Dosis ajustable de mantenimiento con budesónida/formoterol en comparación con salmeterol/fluticasona en dosis fija en el asma moderada a grave

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1 CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION VOL. 2, N.º 2, 24, doi:1.1185/ LIBRAPHARM LIMITED ARTÍCULO ORIGINAL Dosis ajustable de mantenimiento con budesónida/formoterol en comparación con salmeterol/fluticasona en dosis fija en el asma moderada a grave R. Aalbers 1, V. Backer 2, T. T. K. Kava 3, E. R. Omenaas 4, T. Sandström 5, C. Jorup 6 y T. Welte 7 1 Departamento de Neumología, Martini Hospital, Groningen,Países Bajos 2 Unidad Respiratoria, Departamento de Medicina Interna, Bispebjerg Hospital, Copenhague, Dinamarca 3 Departamento de Medicina Respiratoria, Central Hospital of Northern Karelia, Joensuu, Finlandia 4 Centre for Clinical Research, Haukeland University Hospital, Bergen, Noruega 5 Departamento de Medicina Respiratoria y Alergia, University Hospital, Umeå, Suecia 6 AstraZeneca R&D Lund, Lund, Suecia 7 Departamento de Neumología y Medicina Intensiva, Universidad de Magdeburgo, Magdeburgo, Alemania Dirección para la correspondencia: Dr R. Aalbers, Department of Pulmonology, Martini Hospital, 9728 NZ Groningen, The Netherlands. Tel.: ; Fax: ; correo electrónico: r.aalbers@mzh.nl Palabras clave: Adjustable maintenance dosing Asthma control Budesónida/formoterol Exacerbations Fixed dosing Salmeterol/fluticasona RESUMEN Antecedentes: Las directrices actuales para el asma recomiendan enseñar a los pacientes a ajustar su medicación según la gravedad de su asma aplicando planes de autotratamiento guiados por el médico. Sin embargo, muchos pacientes reciben una dosis fija de su medicación de mantenimiento y ajustan su medicación de alivio conforme a los síntomas asmáticos. Objetivos: En este estudio se examinó si el control del asma mejoraba cuando los pacientes ajustaban la dosis de mantenimiento de budesónida/formoterol (Symbicort Turbuhaler* 16/4,5 µg) según la intensidad del asma, en comparación con los regímenes tradicionales de dosis fija (DF). Métodos: Se distribuyó a pacientes con asma sintomáticos (n = 658, puntuación media de síntomas 1,5, dosis media de corticosteroides inhalados 735 µg/día, volumen espiratorio forzado medio en 1 segundo [FEV 1 ] 84% del teórico) después de un período de preinclusión de 2 semanas para recibir lo siguiente: dosis ajustable de mantenimiento (DAM) de budesónida/formoterol, budesónida/formoterol DF o salmeterol/fluticasona (Seretide Diskus 5/25 µg) DF. En un periodo doble ciego de 4 semanas de duración, los grupos de AVISO IMPORTANTE: Aunque Adis International siempre pone el máximo cuidado en la fiel traducción y en la correcta maquetación de los materiales científicos, se ruega a nuestros clientes verifiquen los textos con sus tablas, figuras y códigos de contraportada. * Symbicort Rilast y Turbuhaler son marcas registradas propiedad del grupo AstraZeneca. Seretide y Diskus son marcas de GlaxoSmithKline. 24 LIBRAPHARM LTD Curr Med Res Opin 24; 2(2) Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija Aalbers y cols. 225

2 budesónida/formoterol DAM y DF recibieron dos inhalaciones dos veces al día, mientras que los pacientes del grupo de salmeterol/fluticasona DF recibieron una inhalación dos veces al día. En la extensión abierta posterior de 6 meses, ambos grupos de DF prosiguieron con el mismo tratamiento. Algunos pacientes del grupo de DAM con asma bien controlada pasaron a recibir una inhalación dos veces al día; otros continuaron con dos inhalaciones dos veces al día. Todos los pacientes de DAM pudieron aumentar a cuatro inhalaciones dos veces al día durante 7 14 días si los síntomas empeoraban. Todos los pacientes utilizaron terbutalina o salbutamol para un alivio completo de los síntomas. La variable principal consistió en las posibilidades de conseguir una semana con asma bien controlada (SABC). Resultados: La razón de posibilidades de conseguir una SABC no difirió entre los regímenes de DF; sin embargo, durante el período abierto, la administración de budesónida/formoterol DAM aumentó las posibilidades de conseguir una SABC en comparación con budesónida/formoterol DF (razón de posibilidades 1,335; IC del 95%: 1,1, 1,783; p =,49) a pesar de una reducción del 15% del uso medio de fármacos del estudio. Los pacientes tratados con budesónida/formoterol DAM tuvieron una tasa menor de exacerbaciones durante el estudio: 4% inferior en comparación con salmeterol/fluticasona DF (p =,18); 32% inferior en comparación con budesónida/formoterol DF (NS). Durante el periodo doble ciego, no hubo diferencias clínicamente relevantes entre los grupos de budesónida/formoterol DF y salmeterol/fluticasona DF. Los pacientes tratados con budesónida/formoterol DAM emplearon menos medicación de alivio en la extensión abierta:,58 frente a,92 ocasiones/día con budesónida/formoterol DF (p =,1) y,8 ocasiones/día con salmeterol/fluticasona DF (p =,11). Conclusiones: La dosis ajustable de mantenimiento con budesónida/formoterol proporciona un control más eficaz del asma al reducir las exacerbaciones y el uso de medicación de alivio en comparación con salmeterol/fluticasona en dosis fija. Introducción El descubrimiento en el último decenio de que la adición de un β 2 -agonista de acción prolongada a dosis bajas de corticosteroides inhalados (CI) logra un control más eficaz del asma que una dosis superior del CI sólo ha sido un avance importante en el tratamiento del asma 1 4. No obstante, muchos pacientes siguen experimentando síntomas y exacerbaciones, por lo cual son necesarios nuevos adelantos para garantizar un control óptimo del asma empleando las dosis eficaces más bajas de tratamiento de conformidad con las directrices para el asma 5,6. El cumplimiento deficiente del tratamiento con CI es un problema importante que obstaculiza este objetivo 7. El uso de inhaladores en combinación puede disminuir las posibilidades de depender excesivamente de un tratamiento de mantenimiento a expensas del otro, al tiempo que facilita el cumplimiento integral del tratamiento por los pacientes. Sin embargo, una limitación señalada de los inhaladores que contienen una combinación