GESTACIÓN DE LOCALIZACIÓN DESCONOCIDA Tatiana B. Guerrero Sáez 4/12/2008

Transcripción

1 Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada GESTACIÓN DE LOCALIZACIÓN DESCONOCIDA Tatiana B. Guerrero Sáez 4/12/2008 INTRODUCCIÓN La disponibilidad de análisis sumamente sensibles, y específicos de la subunidad beta de la gonadotropina coriónica humana (hcg), y la facilidad de acceso a la sanidad en nuestro medio, han llevado a un incremento de la realización de ecografías de manera muy precoz en mujeres con test de gestación positivo, para confirmar el diagnóstico, datar y localizar la gestación. Al aumentarse el número de ecografías que se realizan en gestaciones muy precoces, aumenta también la prevalencia del diagnóstico de Gestación de Localización Desconocida (GLD). La calidad del ecografista y el equipo de ecografía son los factores más importantes para determinar la tasa de GLD (1). Un ecografista experimentado detectará antes las gestaciones intrauterinas o las masas anexiales que uno que no lo sea, y esto se traduce en una menor tasa de GLD en el ecografista experto ante igual número de casos. CONCEPTO DE GESTACIÓN DE LOCALIZACIÓN DESCONOCIDA Se define como la situación en la cual hay un test de gestación positivo (hcg mayor de 5 IU/l) sin signos intra o extra-uterinos de embarazo en ecografía transvaginal, y en ausencia de restos abortivos. (1) En los últimos años ha aumentado la prevalencia de este diagnóstico. En unidades especializadas en Diagnóstico Precoz de Gestación está en torno al 10 %, pudiendo variar entre el 8-31 %. (1) Tatiana B. Guerrero Sáez / Antonio Rodríguez Oliver - 1 -

2 Evolución de las Gestaciones de Localización Desconocida Las posibles situaciones en las que puede desembocar una GLD son las siguientes: (2) - GLD que se resuelve espontáneamente sin llegar nunca a conocer la localización cierta de la misma. Una proporción indeterminada de estas son pérdidas de embarazos intrauterinos o bien embarazos ectópicos que se resuelven de manera precoz. - Gestación intrauterina. - Embarazo ectópico. - Persistencia de GLD: aquella GLD donde los niveles séricos de hcg no llegan a declinar, donde no hay evidencia de enfermedad trofoblástica, y la localización de la gestación no puede ser identificada por ultrasonidos o laparoscopia. En general, los niveles de hcg sérica son bajos (inferiores a 500 IU/l) y han alcanzado una meseta. GONADOTROPINA CORIÓNICA HUMANA (hcg) La hcg es secretada por el sincitiotrofoblasto y se torna detectable en el suero materno ya a los 8-10 días tras la ovulación en ciclos de concepción normales. Alrededor del momento de la primera menstruación omitida, las concentraciones séricas entre 50 y 100 UI/l son habituales. Los análisis modernos de la subunidad beta de la hcg son sumamente específicos y sensibles, con unos límites de detección inferiores a 5 UI/l. Tanto los falsos negativos como los falsos positivos son muy infrecuentes. Lo más habitual en las pruebas falsamente positivas, es que sean consecuencia de la presencia de anticuerpos heterófilos (anticuerpos humanos endógenos que se unen a los anticuerpos animales utilizados en los sistemas comerciales de análisis inmunométrico). Aunque infrecuente, es importante conocer e identificar los anticuerpos heterófilos porque las pruebas falsamente positivas persistentes pueden interpretarse de manera errónea como pruebas de un embarazo ectópico o enfermedad trofoblástica gestacional y dar lugar a una evaluación y tratamientos inadecuados con posibles consecuencias graves. Tatiana B. Guerrero Sáez / Antonio Rodríguez Oliver - 2 -

