Modelos de gonadotropina coriónica humana tras una sola dosis de metotrexato para el tratamiento de la gestación ectópica

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1 EUROPEAN JOURNAL OF obstetrics & GYNECOLOGY AND REPRODUCTIVE BIOLOGY European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2002; 2: Modelos de gonadotropina coriónica humana tras una sola dosis de metotrexato para el tratamiento de la gestación ectópica Andrea Natale a*, Mauro Busacca a, Massimo Candiani a Luciano Gruft a, Stefano Izzo a, Irene Felicetta b, Mario Vignali a a Departamento de Obstetricia y Ginecología, Centro Universitario de Cirugía Endoscópica y Experimentación Clínica (CUCESC), Universidad de Milán, Milán, Italia b Laboratorio de Química Clínica y Endocrinología, Institutos Clínicos de Perfeccionamiento, Milán, Italia Aceptado: 2 julio 2001 Resumen Objetivo: La gran variabilidad de las concentraciones de gonadotropina coriónica humana (HCG) con una sola dosis de metotrexato (MTX) para el tratamiento de la gestación ectópica hace difícil predecir el fallo del tratamiento. Describimos distintos modelos de concentraciones de HCG. Diseño del estudio: Cincuenta pacientes recibieron una inyección de 50 mg/m 2 de MTX por gestación ectópica. Se extrajeron muestras de sangre venosa para la detección de HCG el día del tratamiento (día 0) y los días 3 y 7, y una vez a la semana hasta que los valores fueron indetectables. Las pacientes se clasificaron como: grupo 1, patología persistente (n=11); grupo 2, resolución completa con descenso de las concentraciones de HCG el día 3 (n=30); grupo 3, resolución completa tras una elevación de las concentraciones de HCG el día 3 (n=9). Se realizaron análisis estadísticos usando el test no paramétrico de Mann-Whitney, con un 95% de intervalos de confianza. Resultados: Los valores el día 0 fueron similares en todos los grupos. Los valores de HCG en el grupo 3 descendieron rápidamente después del día 3 y el día 7 eran significativamente diferentes de los del grupo 1. Las diferencias en las concentraciones de HCG en los grupos 2 y 3 se hicieron indistinguibles desde el día 21. Conclusión: La observación de que hay pacientes que experimentan resolución de la gestación ectópica después de un aumento inicial de las concentraciones de HCG justifica un tratamiento expectante durante una semana en mujeres clínicamente estables. La estrategia de separar las curvas de HCG en las pacientes que experimentaron resolución puede dar luz sobre la diferencia de respuestas clínicas al tratamiento de la gestación ectópica. Sin embargo, el fenómeno de la elevación inmediata de HCG debe investigarse mejor Elsevier Science Ireland Ltd. Reservados todos los derechos. Palabras clave: Gestación ectópica; Metotrexato; HCG Introducción Como consecuencia de la extensión de la posibilidad de hacer un diagnóstico precoz de la gestación ectópica, actualmente, el tratamiento médico desempeña un papel importante en el manejo de esta enfermedad. Específicamente, el tratamiento con una sola dosis sistémica de metotrexato (MTX) ha demostrado conseguir resultados favorables [1-5], puesto que está asociado con tasas elevadas de resolución y casi ningún efecto secundario, aunque como todos los tratamientos conservadores puede implicar persistencia del tejido trofoblástico. Se han descrito casos de rotura tubárica o hemoperitoneo después del tratamiento con metotrexato [3,4]; en este contexto, la detección precoz de la persistencia puede ser importante para evitar esta complicación. Por tanto, debe intentarse realizar un seguimiento a corto plazo después del tratamiento médico para identificar la persistencia lo más pronto posible y para evitar las complicaciones potenciales. Con este objetivo, se identificó la gonadotropina coriónica humana (HCG) como marcador exacto de la vitalidad del tejido trofoblástico y, en la práctica clínica, se ha usado ampliamente para revelar estas persistencias. Se ha observado una elevación precoz del título de HCG en el 50% al 70% de los casos sometidos a tratamiento médico, aunque no siempre se ha asociado con una persistencia clínica relevante del tejido trofoblástico [2,6,7]. El fenómeno no se ha descrito claramente todavía, pero es necesario hacer una interpretación exacta del tema con el fin de identificar persistencias reales que necesitan posteriores tratamientos para evitar consecuencias graves en los casos que se van a someter a resolución. El objetivo de este Natale A, Busacca M, Candiani M, Gruft L, Izzo S, Felicetta I, Vignali M. Human chorionic gonadotropin patterns after a single dose of methotrexate for ectopic pregnancy. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2002; 100: (usen esta cita al referirse al artículo).