fija de un β 2 -agonista de acción prolongada y un CI es su carencia de flexibilidad posológica 8. Esta falta de flexibilidad es potencialmente importante teniendo en cuenta la variabilidad de la inflamación de las vías respiratorias inherente al asma. La naturaleza variable del asma significa que su control fluctúa con el tiempo, incluso en los pacientes cuyo proceso parece generalmente bien controlado. Por ello, las directrices internacionales recomiendan cada vez más una estrategia terapéutica ajustable que permita aumentar la dosis de CI en respuesta al deterioro del control del asma 5,6. Se preconizan con una frecuencia cada vez mayor planes de autotratamiento guiados por el médico que impliquen una relación médico-paciente. La autoevaluación de la intensidad del asma se puede combinar con una interpretación subjetiva de los síntomas asmáticos con objeto de influir en el grado de tratamiento. Diversos estudios han demostrado que los planes de acción son beneficiosos para mejorar el control del asma y reducir al mínimo el grado de tratamiento global 9 y la necesidad de esteroides por vía oral 1,11. Dichos planes son también más coste-efectivos que la posología fija 12,13. La conclusión de una revisión sistemática reciente es que el autotratamiento con un plan de acción escrito que detalle cómo y cuándo hay que ajustar el tratamiento y cómo se deben emplear los recursos sanitarios cuando empeora el asma y una revisión médica regular mejora los resultados en la salud, las tasas de exacerbación y la hospitalización en el asma 14. Sin embargo, los datos indican que no se están siguiendo estas recomendaciones 15,16. Por tanto, hay periodos en que los pacientes reciben un tratamiento insuficiente o excesivo con los regímenes de dosis fijas (DF). Otro problema importante con cualquier régimen de DF es que si un deterioro constante de los síntomas asmáticos se trata sólo con β 2 -agonistas de acción corta, se retrasa el tratamiento antiinflamatorio, lo que aumenta las posibilidades de una exacerbación. 226 Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija 24 LIBRAPHARM LTD Curr Med Res Opin 24; 2(2)

3 Actualmente se dispone de dos productos de combinación en un solo inhalador: budesónida/formoterol (Symbicort Turbuhaler*) y salmeterol/fluticasona (Seretide Diskus ). En el caso de salmeterol/fluticasona, se debe utilizar un inhalador adicional/distinto para aumentar la dosis de CI cuando sea necesario, pues la curva de dosis-respuesta de salmeterol es relativamente plana por encima de 5 µg 17. Sin embargo, se puede variar la dosis de budesónida/formoterol en un solo inhalador utilizando 1-4 inhalaciones dos veces al día, por lo que es idóneo para dosis ajustable de mantenimiento (DAM) aplicando un plan de autotratamiento guiado por el médico. Cuando se emplean como 1-4 inhalaciones al día, las dosis diarias totales de budesónida y formoterol se encuentran dentro de las máximas dosis diarias aprobadas 18. Ya se han descrito la eficacia y la tolerabilidad de un régimen de DAM con budesónida/formoterol con carácter de método terapéutico basado en directrices y centrado en el paciente, con intervención precoz ante el primer signo de empeoramiento del asma 19. En este estudio abierto, budesónida/formoterol DAM redujo de manera significativa el número de exacerbaciones graves, pese a utilizar una cantidad de medicación un 4% inferior, en comparación con una dosis mayor fija de budesónida/formoterol. En otro estudio parecido, budesónida/formoterol DAM también mejoró significativamente el control del asma (disminución de las exacerbaciones y del uso diario de medicación de alivio) en comparación con una dosis fija significativamente superior de budesónida/formoterol 2. Se ha demostrado también que budesónida/formoterol DAM genera menos costes de medicación que DF, por lo cual es una estrategia terapéutica coste-efectiva 21. Aunque se ha demostrado que la DAM con budesónida/formoterol es más eficaz que dosis mayores fijas de budesónida/formoterol 19,2, hasta la fecha no se habían comparado DAM y DF de budesónida/formoterol con salmeterol/fluticasona DF. Por consiguiente, comparamos los dos enfoques terapéuticos: DAM con budesónida/formoterol y DF con budesónida/formoterol o salmeterol/fluticasona en un estudio de 7 meses de duración para evaluar la eficacia de cada régimen para conseguir y mantener el control del asma. La hipótesis era determinar si la posología ajustable con un inhalador en combinación es más eficaz que los regímenes DF. Métodos Pacientes Los investigadores incluyeron en el estudio a varones o mujeres ambulatorios 12 años de edad con asma * Symbicort Rilast y Turbuhaler son marcas registradas propiedad del grupo AstraZeneca. Seretide y Diskus son marcas de GlaxoSmithKline. durante un mínimo de 6 meses, según la definición de la American Thoracic Society 22, y un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV 1 ) 5% del normal teórico. Se seleccionó a los pacientes revisando historias clínicas y mediante anuncios. Todos los pacientes habían utilizado CI (cualquier marca) durante 3 meses antes de incorporarse al estudio y la dosis diaria se había mantenido constante en el último mes antes de la inclusión en el estudio en µg (para budesónida, basado en dosificador) con o sin β 2 -agonista de acción prolongada concomitante u otro tratamiento de mantenimiento adicional. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: infección respiratoria que afectase al asma en el mes previo a la inclusión en el estudio, antecedentes de tabaquismo 1 paquetes-año, uso de corticosteroides sistémicos en el mes previo a la inclusión en el estudio y cualquier trastorno importante que, a juicio del investigador, supusiese un riesgo para el paciente o influyese en el ensayo. Se prohibieron los fármacos siguientes durante el estudio: cromonas inhaladas; modificadores de los leucotrienos; cualquier β 2 -agonista (excepto la medicación del estudio); xantinas; cualquier betabloqueante (incluidos los colirios); y anticolinérgicos inhalados. El estudio se realizó de conformidad con la Declaración de Helsinki y la buena práctica clínica. Los comités de ética locales aprobaron el protocolo del estudio y el formulario de consentimiento e información al paciente. Todos los pacientes otorgaron su consentimiento informado por escrito antes de iniciar el estudio. Diseño del estudio Este fue un ensayo aleatorizado, doble ciego/con extensión abierta, de doble simulación y de grupos paralelos efectuado en consultas ambulatorias de 93 centros de seis países: Dinamarca, Finlandia, Alemania, Noruega, Suecia y Países Bajos. El estudio constó de tres períodos de tratamiento: de preinclusión, doble ciego y extensión abierta (Figura 1). Período de preinclusión Durante un período de preinclusión de 1 14 días, no se permitieron β 2 -agonistas de acción prolongada y todos los pacientes siguieron recibiendo la misma dosis de CI que habían estado utilizando en el último mes antes de la inclusión en el estudio, con sulfato de terbutalina a demanda (,5 mg) como medicación de alivio (Terbasmin Turbuhaler; AstraZeneca Liquid Production, Södertälje, Suecia) o salbutamol (si lo prefería el paciente). El período de preinclusión se utilizó para confirmar que los pacientes necesitaban tratamiento de mantenimiento adicional para el asma además del CI permitido durante la preinclusión. 24 LIBRAPHARM LTD Curr Med Res Opin 24; 2(2) Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija Aalbers y cols. 227

4 Salmenterol/fluticasona DF (5/25 µg 1 inhalación 2 v/d) A Budesónida/formoterol DF (16/4,5 µg 2 inhalaciones 2 v/d) Budesónida/formoterol DAM (16/4,5 µg 2 inhalaciones 2 v/d) + aumento temporal en caso necesario a Budesónida/formoterol DAM (16/4,5 µg 1 inhalación 2 v/d) + aumento temporal en caso necesario a Analizado en conjunto para el grupo de budesónida/ formoterol DAM Durante la extensión abierta de 6 meses de duración, los pacientes del grupo de budesónida/formoterol DF continuaron utilizando dos inhalaciones dos veces al día. Asimismo, el grupo de salmeterol/fluticasona DF siguió con el tratamiento habitual (una inhalación dos veces al día). Se indicó a los pacientes del grupo de budesónida/formoterol DAM que utilizasen una o dos inhalaciones dos veces al día, dependiendo de su nivel de control del asma (véase a continuación). Todos los pacientes del grupo de budesónida/formoterol DAM también recibieron instrucciones ver- Preinclusión Período doble ciego (DF) Período de extensión abierta (DAM y DF) Visita Mes, a Los pacientes aumentaron a 4 inhalaciones de budesónida/formoterol 16/4,5 µg 2 v/d si empeoraba el asma. Figura 1. Diseño del estudio. Todos los pacientes utilizaron terbutalina o salbutamol a demanda para aliviar los síntomas asmáticos. DAM, dosis ajustable de mantenimiento; 2 v/d, dos veces al día; DF, dosis fija; A, aleatorización Para la aleatorización se exigió lo siguiente a los pacientes: puntuación total de síntomas asmáticos 1 al menos en 4 de los últimos 7 días del período de preinclusión; valor medio de flujo espiratorio máximo (PEF) matutino durante los últimos 7 días de la preinclusión del 5% 85% del PEF posbroncodilatador (obtenido aproximadamente 15 minutos después de la administración de terbutalina inhalada [2 x,5 mg]); demostración por el paciente de capacidad para utilizar un medidor de flujo máximo y anotar correctamente los valores en su diario. Tenía que haberse registrado el PEF matutino en 8 de los últimos 1 días del período de preinclusión. Período doble ciego Se asignó aleatoriamente a los pacientes elegibles a uno de tres grupos: budesónida/formoterol DF (16/4,5 µg, Symbicort Turbuhaler; AstraZeneca Liquid Production, Södertälje, Suecia); budesónida/formoterol DAM; o salmeterol/fluticasona DF (5/25 µg, Seretide Diskus; GlaxoSmithKline, RU). Durante el periodo doble ciego de 1 mes, los pacientes de los grupos de budesónida/formoterol DF y DAM recibieron budesónida/formoterol en una dosis fija (16/4,5 µg, dos inhalaciones dos veces al día; dosis diaria total: 64/18 µg). Los pacientes del grupo de salmeterol/fluticasona DF recibieron dosis convencionales de salmeterol/fluticasona (5/25 µg, una inhalación dos veces al día; dosis diaria total: 1/5 µg). Todos los pacientes utilizaron terbutalina (o salbutamol si lo preferían) como medicación de alivio a demanda durante el estudio. Aleatorización y enmascaramiento El esquema de aleatorización se generó utilizando un programa informático por un estadístico independiente del grupo del estudio. Se asignó consecutivamente el número más bajo disponible a los pacientes y se les distribuyó aleatoriamente de una forma estrictamente secuencial en bloques. Los pacientes inhalaron de un Turbuhaler (budesónida/formoterol o lactosa [placebo]) y de un Diskus (salmeterol/fluticasona o vacío [placebo]) durante el periodo doble ciego y de doble simulación. Se evitaron posibles sesgos en la selección del tratamiento para el período de extensión abierta, pues se asignó a todos los pacientes a uno de los tres grupos al principio del periodo doble ciego. Las cajas de medicación dispensadas para la extensión abierta estaban cerradas y no se abrieron hasta que se rompieron los sobres con los códigos de tratamiento al principio de la extensión abierta. Período de extensión abierta 228 Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija 24 LIBRAPHARM LTD Curr Med Res Opin 24; 2(2)

5 bales y escritas referentes al plan de autotratamiento y a lo que había que hacer en caso de empeoramiento del asma, que se definió como 2 días seguidos con 3 ocasiones de uso de medicación de alivio/día o despertares nocturnos por el asma (Tabla 1). El investigador revisó las tarjetas diario del asma de los pacientes aleatorizados al grupo de budesónida/formoterol DAM después de un mes de tratamiento doble ciego fijo y durante el período de extensión abierta; los pacientes bien controlados cuya enfermedad cumplía los criterios (detallados en la Tabla 1) al final del período doble ciego pasaron a recibir una inhalación dos veces al día. Los pacientes que no cumplían tales criterios continuaron con un mínimo de dos inhalaciones dos veces al día durante el resto del estudio. Sin necesidad de consultar a su investigador, se indicó a los pacientes del grupo de budesónida/formoterol DAM que ajustasen temporalmente su dosis de mantenimiento (una o dos inhalaciones) a cuatro inhalaciones