3 Embarazo normal Las concentraciones séricas de β-hcg se elevan de manera predecible y exponencial durante las primeras semanas de un embarazo intrauterino normal. En general, las concentraciones se duplican cada 2-3 días y alcanzan un valor máximo entre y UI/l a las 8-10 semanas de gestación. El ritmo de ascenso se ralentiza de manera gradual conforme aumentan la edad gestacional y las cifras de β-hcg, pero durante el breve intervalo en que es más importante el diagnóstico de embarazo ectópico (2 a 4 semanas después de la ovulación), el modelo es básicamente lineal. En un embarazo intrauterino inicial que progresa con normalidad, las concentraciones de β-hcg deberían aumentar al menos en un 66% cada 48 horas en caso de cifras inferiores a UI/l (3). Relativamente pocos embarazos normales presentan un patrón anormal en alguna ocasión (3-10%) y en la mayoría de ellos sólo es transitorio. Embarazo anormal En comparación con un embarazo normal, las concentraciones de β-hcg son anormalmente bajas para la edad gestacional (cuando pueden determinarse con exactitud) o se elevan a un ritmo más lento que el normal en la mayoría de las mujeres con gestaciones intrauterinas defectuosas y ectópicas. Desafortunadamente, las cifras de β-hcg también pueden elevarse con normalidad, al menos inicialmente. Las determinaciones emparejadas de β- hcg sérica no pueden distinguir con certeza por sí solas las gestaciones ectópicas de los embarazos intrauterinos anormales o incluso normales. Cuando las concentraciones no se elevan de manera normal o descienden, el embarazo no es viable casi con total seguridad, si bien puede ser ectópico o intrauterino. En general, los valores de β-hcg descienden con más lentitud en las gestaciones ectópicas que en los abortos espontáneos. La probabilidad de embarazo ectópico es baja (inferior al 10%) cuando las concentraciones disminuyen con rapidez (a la mitad o más en el plazo de 1-2 días) y alta (prácticamente del 90%) cuando descienden con mucha lentitud (a menos de la mitad durante 7 días). Entre los dos extremos, la probabilidad de gestación ectópica sigue siendo considerable (30%). Las cifras de β-hcg que se elevan Tatiana B. Guerrero Sáez / Antonio Rodríguez Oliver - 3 -

4 con normalidad son tranquilizantes, aunque no descartan la posibilidad de embarazo ectópico. Embarazo múltiple Cuando el riesgo de gestación múltiple es relativamente alto, como sucede en los embarazos logrados mediante estimulación ovárica o FIV, las determinaciones seriadas de β-hcg sérica son más difíciles de interpretar porque es posible que no puedan aplicarse los valores de referencia habituales definidos para los embarazos únicos espontáneos. CONCENTRACIONES DE PROGESTERONA SÉRICA Las cifras séricas de progesterona asociadas a embarazos intrauterinos normales y anormales iniciales y a gestaciones ectópicas varían notablemente y presentan solapamiento. No obstante, la probabilidad de un embarazo intrauterino viable aumenta con la concentración sérica de progesterona. Las cifras mayores de 20 ng/ml prácticamente siempre indican un embarazo intrauterino normal. Por otro lado, las inferiores a 5 ng/ml casi siempre indican una gestación no viable que puede ser ectópica o intrauterina. Desafortunadamente, el 50% de los embarazos ectópicos, en torno al 20% de los abortos espontáneos y alrededor del 70% de los embarazos intrauterinos viables se asocian a cifras séricas de progesterona entre 5 y 20 ng/ml. ECOGRAFÍA TRANSVAGINAL Embarazo normal Un saco gestacional es la primera referencia ecográfica en caso de un embarazo intrauterino inicial. El saco consta de un centro ecolúcido con un anillo ecógeno grueso, formado por la reacción de transformación en caduca circundante. El saco gestacional se observa característicamente días después del inicio de la menstruación en ciclos conceptivos. Los transductores modernos de alta frecuencia (mayor de 5 MHz) pueden detectar un saco gestacional antes que las sondas de frecuencia inferior más antiguas. La ausencia de un saco gestacional intrauterino 38 días o más después del inicio de la menstruación o 24 días después de la concepción es un presunto indicio Tatiana B. Guerrero Sáez / Antonio Rodríguez Oliver - 4 -