2 A. Natale, et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2002; 2: estudio fue ilustrar los modelos diferentes de valores de HCG después de una sola dosis de metotrexato para el tratamiento de la gestación ectópica, prestando particular atención a los casos que demuestran una elevación inicial de la curva de HCG antes de la resolución. Estos casos son más difíciles de manejar y, por tanto, tiene gran importancia clínica hacer una interpretación inicial de las diferentes curvas de HCG. Materiales y métodos Se trataron 50 mujeres con gestación ectópica por vía intramuscular con una sola dosis de 50 mg/m 2 de MTX en el Departamento 2 de Obstetricia y Ginecología de la Universidad de Milán (Italia). Los criterios de inclusión fueron: 1) diagnóstico cierto de gestación ectópica (visualización extrauterina del saco gestacional, valores persistentes o en aumento de HCG > mui/ml sin pruebas de gestación intrauterina, valores de HCG < mui/ml persistentes o en aumento sin pruebas histológicas de vellosidades intrauterinas); 2) exclusión de aborto intrauterino o aborto tubárico espontáneo; 3) ausencia de cualquier signo de rotura tubárica; 4) ausencia de actividad cardíaca embrionaria, 5) concentraciones de HCG < mui/ml; 5) diámetro ecográfico < 4 cm; 6) bienestar clínico de la paciente; 7) aceptación del tratamiento por parte de la paciente. También se consideró la posibilidad de hacer un seguimiento adecuado. Las pacientes no se seleccionaron para el tratamiento con MTX si tenían disfunción hepática, discrasia sanguínea o enfermedad renal. Las pacientes fueron dadas de alta a las tres horas del tratamiento. En ninguna de las pacientes se observaron efectos secundarios. Se extrajeron muestras de sangre para la detección de HCG el día de la administración del tratamiento (día 0) y el día 3, día 7 y día 14 después de la administración de MTX y, a partir de entonces, una vez a la semana hasta que los valores fueran completamente indetectables. Se detectó la HCG sérica por inmunoensayo de electroquimioluminiscencia (ECLIA) que se basa en un principio de anticuerpos sandwich (Elecsys 1010/2010 Systems, Elecsys HCG Inmunoensayo, Roche). Los coeficientes de variación interensayo e intraensayo fueron 5,8 y 4,5%, respectivamente. Se identificaron como persistencias la precipitación de parámetros clínicos (por ejemplo, dolor pélvico agudo o signos de rotura tubárica, hemoperitoneo o actividad cardíaca intratubárica) que exigió intervención quirúrgica (persistencias de importancia clínica o persistencias clínicas) o cuando los valores de HCG no descendieron más del 20% del valor anterior a la semana del tratamiento (persistencias sin relevancia clínica o persistencias bioquímicas). Las pacientes se clasificaron para el análisis como grupo 1 cuando persistía la patología, como grupo 2, cuando tuvieron una resolución completa con un descenso rápido de las concentraciones de HCG el día 3, y grupo 3, cuando tuvieron una resolución completa después de una elevación de los valores de HCG el día 3. Se hicieron curvas de eliminación de HCG y se estudiaron como valores reales y como porcentaje de la concentración del día 0 (valor inicial). Se realizaron análisis estadísticos usando los test de Mann-Whitney no paramétricos con intervalos de confianza del 95%. Los datos se presentaron como medias ± DE. Resultados Se consiguió una resolución completa de la patología en 39 casos (78%) (grupos 2 y 3). Todas las pacientes tuvieron un período postratamiento satisfactorio y la HCG fue completamente negativa a los 42 días (intervalo: 7-42; media: 20,4 días). Se observaron persistencias (grupo 1) en 11 casos (22%). Seis de ellas fueron persistencias clínicas (12%) y los cinco casos restantes (10%) fueron persistencias bioquímicas (Tabla 1). Los valores medios iniciales de HCG no fueron estadísticamente diferentes entre los tres grupos (media: 1.238,4 mui/ml en el grupo 1; mui/ml en el grupo 2; 795,7 mui/ml en el grupo 3). Sin embargo, se observó una Tabla 1 Persistencias después de una sola dosis de MTX a Edad gestacional (semanas) HCG inicial (mui/l) Segundo tratamiento SPL por dolor pélvico agudo SPL por dolor pélvico agudo SPL por dolor pélvico agudo SPL por pruebas de actividad cardiaca extópica en la ecografía SPL por rotura tubárica SPL por hemoperitoneo SPL (la paciente rehusó una segunda dosis de MTX) b Segunda dosis de MTX y después SPL conservadora b Tratamiento expectante Tratamiento expectante Tratamiento expectante a Persistencia tras una sola dosis de MTX (grupo 1: 11 pacientes), divididas en persistencias clínicas y bioquímicas; se indican la edad gestacional y los valores de HCG en el día 0. b Pacientes clínicamente estables.