dos veces al día durante 7 14 días si el control del asma era insuficiente (como se define en la Tabla 1). Los tres grupos podían recibir tratamientos adicionales si era necesario, a discreción del investigador. Mediciones Los pacientes registraron el PEF matutino y vespertino, la puntuación de los síntomas diarios, los despertares nocturnos, el número diario de ocasiones en que utilizaban medicación de alivio a demanda y el consumo de medicación del estudio en las tarjetas diario. El PEF se cuantificó utilizando un medidor de flujo máximo Mini-Wright (Clement Clark, Harlow, Tabla 1. Criterios para el ajuste de la dosis en los pacientes del grupo de budesónida/formoterol DAM durante el período abierto Ajuste Criterios Disminuir a una inhalación Durante los últimos 7 días dos veces al día (sólo del periodo doble ciego: posible al final del periodo 1 ocasión a de uso de doble ciego tras consultar medicación de alivio en con el investigador) no más de 2 días y ausencia de despertares nocturnos por asma Aumentar a cuatro 3 ocasiones a de uso de inhalaciones dos veces al medicación de alivio/día día durante 7-14 días b en 2 días seguidos o despertares nocturnos por asma en 2 días seguidos a Una ocasión era 1 inhalación en una vez, sin esperar al máximo efecto de cada inhalación. b Los pacientes volvieron a emplear su dosis anterior si presentaban 1 ocasión/día de medicación de alivio en 2 días seguidos y ausencia de despertares nocturnos. DAM = dosis ajustable de mantenimiento. RU); se enseñó minuciosamente a todos los pacientes a utilizarlo de una forma correcta. Los síntomas asmáticos diurnos se registraron en una escala de 5, donde = ausencia de síntomas, 1 = síntomas durante un período breve, 2 = síntomas durante dos o más períodos breves, 3 = síntomas durante la mayor parte del día que no afectaban a las actividades diarias normales, 4 = síntomas durante la mayor parte del día que afectaban a las actividades diarias normales y 5 = síntomas tan graves que impedían las actividades diarias normales. Los síntomas asmáticos nocturnos se puntuaron como (ausencia de síntomas) o 1 (síntomas que causaban un despertar o que hacían levantarse prematuramente al paciente). El FEV 1 se determinó mediante espirometría realizada según las recomendaciones de la European Respiratory Society 23 al principio del estudio, al final del período de preinclusión, después de 1 mes de tratamiento doble ciego y después de 6 meses de tratamiento de extensión abierta. Una semana con asma bien controlada (SABC) (variable principal) se definió como una semana sin despertares nocturnos por asma, sin exacerbaciones y sin modificaciones en el tratamiento antiasmático a causa de acontecimientos adversos, más al menos dos de lo siguiente: puntuación de síntomas asmáticos >1 en 2 días; 2 días de uso de medicación de alivio (máximo cuatro ocasiones/semana); PEF matutino 8% del valor normal teórico todos los días. Las semanas con control total del asma (SCTA) se definieron como una semana sin síntomas asmáticos diurnos, despertares nocturnos, exacerbaciones, uso de medicación de alivio ni modificación del tratamiento antiasmático por acontecimientos adversos, y un PEF matutino 8% del valor normal teórico todos los días. Se registraron las exacerbaciones, definidas como tratamiento con esteroides por vía oral durante 3 días, visitas al servicio de urgencias (SU) u hospitalización. Si los pacientes necesitaban esteroides orales durante > 1 días seguidos, se consideraba que el undécimo día era una segunda exacerbación. Se retiró del estudio a los pacientes que experimentaron una tercera exacerbación. Cualquier paciente del grupo de budesónida/ formoterol DAM cuyos síntomas persistían después de aumentar la dosis y que no cumplían los criterios para reducir su dosis de mantenimiento después de 14 días se ponía en contacto con el investigador. El investigador indicaba al paciente que redujese el tratamiento de mantenimiento (hasta la dosis utilizada antes de aumentar la posología) y utilizase tratamientos alternativos si era necesario. No se recogieron de manera prospectiva datos sobre la utilización de recursos; sin embargo, se compararon los costes de la medicación del estudio en los tres grupos de tratamiento. 24 LIBRAPHARM LTD Curr Med Res Opin 24; 2(2) Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija Aalbers y cols. 229

6 Se evaluó la seguridad registrando los acontecimientos adversos en las visitas clínicas. Se tomó nota de los acontecimientos adversos notificados espontáneamente u observados y de la respuesta del paciente a una pregunta abierta normalizada. Análisis de los datos Se utilizó la serie completa de análisis en todos los análisis de la eficacia. El análisis de la seguridad incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. Todas las pruebas de hipótesis se efectuaron empleando hipótesis alternativas bilaterales y se consideraron estadísticamente significativos los valores p < 5%. El periodo doble ciego fue una comparación entre budesónida/formoterol DF y salmeterol/fluticasona DF. Se combinaron los datos de los dos grupos de budesónida/formoterol para el periodo doble ciego con miras al análisis y la presentación porque estos grupos recibieron dosis idénticas durante este periodo. La variable de eficacia principal consistió en las posibilidades de tener una SABC durante el período posterior a la aleatorización (7 meses); la comparación principal fue entre los dos grupos de tratamiento de DF a lo largo de este período. Se utilizaron una ecuación de estimación generalizada con una función de enlace logístico, y un modelo de dependencia intercambiable y el sujeto como grupo para calcular las posibilidades de tener una SABC y comparar los tratamientos. Aplicando métodos de aproximación normal, había una potencia del 8% para detectar una razón de posibilidades de 1,41, suponiendo que las posibilidades de una SABC eran de,67 (es decir, un incremento del 4% al 48,5%). Las SCTA se analizaron aplicando métodos parecidos a los de las SABC. Se analizaron los datos de las exacerbaciones durante todo el período posterior a la aleatorización (7 meses). Se comparó entre los grupos la cifra total de exacerbaciones asmáticas