5 sólido de un embarazo ectópico. Este criterio resulta útil cuando los antecedentes menstruales están bien documentados o la concepción sucede bajo una observación estrecha, pero tiene escaso valor práctico cuando se aplica en general, debido probablemente a que la hemorragia irregular confunde con bastante frecuencia los esfuerzos por definir la edad gestacional. El concepto de una zona discriminatoria, la concentración sérica mínima de β-hcg por encima de la cual siempre debería detectarse un saco gestacional en un embarazo intrauterino normal, revolucionó el abordaje diagnóstico de las mujeres con sospecha de gestación ectópica. Cuando se introdujo el concepto por primera vez en 1981, la ecografía transabdominal se convirtió en la norma y la zona discriminatoria fue de UI/l. Con la aparición de transductores endovaginales de mayor frecuencia, la zona discriminatoria disminuyó de forma gradual y ahora es de UI/l. En una situación dada, el valor o la zona discriminatoria dependerá de la experiencia del examinador y del tipo de equipo utilizado. En ocasiones, la obesidad, la configuración uterina o los miomas pueden impedir una interpretación segura. Embarazo anormal La ecografía tiene utilidad diagnóstica aparte de la simple presencia o ausencia de un saco gestacional intrauterino. Cuando no existe un embarazo intrauterino evidente, una exploración concienzuda de las regiones anexiales y el fondo de saco puede aportar información adicional útil. Pueden identificarse pruebas de una gestación extrauterina hasta en el % de los embarazos ectópicos. La observación de un saco gestacional con un saco vitelino, embrión o actividad cardiaca fuera del útero confirma el diagnóstico de embarazo ectópico y justifica el tratamiento inmediato. Una masa anexial compleja (no un quiste simple) o la presencia de líquido en el fondo de saco aumenta la probabilidad de embarazo ectópico pero no justifica, por sí misma, el tratamiento inmediato. Cualquier otro resultado sencillamente no es concluyente. Algunos autores han señalado que las determinaciones del espesor endometrial tienen valor predictivo porque el endometrio es más delgado en las mujeres con gestación ectópica que en las mujeres que presentan embarazos intrauterinos viables o no viables. Sin embargo, otros han observado amplias variaciones del espesor endometrial entre las mujeres Tatiana B. Guerrero Sáez / Antonio Rodríguez Oliver - 5 -

6 con sospecha de embarazo ectópico o diferencias demasiado pequeñas para tener utilidad clínica. Cuando es accesible, la ecografía con Doppler pulsado y en color puede mejorar la precisión diagnóstica. En ocasiones, un pequeño saco gestacional intrauterino resulta difícil de distinguir del pseudosaco (sangre en la cavidad uterina) observado en alrededor del 10% de las mujeres con embarazo ectópico. Los cambios vasculares locales que se asocian a un saco gestacional auténtico pueden ayudar a diferenciarlos. Los pulsos vasculares y la velocidad del flujo arterial aumentan en un embarazo intrauterino inicial. El grado de flujo arterial peritrofoblástico se correlaciona con el tamaño del saco gestacional y las concentraciones séricas de β-hcg. De manera análoga, las masas anexiales pueden distinguirse por las características del flujo sanguíneo circundante. No obstante, este método presenta numerosos escollos diagnósticos y precisa una experiencia técnica considerable. ESTRATEGIA DE SEGUIMIENTO EN GESTACIONES DE LOCALIZACIÓN DESCONOCIDA Sólo una pequeña proporción de estas gestaciones constituyen un riesgo elevado para la salud de la paciente por ser formas agresivas de gestaciones ectópicas. La gran mayoría de GLD serían de bajo riesgo y estarían representadas por GLD que se resuelven espontáneamente, abortos completos, formas limitadas de embarazos ectópicos y gestaciones intrauterinas. Las mujeres con GLD que tienen valores crecientes de HCG sérica o progesterona, requieren con frecuencia múltiples visitas clínicas antes de dar un diagnóstico definitivo. Es por ello, que las GLD suponen una sobrecarga para la sanidad. Si los obstetras pudieran hacer un triage de estas mujeres en bajo o alto riesgo de embarazo ectópico tan sólo en una visita, sería posible dirigir los recursos y esfuerzos a aquellas mujeres con alto riesgo de embarazo ectópico sin comprometer la seguridad de las mismas. Tatiana B. Guerrero Sáez / Antonio Rodríguez Oliver - 6 -