3 226 A. Natale, et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2002; 2: gran variabilidad en los valores de HCG en el grupo 1. Esto se debió a tres casos específicos en los cuales se demostró clínicamente la persistencia aunque las concentraciones de HCG el día 3 habían descendido ligeramente desde el día 0. De las pacientes en que se resolvió la patología, 30 pacientes (grupo 2, 60% de todas las pacientes, 76,9% de todas las resoluciones) mostraron un descenso inmediato de las concentraciones de HCG el día 3 después del tratamiento. En nueve casos (grupo 3, 18% de todas las pacientes, 23,1% de todas las resoluciones) se observó un aumento considerable en comparación con el día 0 el día 3, pero se observó un rápido descenso (> 20% del valor del día 3) después de cuatro días y una resolución completa sin complicaciones al mes del tratamiento. De hecho, las concentraciones de HCG del grupo 3, analizadas como valores reales o como descenso en porcentaje de la muestra del día 0, permanecieron más altas que las del grupo 2 el día 7 y el día 14, pero el día 21, las concentraciones de HCG fueron idénticas en ambos grupos de pacientes. En cuanto al tiempo de resolución, en ambos grupos de pacientes, los valores medios de HCG fueron < 5 mui/ml el día 21 y no se observó ninguna diferencia entre el número de días necesitados para la resolución en el grupo 2 (intervalo 7-42 días, media: 19,5 días) en comparación con las del grupo 3 (intervalo: días; media: 22,7 días). La elevación inmediata de las concentraciones de HCG podría representar un dilema clínico. De hecho, la necesidad de distinguir las persistencias reales de las sólo aparentes nos llevó a comparar las curvas de HCG del grupo 1 con las del grupo 3. El día 3, los títulos de eliminación de las concentraciones de HCG en el grupo 1 fueron similares a los de grupo 3, además, cuando los datos se analizaron como porcentaje del valor del día 0, las pacientes del grupo 3 mostraron un incremento mayor que las del grupo 1 (+43,4 frente +15,1%). Por el contrario, el día 7, como consecuencia del descenso rápido de las concentraciones de HCG en el grupo 3, los valores fueron significativamente más bajos en el grupo 3 que en el grupo 1. Los perfiles de HCG se ilustran en la Figura 1. Comentario En los últimos años, la eficacia del tratamiento quirúrgico conservador de la gestación ectópica se ha puesto en duda comparado con el tratamiento no conservador. Por una parte, se pensaba que daba mejores resultados en cuanto a las futuras gestaciones. Por otra parte, el riesgo de persistencia y la tasa mayor de recurrencias ha limitado su utilización. En algunas pacientes, el tratamiento médico constituye una alternativa segura y eficaz al tratamiento quirúrgico conservador. La persistencia de tejido trofoblástico se considera como fallo de las diversas terapias de la gestación ectópica, quirúrgica o médica. Según nuestros datos, se ha descrito sólo un caso de persistencia después de la salpingectomía [8]; por el contrario debería considerarse la persistencia como Valores de HCG (mui/ml) Valores de HCG en % del día 0 Días Días grupo 1 grupo 2 grupo 3 grupo 1 grupo 2 grupo 3 Figura 1. Perfiles de HCG en pacientes tratadas con 50 mg/m 2 de MTX i.m. por gestación ectópica. El día 0 representa el día en que se administró el tratamiento. Los datos de las pacientes con persistencia de tejido trofoblástico (grupo 1) se compararon con los de las pacientes que experimentaron resolución con un descenso inmediato del parámetro hormonal (grupo 2) y con los de las pacientes que experimentaron resolución con aumento de los valores de HCG en el día 3 (grupo 3). (a) Valores reales de HCG; (b) Valores de HCG como porcentaje del valor del día 0. La significación estadística, cuando existe, se indica de la forma siguiente: (*) significativamente diferente frente a los valores correspondientes del grupo 2 (p<0,01); (**) significativamente diferente frente a los valores correspondientes del grupo 3 (p<0,05). un fallo posible de cualquier tratamiento conservador. Se ha descrito que con el tratamiento médico con MTX hay un 10-15% de casos en que persiste la situación y que requieren intervención quirúrgica; por tanto, con la interpretación rápida y correcta de los parámetros bioquímicos podría conseguirse el diagnóstico precoz de la persistencia y reducir la tasa de tratamientos quirúrgicos. Por tanto, las curvas de HCG son importantes para controlar a las pacientes tratadas de forma conservadora y se considera universalmente como un marcador exacto de la identificación de la persistencia de la gestación ectópica.