utilizando un modelo de regresión de Poisson con el tiempo en el estudio como variable de desviación. Se analizaron los datos del FEV 1 al final del período doble ciego y el promedio de los valores de los periodos doble ciego y de extensión abierta. Se analizó la variación del FEV 1 aplicando modelos aditivos de análisis de la varianza (ANOVA) con ajustes respecto a los valores basal y el país. Se analizaron por separado las variables de las tarjetas diario de los períodos doble ciego y de extensión abierta empleando modelos de ANOVA parecidos a los del FEV 1. El uso de medicación de alivio se evaluó como ocasiones de utilización, que se definieron como 1 inhalación de dicha medicación, consideradas en conjunto, sin aguardar a la respuesta broncodilatadora máxima a cada inhalación. Resultados Pacientes En total, se incluyó a 1.44 pacientes en el estudio. Se seleccionó al primer paciente el 1 de octubre de 21, y el último finalizó el ensayo el 21 de diciembre de 22. Después de la preinclusión se aleatorizó a los pacientes para recibir el tratamiento del estudio: 219, 215 y 224 pacientes a los grupos de budesónida/formoterol DAM, budesónida/formoterol DF y salmeterol/fluticasona DF, respectivamente. En la Figura 2 se muestra el flujo de los pacientes. En total, se analizó la variable principal en 654 pacientes: 217, 214 y 223 en los grupos de budesónida/formoterol DAM, budesónida/formoterol DF y salmeterol/fluticasona DF, respectivamente. Se excluyó a cuatro pacientes del análisis principal por falta de datos en la tarjeta diario. Se incluyeron los datos de todos los pacientes aleatorizados en el análisis de seguridad. Hubo 138 pacientes con 1 desviación del protocolo: 46, 48 y 44 en los grupos de budesónida/ formoterol DAM, budesónida/formoterol DF y salmeterol/fluticasona DF, respectivamente. La desviación más frecuente fue el uso de esteroides sistémicos (no por exacerbación o tratamiento de urgencia), lo que ocurrió en 5, 15 y 12 pacientes en los grupos de budesónida/ formoterol DAM, budesónida/formoterol DF y salmeterol/fluticasona DF, respectivamente. Ninguna de las desviaciones del protocolo justificó la exclusión del análisis. En conjunto, los tres grupos de tratamiento estaban bien equilibrados con respecto a la demografía (Tabla 2). Los pacientes admitidos mantenían un control subóptimo del asma con su tratamiento con CI; el 73% de todos los pacientes aleatorizados (481/658) ya utilizaban β 2 -agonistas de acción prolongada o combinaciones de CI/ β 2 -agonistas de acción prolongada al incorporarse al estudio. Los pacientes del todos los grupos presentaron niveles bajos parecidos de SABC (1% 12%) y SCTA (% en todos los grupos) durante el período de preinclusión. Además, los datos de los diarios de los pacientes también indicaron que el 71% había experimentado al menos un despertar nocturno por asma durante los últimos 1 días del período de preinclusión; los pacientes se caracterizaron por una media de 2,4 noches/semana con un despertar por asma. Las tarjetas diario de los pacientes en todos los grupos revelaron un elevado cumplimiento, consignado por los sujetos, de su medicación de mantenimiento (valor medio de > 99% en todos los grupos). Control del asma Semanas con asma bien controlada Las posibilidades de lograr una SABC durante todo el período de tratamiento fueron similares con salmete- 23 Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija 24 LIBRAPHARM LTD Curr Med Res Opin 24; 2(2)

7 Incluidos (n = 1.44) Inclusión Excluidos (n = 386): No cumplían los criterios de inclusión (n = 341) Acontecimiento adverso (n = 13) Pérdida para el seguimiento (n = 5) Otro (n = 27) Aleatorizados (n = 658) Asignación Asignación de budesónida/ formoterol DAM (n = 219) a Asignación de budesónida/ formoterol DF (n = 215) a Asignación de salmeterol/ fluticasona DF (n = 224) a Seguimiento Suspensiones del tratamiento: Acontecimiento adverso (n = 6) Incumplimiento de los criterios de elegibilidad (n = 4) Pérdida para el seguimiento (n = 2) Otro (n = 15) Suspensiones del tratamiento: Acontecimiento adverso (n = 1) Incumplimiento de los criterios de elegibilidad (n = 9) Pérdida para el seguimiento (n = 1) Otro (n = 11) Suspensiones del tratamiento: Acontecimiento adverso (n = 9) Incumplimiento de los criterios de elegibilidad (n = 5) Pérdida para el seguimiento (n = 3) Otro (n = 8) Análisis Analizados en cuanto al criterio primario de valoración (n = 217) Excluidos del análisis: sin datos de la tarjeta diario (n = 2) Analizados en cuanto al criterio primario de valoración (n = 214) Excluidos del análisis: sin datos de la tarjeta diario (n = 1) Analizados en cuanto al criterio primario de valoración (n = 223) Excluidos del análisis: sin datos de la tarjeta diario (n = 1) Analizados en total con respecto al criterio primario de valoración = 654 Analizados en total con respecto a la seguridad = 658 Figura 2. Flujo de pacientes. a Todos los pacientes recibieron el tratamiento asignado rol/fluticasona DF y budesónida/formoterol DF (razón de posibilidades 1,289; intervalo de confianza [IC]:,981, 1,694; NS); sin embargo, durante la extensión abierta se produjo un incremento de las posibilidades de conseguir una SABC en los pacientes tratados con budesónida/formoterol DAM en comparación con budesónida/formoterol DF (razón de posibilidades 1,335; IC del 95%: 1,1, 1,783; p =,49), pero ninguna mejoría en comparación con salmeterol/fluticasona DF (razón de posibilidades 1,48; IC del 95%:,791, 1,391; NS). Un hecho interesante es que una minoría considerable de pacientes una quinta parte en todos los grupos no consiguió una SABC durante el período del estudio. En la Figura 3 se muestran los porcentajes medios de pacientes con SABC. No se observaron diferencias entre los tratamientos con respeto a la medición compuesta de SCTA. Ningún paciente experimentó SCTA durante el período de preinclusión. A lo largo del período de extensión de 6 meses, solo el 18% 21% de los pacientes consiguieron una SCTA en los tres grupos, en comparación con el 47% 54% que logró una SABC. Exacerbaciones En la Figura 4 se presentan el número y el tipo de exacerbaciones asmáticas por grupos de tratamiento. Los pacientes del grupo de budesónida/formoterol DAM experimentaron menos exacerbaciones que los pacientes de los grupos de budesónida/ formoterol DF o salmeterol/fluticasona: (35 frente a 5 y 59 exacerbaciones, respectivamente). La tasa total de exacerbaciones durante 7 meses fue de,41/mes en los pacientes tratados con salmeterol/fluticasona DF,,36/mes en los tratados con budesónida/formoterol DF y,24/mes en los tratados con budesónida/formoterol DAM. Hubo una reducción estadísticamente significativa de la tasa, del 39,7% (IC del 95%: 8,3, 6,3; p =,18), con budesónida/formoterol DAM en comparación con salmeterol/fluticasona DF. Asimismo, se obtuvo una dismi- 24 LIBRAPHARM LTD Curr Med Res Opin 24; 2(2) Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija Aalbers y cols. 231