7 Modelos matemáticos para el seguimiento de Gestación de Localización Desconocida Históricamente, la sospecha de embarazo ectópico se constituía en base a una mujer embarazada que presentaba dolor abdominal con o sin sangrado vaginal. Según los criterios tradicionales muchas mujeres sin gestación ectópica eran clasificadas como tales y muy pocas de las GLD eran diagnosticadas correctamente como ectópicos. Esto justifica el desarrollo y uso de modelos matemáticos para predecir la posibilidad de gestación ectópica. Condous et al han desarrollado y evaluado varios modelos de regresión logística para predecir la resolución clínica de las GLD. (2) En su estudio fueron incluidas las mujeres con diagnostico de GLD. Las indicaciones para realizar la ecografía fueron: - Dolor abdominal leve con o sin sangrado vaginal. - Malos antecedentes obstétricos. - Para determinar la edad gestacional. Los criterios de exclusión fueron: - Visualización de alguna evidencia de saco gestacional intrauterino. - Identificación de masa anexial que haga pensar en embarazo ectópico. - Línea endometrial heterogénea que haga pensar en aborto incompleto. - Mujeres clínicamente inestables o con presencia de hemoperitoneo en la ecografía vaginal. Los datos recogidos fueron: - Niveles hormonales séricos de HCG y progesterona tomados en el momento de la primera visita y a las 48 horas de la misma. - Edad. Tatiana B. Guerrero Sáez / Antonio Rodríguez Oliver - 7 -

8 - Hallazgos ecográficos: grosor de la línea endometrial, su aspecto ecográfico en cuanto a la homogeneceidad, la presencia o ausencia de líquido en el fondo de saco de Douglas. Se hizo un seguimiento de las mujeres hasta establecer un diagnóstico definitivo: - Gestación intrauterina. - Gestación ectópica. - Resolución espontánea de la GLD. Aquellas mujeres en las que existía una GLD persistente se trataban con metotrexate y se excluían del estudio. Se evaluaron tres modelos multi-categoriales de regresión logística: - M1: basado en la hcg ratio (hcg sérica a las 48 horas/hcg sérica a las 0 h). - M2: basado en la media del nivel de progesterona a las 0 y a las 48 horas. - M3: basado en la hcg ratio, en el logaritmo de la media del nivel sérico de progesterona y en la edad de la paciente. Los resultados fueron: - Todos los parámetros en los 3 modelos son significativos, con valores de P menores a 0.01, excepto la variable edad en el modelo 3. - A pesar de que M3 se perfila como el mejor de los métodos, M1 supera a M2 y M3 cuando se valida prospectivamente. - El modelo 1 puede predecir cuando las GLD desembocan en gestaciones intrauterinas, embarazos ectópicos o GLD basándose solamente en la hcg ratio. Detecta embarazo ectópico con una sensibilidad del 91.7%, una especificad del 84.2%, y un valor predictivo negativo del 99.4%. Estudios posteriores (4) concluyen que la hcg ratio es el parámetro óptimo para predecir las GLD que se resuelven espontáneamente. Para minimizar el riesgo en las mujeres dadas de alta a las 48 horas se establece el punto de Tatiana B. Guerrero Sáez / Antonio Rodríguez Oliver - 8 -

9 corte para la hcg ratio de 0.79 (hcg sérica a las 48 horas/hcg sérica a las 0 h). Cuando la hcg ratio está por debajo de este valor las mujeres pueden ser dadas de alta a las 48 horas si necesidad de más seguimiento ni intervención ninguna. Posteriormente crearon otro modelo de regresión logísistica (M4) con el objetivo de mejorar los resultados de M1. Este nuevo modelo contenía el logaritmo de la media de los niveles séricos de HCG a las 0 y 48 h ([HCG 0 h + HCG 48 h] / 2), la HCG ratio y el cuadrado de su efecto. En la predicción de embarazo ectópico M4 dio un área bajo la curva de ROC de Por lo tanto M4 mostró ser superior a M1. (5) Estrategia de seguimiento en Condous et al (6) desarrollaron una estrategia de seguimiento para GLD basada en los modelos matemáticos explicados con anterioridad. Entre los criterios de inclusión ya mencionados con anterioridad, las mujeres tenían que tener un valor de hcg inferior a UI/L. Si los niveles eran mayores de UI/L estas mujeres eran citadas dentro de las primeras 24 horas para repetir ecografía y establecer el diagnóstico de gestación intrauterina o embarazo ectópico. La examinación ecográfica transvaginal se realizó con un equipo de 5 MHz (Aloka SSD 900, 2000 ó 4000, Aloka Co.,Japan). A las mujeres que cumplían los criterios de inclusión se les tomaba una muestra de sangre para niveles séricos de hcg en el momento de la primera visita y una nueva muestra a las 48 horas. Se aplicaba el modelo de regresión logística M4. Si el modelo predecía una gestación intrauterina o un embarazo ectópico se citaban al séptimo día de la primera visita para repetir la ecografía. Si el modelo predecía una GLD que se resuelve espontáneamente se repetía el nivel de hcg en el séptimo día de la primera visita para confirmar que los niveles decrecían. Si una mujer era clasificada como GLD persistente en el séptimo día tras repetir la exploración ecográfica, se tomaban de nuevo niveles de hcg y se realizaban posteriores exploraciones ecográficas. Si en 7 días no se había llegado a ningún diagnóstico, y en mujeres sintomáticas, se realizaba una Tatiana B. Guerrero Sáez / Antonio Rodríguez Oliver - 9 -