4 A. Natale, et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2002; 2: Después de la salpingectomía, los valores de HCG descienden rápidamente a menos del 10% del valor inicial después de 12 días [7,9]; sin embargo, los modelos son similares a los obtenidos tras la salpingectomía [10-12]. Por tanto, en muchos casos, las concentraciones postquirúrgicas de HCG podrían ayudar a diferenciar las persistencias de las resoluciones en un período muy corto [13]. Por el contrario, después del tratamiento médico, las concentraciones de HCG muestran una gran variabilidad y en los primeros días de tratamiento sigue siendo complicado diferenciar la resolución de la persistencia. Específicamente, esto se debe al aumento rápido de los valores de HCG que se produce en cierto porcentaje en los casos que experimentan resolución. De hecho, algunos autores notaron una elevación transitoria de HCG durante los primeros días del tratamiento con MTX. Groutz et al. [6] observaron una elevación de las concentraciones de HCG durante al menos dos días después de la inyección local laparoscópica de MTX en el 70% de las pacientes. Saraj et al. [7] describieron un aumento inicial entre el día 0 y 4 después de una dosis de 1 mg/kg de MTX. Finalmente, Stovall y Ling [2] observaron que el 86% de las pacientes tenían una elevación transitoria de la HCG sérica entre el día 1 y 4 después del tratamiento. De acuerdo con estos artículos, el presente estudio demostró un aumento inicial de HCG el día en el 23,1% de las pacientes que tuvieron resolución. El hecho de que en este estudio no se tuviera en consideración las concentraciones de HCG obtenidas en los primeros días de tratamiento podría explicar el bajo porcentaje en comparación con otras series publicadas. Para aclarar mejor los modelos postratamiento de los parámetros bioquímicos, en este estudio se evaluaron tres curvas diferentes de valores de HCG: las curvas de las pacientes del grupo 1 ilustraron las persistencias, y las de los grupos 2 y 3 mostraron dos tipos diferentes de resolución: las concentraciones de HCG descendieron inmediatamente después del tratamiento médico en el primer grupo y los valores de HCG aumentaron inicialmente, en el segundo. Aunque las concentraciones de HCG de las pacientes del grupo 2 fueron inmediatamente diferentes de las de las pacientes con persistencias, los valores de las pacientes del grupo 3 podrían malinterpretarse. De hecho, sólo el 47% de las pacientes que habían experimentado un aumento de los títulos de HCG el día 3 mostraron tener persistencias reales. Esto indica que en pacientes estables clínicamente está indicado un procedimeinto expectante hasta una semana después del tratamiento. Debe aclararse por qué se observa un aumento inicial de HCG antes de la resolución completa y por qué sólo se produce en algunas pacientes. Se han propuesto algunas hipótesis para la interpretación de este tema: (1) Debe tenerse en cuenta la semivida larga (36 horas) de la HCG en un período inicial de desfase de la eliminación de la HCG sérica. (2) Es posible, pero no se ha demostrado todavía, que la respuesta inicial del trofoblasto al efecto citotóxico del metotrexato sea la liberación de más HCG a la circulación. (3) MTX es un análogo del ácido fólico, un antimetabolito que interfiere con la síntesis de ADN, inhibiendo la acción de la hidrofolato-reductasa: interrumpe la acción del nucleótido purínico timidilato y de los aminoácidos serina y metionina. Esto produce un efecto citotóxico sobre el tejido trofoblástico. Es posible que aunque MTX detenga la mitosis de los citotrofoblastos, la masa sincitiotrofoblástica todavía pueda estar aumentando y produzca HCG [14]. (4) El metabolismo del ácido fólico en diferentes pacientes puede influir en el efecto