8 Tabla 2. Características de los pacientes en el período basal Budesónida/ Budesónida/ Salmeterol/ formoterol DAM formoterol DF fluticasona DF (n = 219) (n = 215) (n = 224) Varones/mujeres 94/125 96/119 19/115 Edad, años (límites) 47 (12-76) 46 (13-85) 46 (1.478) Duración del asma, años (intervalo) 13 (-73) 12 (1-6) 12 (1-62) Puntuación de los síntomas asmáticos diurnos, escala -5 1,6 (,1-5,) 1,6 (,-4,1) 1,5 (,-4,3) (intervalo) Dosis de CI en el momento de inclusión, µg (rango) 725 (5-1.6) 751 (5-1.6) 729 (4-1.2) Uso de β 2 -agonistas de acción prolongada en el momento 59 (27) 64 (3) 6 (27) de inclusión, n (%) a Combinaciones de CI/β 2 -agonistas de acción prolongada 99 (45) 97 (45) 12 (46) en el momento de inclusión, n (%) FEV 1, litro (intervalo) 2,71 (,98-6,11) 2,7 (1,3-4,94) 2,78 (1,2-5,76) FEV 1, % del valor teórico normal (intervalo) 84 (47-142) 84 (45-156) 85 (5-134) PEF, l/min posbroncodilatador (intervalo) b 465 (17-85) 461 (2-75) 475 ( ) Uso de medicación de alivio, número de ocasiones/día c 1,7 (,-9,1) 1,9 (,-9,4) 1,8 (,-12,5) (intervalo) Días sin medicación de rescate, % (intervalo) 28 (-1) 26 (-1) 28 (-1) Todos los valores se presentan como cifras absolutas o como media (intervalo), excepto el tiempo transcurrido desde el diagnóstico (mediana). a Los pacientes estaban también utilizando CI. b PEF obtenido aproximadamente 15 minutos después de la administración de terbutalina inhalada 2 x,5 mg. c Una ocasión fue 1 inhalación considerada en conjunto, sin aguardar a la respuesta broncodilatadora máxima a cada inhalación. DAM = dosis ajustable de mantenimiento; DF = dosis fija; FEV 1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo; CI = corticosteroide inhalado; PEF = flujo espiratorio máximo. Porcentaje medio de pacientes con una SABC Budesónida/formoterol DAM Budesónida/formoterol DF Salmeterol/fluticasona DF Semanas desde la aleatorización Figura 3. Porcentaje medio de pacientes con una semana con asma bien controlada (SABC) (definida como una semana sin despertares nocturnos por asma, exacerbaciones ni modificaciones del tratamiento antiasmático por acontecimientos adversos, más al menos dos de: puntuación de síntomas asmáticos > 1 en 2 días; 2 días de uso de medicación de alivio [máximo cuatro ocasiones /semana]; flujo espiratorio máximo matutino (PEF) 8% del valor normal teórico todos los días). Los pacientes de los grupos de dosis fija (DF) recibieron budesónida/formoterol (16/4,5 µg, dos inhalaciones dos veces al día) o salmeterol/fluticasona (5/25 µg, una inhalación dos veces al día) en una dosis constante durante todo el estudio. Los pacientes del grupo de dosis ajustable de mantenimiento (DAM) de budesónida/formoterol (16/4,5 µg) recibieron durante 1 mes tratamiento doble ciego con budesónida/formoterol DF, seguido de budesónida/formoterol (16/4,5 µg, 1-4 inhalaciones dos veces al día) DAM durante la extensión abierta de 6 meses. A lo largo de la extensión abierta, hubo significativamente más SABC en el grupo de budesónida/formoterol en comparación con budesónida/formoterol DF (p =,49); budesónida/formoterol DAM en comparación con salmeterol/fluticasona DF, NS nución del 32,% de la tasa con budesónida/formoterol DAM en comparación con budesónida/formoterol DF (IC del 95%: 4,8, 55,9); sin embargo, esto no alcanzó significación estadística (NS). El número que era necesario tratar [NNT] para evitar 1 exacerbación durante 1 año con budesónida/formoterol DAM en comparación con salmeterol/ fluticasona DF fue de 4,9. En los últimos 1 días de 232 Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija 24 LIBRAPHARM LTD Curr Med Res Opin 24; 2(2)

9 Cifra total de exacerbaciones p =,18 a Hospitalizaciones/visitas al SU Ciclos de esteroides por vía oral NS a Número de episodios Budesónida/ formoterol DAM Budesónida/ formoterol DF Salmeterol/ fluticasona DF Budesónida/ formoterol DAM Budesónida/ formoterol DF Salmeterol/ fluticasona DF Budesónida/ formoterol DAM Budesónida/ formoterol DF Salmeterol/ fluticasona DF Figura 4. Exacerbaciones, definidas como tratamiento con esteroides por vía oral durante 3 días, visitas al servicio de urgencias (SU) u hospitalización. La cifra total de exacerbaciones es la suma de hospitalizaciones/visitas al SU y ciclos de esteroides por vía oral. Los pacientes de los grupos de dosis fija (DF) recibieron budesónida/formoterol (16/4,5 µg, dos inhalaciones dos veces al día) o salmeterol/fluticasona (5/25 µg, una inhalación dos veces al día) en una dosis constante durante todo el estudio. Los pacientes tratados con una dosis ajustable de mantenimiento (DAM) de budesónida/formoterol (16/4,5 µg) recibieron durante 1 mes tratamiento doble ciego con budesónida/formoterol DF, seguido de budesónida/formoterol (16/4,5 µg, 1-4 inhalaciones dos veces al día) DAM durante la extensión abierta de 6 meses. a Reducción del 39,7% de la tasa en comparación con salmeterol/fluticasona DF (p =,18) y reducción del 32,% de la tasa en comparación con budesónida/formoterol DF (NS) (análisis de regresión de Poisson) tratamiento, la cifra de exacerbaciones registradas fue de 3 con budesónida/formoterol DAM, 12 con budesónida/ formoterol DF y 14 con salmeterol/fluticasona DF (Figura 5). En la Figura 6 se indican los síntomas asmáticos y el uso de medicación de alivio en el momento de las exacerbaciones. Tanto los síntomas asmáticos como el uso de medicación de alivio fueron menores durante el período de exacerbación con budesónida/formoterol