes, factores de riesgo de progresión del SIDA y otras patologías, y disponibilidad del tratamiento. Adicionalmente, se debe considerar como indicativos de la necesidad de un tratamiento inmediato la existencia de elevadas cargas virales plasmáticas (> copias/ml) y un descenso rápido del recuento de células CD4 (>100 células/microl, por año), así como la coinfección con virus de las hepatitis B y C, riesgo de enfermedad cardiovascular y nefropatía asociada al SIDA. También el régimen inicial debe ser individualizado, especialmente en presencia de condiciones comórbidas, pero usualmente debería incorporar un inhibidor no nucleósidico de la transcriptasa inversa o dos inhibidores nucleósidicos asociados a ritonavir. La pérdida de eficacia del tratamiento debería identificarse lo antes posible, a fin de incorporar otros fármacos hasta conseguir reducir la carga viral por debajo de los niveles plasmáticos detectables (<50 copias/microl). TRATAMIENTO DE LA EXPOSICION PROFESIONAL El caso más común es la punción accidental con agujas u otro material contaminado. Las estadísticas dan un riesgo promedio de infección del 0,03%, pero depende mucho de la carga infectante, que a su vez depende de la cantidad de material inoculado y del contenido en ARN viral de dicho material. Hay datos indicativos de que el tratamiento con zidovudina reduce en un 80% el riesgo de infección, pero las recomendaciones actuales son un régimen de cuatro semanas con dos inhibidores de la transcriptasa (a ser posible, distintos del que toma el paciente origen de contaminación). Añadir un inhibidor de proteasa en caso de carga infectante elevada. Se recomienda (AZT+3TC+IP). En cualquier caso la profilaxis postexposición debe iniciarse lo antes posible tras el accidente y siempre dentro de las horas. Los centros donde se manipule material biológico de enfermos de SIDA deberían tener un protocolo de actuación de urgencia para estos casos. PREVENCION DE LA TRASMISION PERINATAL La mayor parte de los cuadros pediátricos derivan de la transmisión vertical materno-infantil. El índice de infección neonatal está entre el 14% y el 45% según los estudios. Actualmente se ha extendido el uso del tratamiento antirretroviral de gran actividad (HAART) en las gestantes infectadas, ya que consigue un control óptimo de la infección materna y la menor transmisión vertical ha reducido considerablemente las tasas. En muchos casos se sigue utilizando además en el parto (infusión IV de zidovudina). La infusión de AZT en el parto ha resultado de mucho valor en pacientes que no han recibido terapia antirretroviral durante el embarazo. En el recién nacido está indicada la lactancia artificial en todos los casos y profilaxis con zidovudina.. Este régimen es bastante satisfactorio en madres con recuentos de CD4>200 y sin exposición previa a la zidovudina, pero no hay que contar que lo sea tanto en otras condiciones. Sin embargo el desconocimiento del potencial teratógeno de la mayoría de los antirretrovirales hace que los expertos sean muy cautos en cambiar de régimen. Por consiguiente la zidovudina sigue siendo de momento la base de la prevención. Una alternativa sugerida por el Comité Asesor sobre el SIDA para mujeres bajo tratamiento prolongado con zidovudina y carga viral elevada en el tercer trimestre del embarazo es instaurar un régimen más potente durante las 2-3 semanas previas al parto, en el contexto de protocolos de investigación. 7