10 laparoscopia o un legrado uterino para confirmar la localización del embarazo. (Sólo lo precisó una mujer en el estudio de las 363) A todas las mujeres con GLD se les entregaba un folleto con información para la paciente sobre el seguimiento y un número de contacto telefónico 24 horas en caso de emergencia. Se les informaba de que debían acudir a urgencias en caso de dolor abdominal intenso o sangrado vaginal abundante. Dada la dificultad para que las mujeres diagnosticadas de GLD que se resuelve espontáneamente volviesen a los 7 días para realizar la determinación de hcg, parece apropiado que se repitan el test de gestación en su domicilio en 2 semanas y si aún es positivo deben volver para repetir exploración ecográfica y determinación de hcg sérica. En el estudio de Kirk et al (6), ninguna de las mujeres con embarazo ectópico presentó morbilidad seria, se presentasen o no a su cita de seguimiento. No hubo rotura de ningún ectópico y todos los procedimientos se realizaron por laparoscopia sin requerir laparotomías o transfusiones sanguíneas. Tatiana B. Guerrero Sáez / Antonio Rodríguez Oliver

11 Protocolo de actuación 1ª ECOGRAFÍA: GLD β-hcg basal β-hcg < 2500 β-hcg > 2500 β-hcg 48 h Repetir ecografía y β-hcg en 48 horas Si patrón de elevación normal repetir ecografía en 48 horas + hcg ratio < 0.79 Repetir test de gestación en domicilio en 14 días - Persiste GLD Repetir ecografía y β-hcg en 3-4 días Localización de la gestación Volver para ecografía y β-hcg ALTA Persiste GLD Si β-hcg seguimiento semanal Si β-hcg tratamiento con metotrexate Tatiana B. Guerrero Sáez / Antonio Rodríguez Oliver

12 CONTROVERSIAS EN EL SEGUIMIENTO DE GESTACIONES DE LOCALIZACIÓN DESCONOCIDA Legrado uterino en el manejo de Actualmente, el diagnóstico de embarazo ectópico en algunos centros de Estados Unidos se basa en la ausencia de gestación intrauterina en ultrasonidos y la no presencia de vellosidades coriónicas tras legrado uterino. De acuerdo con una revisión de Lancet sobre embarazo ectópico (7), el legrado uterino puede ser llevado a cabo con seguridad una vez que se ha confirmado una gestación inviable, con niveles séricos de progesterona inferiores o iguales a 15.9 nm o la ausencia de un aumento de hcg sérica en 48 horas. Los autores advierten que hay que ser cautos en mujeres en las que la hcg ratio (hcg sérica a las 48 horas/hcg sérica a las 0 h) es superior a 1.50, ya que el legrado en esta situación podría terminar con una gestación precoz viable. Sin embargo, algunos autores como Condous et al, no apoyan la realización del legrado uterino para el diagnóstico de embarazo ectópico en ausencia de un saco intrauterino en la ecografía transvaginal. La única excepción que consideran es usar el legrado en GLD persistentes antes que emplear la administración de metotrexate. La recuperación de vellosidades coriales excluye un embarazo ectópico, pero no uno heterotópico. Cuando se supone que existe un embarazo ectópico, sin practicar un legrado uterino, se realiza un diagnóstico erróneo que conlleva un tratamiento inadecuado en prácticamente el 40% de las mujeres. En consecuencia, se recomienda el legrado uterino antes del diagnóstico y tratamiento de un embarazo ectópico cuando puede descartarse con certeza una gestación intrauterina viable. (3) Limitaciones en el estudio de Gestaciones de Localización Desconocida La laparoscopia es el gold standard para el diagnóstico de GLD. En la situación clínica en la que una mujer con GLD no está sólo clínicamente estable sino que también está relativamente asintomática, es difícil justificar un procedimiento quirúrgico que no está exento de riesgos. Aún siendo aceptado como el gold standard la laparoscopia tienen sus limitaciones y no ofrece el Tatiana B. Guerrero Sáez / Antonio Rodríguez Oliver