DAM que con los dos regímenes DF. Otras variables de la eficacia Las mejorías del FEV 1 fueron significativamente mayores después de 1 mes de tratamiento doble ciego DF con budesónida/formoterol (datos combinados de ambos grupos [,175 litro]) que con salmeterol/fluticasona DF (,125 litros) (diferencia media,5 litros; IC del 95%:,99,,1; p <,5). No se observaron otras diferencias después de 1 mes de tratamiento DF con budesónida/formoterol o salmeterol/fluticasona (Tabla 3). La diferencia entre los tratamientos en el FEV 1 a favor de budesónida/formoterol DF en comparación con salmeterol/fluticasona DF se mantuvo durante el período de extensión abierta de 6 meses (diferencia media,58 litros; IC del 95%:,113,,2; p <,5). En la Figura 7 se muestran las variables de las tarjetas diario durante el período doble ciego DF de 1 mes y la extensión abierta de 6 meses. Después de sustituir un régimen DF por 6 meses de tratamiento DAM en la extensión abierta, los pacientes del grupo de budesónida/formoterol DAM utilizaron su medicación de alivio con menos frecuencia que los que prosiguieron con un régimen DF: diferencia media en comparación con salmeterol/fluticasona DF,23 ocasiones (IC del 95%:,5,,41; p <,5) y en comparación con budesónida/formoterol DF,3 ocasiones (IC del 95%:,12,,48; p <,1). Los despertares nocturnos también disminuyeron significativamente después de sustituir DF por DAM con budesónida/ formoterol durante el período de extensión abierta de 6 meses 24 LIBRAPHARM LTD Curr Med Res Opin 24; 2(2) Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija Aalbers y cols. 233

10 Budesónida/formoterol DAM (35 episodios) Pacientes con exacerbaciones Budesónida/formoterol DF (5 episodios) Salmeterol/fluticasona DF (59 episodios) Tiempo en el estudio (días) Figura 5. Incidencia de exacerbaciones a lo largo del tiempo en los distintos pacientes. El eje x representa el tiempo y cada número en el eje y representa un paciente. Cada línea representa una exacerbación en un paciente. Se consideraron como múltiples episodios las exacerbaciones > 1 días de duración. Los pacientes con > 1 exacerbación se indican como líneas quebradas o continuas en la misma posición horizontal. Se ha añadido la línea vertical de puntos para destacar la diferencia en las exacerbaciones que se iniciaron en los últimos 1 días de tratamiento. Los pacientes de los grupos de dosis fija (DF) recibieron budesónida/formoterol (16/4,5 µg, dos inhalaciones dos veces al día) o salmeterol/fluticasona (5/25 µg, una inhalación dos veces al día) en una dosis constante durante todo el estudio. Los pacientes tratados con una dosis ajustable de mantenimiento (DAM) de budesónida/formoterol (16/4,5 µg) recibieron durante 1 mes tratamiento doble ciego con budesónida/formoterol DF, seguido de budesónida/formoterol (16/4,5 µg, 1-4 inhalaciones dos veces al día) DAM durante la extensión abierta de 6 meses. (diferencia media en comparación con budesónida/formoterol DF: 4,7%; IC del 95%:,3, 9,2; p <,5). Otras variables de la eficacia fueron semejantes entre los grupos durante dicho período, con la excepción del PEF vespertino, que fue significativamente menor en el grupo de budesónida/formoterol DAM que con ambos regímenes DF: diferencia media de 9,6 litros/min (IC del 95%: 1,8, 17,5; p <,5) y 8,4 litros/min (IC del 95%:,7, 16,1; p <,5) en comparación con budesónida/formoterol DF y salmeterol/fluticasona DF, respectivamente. Posología ajustable con budesónida/formoterol En total, el 45% de los pacientes (95/211) del grupo de budesónida/formoterol DAM consiguieron un control suficiente del asma después de 1 mes de tratamiento de mantenimiento como para justificar una reducción del mismo, de dos inhalaciones a una inhalación dos veces al día durante el período de extensión abierta de 6 meses. El 57% de los pacientes (12/211) del grupo de budesónida/formoterol 234 Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija 24 LIBRAPHARM LTD Curr Med Res Opin 24; 2(2)

11 3,2 3, Budesónida/formoterol DAM Budesónida/formoterol DF Salmeterol/fluticasona DF Uso diario de medicación de alivio (promedio de ocasiones/día) 2,8 2,4 2, 1,6 1,2 Puntuación de síntomas diarios 2,8 2,6 2,4 2,2 2, 1,8 1,6,8 1, Días en relación con la exacerbación 1, Días en relación con la exacerbación Figura 6. Puntuaciones medias de síntomas asmáticos diurnos (escala de -5, donde = ausencia de síntomas, 5 = síntomas tan graves que impiden las actividades diarias normales) y uso diario de medicación de alivio (ocasiones definidas como 1 inhalación consideradas en conjunto, sin aguardar a la respuesta broncodilatadora máxima a cada inhalación) 3 días antes y 3 días después de las exacerbaciones. Los pacientes de los grupos de dosis fija (DF) recibieron budesónida/formoterol (16/4,5 µg, dos inhalaciones dos veces al día) o salmeterol/fluticasona (5/25 µg, una inhalación dos veces al día) en una dosis en una dosis constante durante todo el estudio. Los pacientes tratados con una dosis ajustable de mantenimiento (DAM) de budesónida/formoterol (16/4,5 µg) recibieron durante 1 mes tratamiento doble ciego con budesónida/formoterol DF, seguido de budesónida/formoterol (16/4,5 µg, 1-4 inhalaciones dos veces al día) DAM durante la extensión abierta de 6 meses. DAM no necesitó incrementos del tratamiento. La mayoría de los pacientes que necesitaron un aumento temporal del tratamiento con budesónida/formoterol lograron controlar el asma en un plazo de 7 días (67% de los períodos de incremento). Durante la extensión abierta de 6 meses, los pacientes del grupo de budesónida/ formoterol DAM emplearon, en promedio, un número significativamente menor de inhalaciones del fármaco del estudio que los que recibieron budesónida/formoterol DF: Tabla 3. Variables de las tarjetas diario de los pacientes y FEV 1 medidos en las visitas clínicas antes y después de 1 mes de tratamiento doble ciego con budesónida/formoterol DF o salmeterol/fluticasona DF Budesónida/formoterol a Salmeterol/fluticasona DF Diferencia media entre los grupos Preinclusión b Variación Preinclusión b Variación (IC del 95%) Variable media ajustada c media ajustada c FEV 1, litros (intervalo) 2,62,18 2,73,13,5* (,97-5,76) (1,18-5,65) (,99,,1) PEF