de MTX. Esto está avalado por los resultados de Hajenius et al. [15], quienes observaron que en dos grupos de pacientes tratados con múltiples dosis de MTX, protocolos diferentes de administración de ácido folínico determinaron diferentes modelos de curvas de HCG. En conclusión, los resultados de este estudio confirman las siguientes observaciones [1] en el 23,1% de las pacientes que consiguen la resolución de la gestación ectópica se produce un aumento inmediato de los valores de HCG el día 3 después de una sola dosis de MTX; de acuerdo con la literatura, esto justifica que en pacientes clínicamente estables esté indicado un procedimiento expectante hasta una semana después del tratamiento. El día 21 después del tratamiento médico, los valores de HCG son similares en todas las pacientes que experimentan la resolución; por tanto, cuando se produce, la elevación rápida de las concentraciones de HCG se asocia con un descenso rápido después del día 3. La estrategia de separar las curvas de HCG en pacientes que experimentan resolución puede dar luz sobre las diferentes respuestas médicas al tratamiento de las gestaciones ectópicas. Sin embargo, el fenómeno de la elevación inmediata de la HCG después de una sola dosis de MTX en la gestación ectópica debería investigarse mejor. Son necesarios estudios biológicos sobre este tema. Agradecimientos Los autores desean expresar su agradecimiento a Paola Viganò por su ayuda y apoyo en la preparación del original. Además, quieren agradecer a Darren D. Link su apoyo lingüístico. Referencias [1] Stovall TG, Ling FW, Gray LA. Single-dose methotrexate for the treatment of ectopic pregnancy. Obstet Gynecol 1991;77: [2] Stovall TG, Ling FW. 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5 228 A. Natale, et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2002; 2: [5] Lipscomb GH, Bran D, Ling FW. Analysis of three hundred fifteen ectopic pregnancies treated with single-dose methotrexate. Am J Obstet Gynecol 1998; 178: [6] Groutz A, Luxman D, Cohen JR, et al. Rising HCG titers following laparoscopic injection of methotrexate into unruptured, viable tubal pregnancies. Br J Obstet Gynaecol 1993;100: [7] Saraj AJ, Wilkox JG, Najambadi S. Resolution of hormonal markers of ectopic gestation: a randomized trial comparing single-dose intramuscular methotrexate with salpingostomy. Obstet Gynecol 1998;92: [8] Giambelli F, Gruft L, Busacca M, et al. Increasing βhcg levels after laparoscopic salpingectomy for tubal pregnancy. J Gynecol Surg 1998;14: [9] Vermesh M, Silva PD, Sauer MV, et al. Persistent ectopic gestation: patterns of circulating β-chorionic gonadotropin and progesterone and management options. Fertil Steril 1988;50: [10] Hajenius PJ, Mol BWJ, Ankum WM, et al. Clearance curves of serum human chorionic gonadotropin for the diagnosis of persistent trophoblast. Hum Reprod 1995;10: [11] Busacca M, Graft L, Giambelli F, et al. Clinical usefulness of monitoring βhcg levels after laparoscopic treatment for tubal pregnancy. J Gynecol Surg 1996;12: [12] Giambelli F, Candiani M, Natale A, et al. Laparoscopic treatment of ectopic pregnancy: analysis of 114 consecutive cases. It J Obstet Gynecol 1996;8:5-9. [13] Spandorfer SD, Sawin SW, Benjamin 1, et al. Postoperative day I serum human chorionic gonadotropin level as predictor of persistent ectopic pregnancy after conservative surgical management. Fertil Steril 1997;68: [14] De Loja JA, Stewart-Akers AM, Crenin MD. Effects of methotrexate on trophoblast proliferation and local immune response. Hum Reprod 1998;13(4): [15] Hajenius PJ, Voigt RR, Engelsbel S, et al. Serum human chorionic gonadotropin clearance curves in patients with interstitial pregnancy treated with systemic methotrexate. Fertil Steril 1996;66(5):723-8.