13 100% de sensibilidad. Algunas gestaciones ectópicas precoces son demasiado pequeñas incluso para visualizarse en la laparoscopia, resultando como un falso negativo de la laparoscopia. Número de visitas en el seguimiento de Gestación de Localización Desconocida A las mujeres con GLD con frecuencia se les ofrece múltiples visitas para confirmar un diagnóstico. El número medio de visitas y el número medio de días que se requieren para diagnosticar un embarazo ectópico en una GLD es de 3 visitas (2-6) y 5 (2-25) días respectivamente. (1) A pesar de que en una única visita el 84% de embarazos no ectópicos se dan de alta correctamente, el 67% de los ectópicos son dados de alta sin un adecuado seguimiento. Por lo tanto, una única visita no es segura y no debe ser utilizada como alternativa al programa de múltiples visitas que ofrecen la mayoría de Unidades de Diagnóstico Precoz de Gestación. (8) Seguimiento de abortos completos Un pequeño pero significativo número de estas mujeres tienen un embarazo ectópico (5.9%) (1). Las mujeres que presentan sangrado vaginal intenso, con coágulos y un útero vacío en la ecografía vaginal deberían ser seguidas como GLD con niveles seriados de hcg que establecerá el correcto diagnóstico. CONCLUSIONES - La prevalencia de GLD es indirectamente proporcional a la calidad del ecografista y el equipo de ecografía y ha aumentado en los últimos años. - La gran mayoría de GLD serían de bajo riesgo y estarían representadas por GLD que se resuelven espontáneamente, abortos completos, formas limitadas de embarazos ectópicos y gestaciones intrauterinas. - Las GLD suponen una sobrecarga para la sanidad. El futuro seguimiento de las mujeres con GLD se centrará en reducir el número de visitas sin comprometer la seguridad de las pacientes. - Una mujer con diagnóstico de GLD puede tener un seguimiento expectante con seguridad. Tatiana B. Guerrero Sáez / Antonio Rodríguez Oliver

14 - La ecografía transvaginal debe ser usada como el primer método no invasivo para el diagnóstico de embarazo ectópico. - En un embarazo intrauterino inicial que progresa con normalidad, las concentraciones de β-hcg deberían aumentar al menos en un 66% cada 48 horas en caso de cifras inferiores a UI/l. - Las cifras séricas de progesterona asociadas a embarazos intrauterinos normales y anormales iniciales y a gestaciones ectópicas varían notablemente y presentan solapamiento. - El legrado uterino no será utilizado de rutina en el seguimiento de las GLD para distinguir entre gestaciones ectópicas o abortos, por el riesgo potencial de terminar con gestaciones incipientes viables. BIBLIOGRAFÍA 1. Condous G, Okaro E, Bourne T. Pregnancies of unknown location: diagnostic dilemas and management. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2005; 17: Condous G, Okaro E, Khalid A, Timmerman D, Lu C, Zhou Y et al. The use of a new logistic regresion model for predicting the outcome of pregnancies of unknown location. Human Reproduction 2004; 19(8): Speroff L, Fritz MA. Embarazo ectópico. En: Juan de la Fuente Ruiz, editor. Endocrinología Ginecológica Clínica y Esterilidad 2ª edición en español. Madrid: Wolters Kluwer Health España S.A, Condous G, Van Calster B, Kirk E, Timmerman D, Van Huffel S, Bourne T. Prospective cross-validation of three methods of predicting mailing pregnancies of unknown location. Human Reproduction 2007; 22(4): Condous G, Van Calster, Kirk E, Haider Z, Timmerman D, Van Huffel S et al. Prediction of ectopic pregnancy in women with a pregnancy of unknown location. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 29: Tatiana B. Guerrero Sáez / Antonio Rodríguez Oliver

15 6. Kirk E, Condous G, Van Calster B, Van Huffel S, Timmerman D, Bourne T. Rationalizing the follow-up of pregnancies of unknown location. Human Reproduction 2007; 22(6): Pisarska M, Carson S, Buster J. Ectopic pregnancy. Lancet 1998; 351: Condous G, Okaro E, Khalid A, Lu C, Van Huffel S, Timmerman D et al. A prospective evaluation of a single-visit strategy to manage pregnancies of unknown location. Human Reproduction 2005; 20(5): Tatiana B. Guerrero Sáez / Antonio Rodríguez Oliver