matutino, l/min (intervalo) 372,2 24,3 385,7 24,9,6 (126-73) ( ) ( 4,6, 5,9) PEF vespertino, l/min (intervalo) 391,6 14,5 42,8 17,6 3,1 ( ) (177-8) ( 1,9, 8,) Uso de medicación de rescate, 1,83,86 1,76,81,4 número de ocasiones/día (intervalo) d (,-9,4) (,-12,5) (,12,,21) Despertares, % (intervalo) 34,6 11,3 32,9 12,,7 (-1) (-1) ( 4,4, 2,9) Puntuaciones de síntomas diurnos, 1,56,49 1,5,5,1 escala -5 (intervalo) (,-5,) (,-4,3) (,11,,9) *p =,47 a favor de budesónida/formoterol. a Durante el período doble ciego, se combinaron los grupos de budesónida/formoterol DAM y DF porque ambos recibieron la dosis habitual (16/4,5 µg, dos inhalaciones dos veces al día). b Los valores corresponden a las medias durante el período de preinclusión de 1-14 días. c Valores del modelo de análisis de la varianza (ANOVA). d Una ocasión fue 1 inhalación consideradas en conjunto, sin aguardar a la respuesta broncodilatadora máxima a cada inhalación. IC = intervalo de confianza; DF = dosis fija; FEV 1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo; NS = no significativo; PEF = flujo espiratorio máximo. 24 LIBRAPHARM LTD Curr Med Res Opin 24; 2(2) Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija Aalbers y cols. 235

12 Variación del PEF matutino (l/min) NS NS p <,5 Uso de medicación de rescate (ocasiones/día) 1,2 1,,8 NS p <,1,6,4,2 NS Noches con despertares (%) 25 2 p <, Puntuación de síntomas asmáticos diurnos (escala -5) 1,2 1,,8,6 NS NS,4,2 Budesónida/ formoterol DF Salmeterol/ fluticasona DF Budesónida/ formoterol DAM Budesónida/ formoterol DF Salmeterol/ fluticasona DF Periodo doble ciego Período abierto Figura 7. Variables de las tarjetas diario de los pacientes que recibieron dosis ajustable de mantenimiento (DAM) de budesónida/formoterol (16/4,5 µg, 1-4 inhalaciones dos veces al día), dosis fija de esta combinación (DF; 16/4,5 µg, dos inhalaciones dos veces al día) o salmeterol/fluticasona (5/25 µg, una inhalación dos veces al día) DF. Durante el mes de tratamiento doble ciego, los grupos de budesónida/formoterol DAM y DF recibieron dos inhalaciones dos veces al día (se combinaron los datos para el análisis y la presentación). NS = no significativo; PEF = flujo espiratorio máximo 3,4 inhalaciones/día frente a 4, inhalaciones/día (diferencia media ajustada,51 inhalaciones; IC del 95%:,36,,66; p <,1). En conjunto, los pacientes del grupo de budesónida/formoterol DAM utilizaron menos cantidad de CI/β 2 -agonista de acción prolongada: 544/15 µg/día frente a 64/18 µg/día en el grupo de budesónida/formoterol DF. En cambio, los pacientes del grupo de salmeterol/fluticasona emplearon su medicación de β 2 -agonista de acción prolongada/ci en una dosis de 1/5 µg/día. Costes de la medicación En la Tabla 4 se muestran los costes de budesónida/formoterol DAM y salmeterol/fluticasona DF. No hubo una ventaja clara en el coste con budesónida/formoterol DF o salmeterol/fluticasona DF. Sin embar- 236 Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija 24 LIBRAPHARM LTD Curr Med Res Opin 24; 2(2)

13 Tabla 4. Costes ( ) de los regímenes de budesónida/formoterol DAM y salmeterol/fluticasona DF País Precio del envase Tamaño del envase a Coste por dosis Coste diario b España Symbicort 7,48 12 x 16,59 2, Seretide 66,97 25 x 6 1,12 2,23 RU c Symbicort 54,72 12 x 2,46 1,55 Seretide 56,75 26 x 6,95 1,89 Alemania Symbicort 8,2 12 x 16,67 2,27 Seretide 8,2 25 x 6 1,33 2,67 Francia Symbicort 57,78 12 x 2,48 1,64 Seretide 52,41 25 x 6,87 1,75 Italia Symbicort 69,16 12 x 16,58 1,96 Seretide 64,6 25 x 6 1,8 2,15 a El tamaño del envase de Symbicort es el número de dosis x concentración; el tamaño del envase de Seretide es la concentración x número de dosis. b Los costes son para Symbicort DAM y Seretide DF. c GBP: tipo de cambio del euro = 1:1,44. DAM = dosis ajustable de mantenimiento; DF = dosis fija. go, los costes con budesónida/formoterol DAM fueron constantemente menores que con cualquiera de los regímenes de DF en cinco importantes mercados de la Unión Europea. Seguridad La incidencia de acontecimientos adversos fue semejante en todos los grupos de tratamiento: el 57% (124/219), 58% (124/215) y 66% (147/224) de los pacientes de los grupos de budesónida/ formoterol DAM, budesónida/formoterol DF y salmeterol/fluticasona DF, respectivamente, experimentaron al menos un acontecimiento adverso. La mayoría de los acontecimientos fueron de intensidad leve o moderada. Se observó una incidencia menor de disfonía durante el tratamiento con budesónida/ formoterol DAM y DF que con salmeterol/ fluticasona (Tabla 5). También se observó una incidencia inferior de candidiasis en el grupo de budesónida/formoterol DAM que en los pacientes tratados con salmeterol/fluticasona DF (1% frente al 3%, respectivamente). En total, se notificaron 31 acontecimientos adversos graves en 24 pacientes: ocho tratados con budesónida/ formoterol DAM, 11 tratados con budesónida/ formoterol DF y 5 tratados con salmeterol/fluticasona DF. Tres acontecimientos adversos graves tuvieron relación con el asma: dos pacientes del grupo de budesónida/formoterol DAM y uno del grupo de budesónida/formoterol DF experimentaron episodios asmáticos agravados. El investigador consideró que ninguno de los acontecimientos adversos graves estaba relacionado causalmente con los fármacos del estudio. Discusión Los objetivos de un tratamiento satisfactorio del asma son conseguir y mantener el control de los síntomas, mantener la función pulmonar dentro de la mayor normalidad posible, mantener los niveles normales de actividad, evitar los acontecimientos adversos de los fármacos antiasmáticos, evitar la remodeli- Tabla 5. Incidencia de acontecimientos adversos farmacológicamente previsibles notificados con más frecuencia a Acontecimiento Budesónida/ Budesónida/ Salmeterol/ adverso formoterol DAM formoterol DF fluticasona DF (n = 219) (n = 215) (n = 224) (%) (%) (%) Candidiasis Disfonía Cefalea a Sólo se incluyen los acontecimientos adversos farmacológicamente previsibles notificados en > 3% de la población total. DAM = dosis ajustable de mantenimiento; DF = dosis fija. 24 LIBRAPHARM LTD Curr Med Res Opin 24; 2(2) Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija Aalbers y cols. 237