Tema 4. Experto en Resistencias Microbianas Módulo 6 - Tratamiento de las infecciones por bacterias multirresistentes (2)

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1 Tema 4 Experto en Resistencias Microbianas Infecciones por Streptocopccus pneumoniae con sensibilidad disminuida a beta-lactámicos y por Enterococcus spp resistentes a vancomicina Dra. Elisa Vidal Verdú Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba

2 JUSTIFICACIÓN E IMPORTANCIA DEL TEMA: Importante problema de salud pública Neumonía de adquisición comunitaria, infección común responsable de gran número de hospitalizaciones y muertes Importancia creciente de enterococo en infección nosocomial Dificultad de tratamiento Índice del tema. Mecanismos de resistencia Importancia de la vacuna antineumocócica Papel de enterococo en infección nosocomial Tratamiento Objetivos docentes. Conocer los principales mecanismos de resistencia Conocer las implicaciones clínicas de la resistencia a los antimicrobianos Plantear un correcto tratamiento empírico Saber decidir la mejor opción terapéutica según resultado del antibiograma Preguntas específicas. Qué consecuencias ha tenido la introducción de la vacuna antineumocócica conjugada? Qué consecuencias clínicas y terapéuticas han tenido los cambios epidemiológicos de las infecciones enterocócicas en las últimas décadas? Debemos utilizar monoterapia o terapia combinada? Qué nuevos antibióticos debemos conocer? Página 2 de 13

3 Infecciones por Streptocopccus pneumoniae con sensibilidad disminuida a beta-lactámicos Streptococcus pneumoniae es un microorganismo de una incuestionable importancia clínica como patógeno humano ya que causa una gran morbimortalidad al ser un agente etiológico frecuente de neumonía, meningitis, otitis media aguda, sinusitis y, en menor medida, de otras infecciones como artritis, peritonitis y endocarditis. S. pneumoniae ha sido tradicionalmente sensible a un amplio espectro de antibióticos durante muchos años. Sin embargo, desde 1967, cuando se publicó por primera vez resistencia a la penicilina, se han ido describiendo en todo el mundo neumococos con resistencia a la penicilina y a otros grupos de antibióticos. En algunos países esta resistencia fue muy elevada en la década de 2000 observándose posteriormente una disminución de la misma. El reemplazamiento clonal derivado de las estrategias de vacunación y la disminución de la presión selectiva por un mejor uso de los antimicrobianos podría haber sido el responsable de esta disminución. No obstante, en los últimos años se está observando un repunte en las cifras de resistencia por la emergencia de nuevos clones, algunos de ellos no incluidos en la vacuna heptavalente. Según el último estudio European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) publicado en 2013, la resistencia media a la penicilina en Europa en S. pneumoniae es del 3,9%, siendo los países con mayor resistencia Rumanía (37,2%), Bulgaria (28,6%), España (26,1%) y Lituania (13,5%). A pesar del alto porcentaje de resistencia observado en España, este valor es inferior al observado en años anteriores. La resistencia media a macrólidos es del 16,9%, con grandes variaciones entre países, que oscilan entre el 50% en Malta y el 3,5% en Letonia. España se sitúa con valores superiores a la media (26,4%), destacando que un 14,8% de los aislados son simultáneamente resistentes a la penicilina y a los macrólidos. Los serotipos más importantes en Europa en los últimos años han sido 1, 3, 7 y 19. Mientras que la mayoría de los aislados 1,3 y 7 fueron sensibles a la penicilina y a los macrólidos, un 27% de los aislados que pertenecían al serogrupo 19 fue resistente a la penicilina y/o los macrólidos. Página 3 de 13

4 La resistencia a β-lactámicos se debe a alteraciones de las proteínas fijadoras de penicilina (PBP) de alto peso molecular lo que conlleva una disminución de la afinidad de las mismas por la penicilina y demás antibióticos β-lactámicos. Las alteraciones en las PBP ocurren por transformación de genes que pueden ser transferidos no sólo por S. pneumoniae sino también por otros grupos de estreptococos. Las principales PBP involucradas en la resistencia a la penicilina son PBP1a, PBP2a, PBP2x y PBP2b. Entre los distintos betalactámicos, los carbapenemas y algunas cefalosporinas de tercera generación como cefotaxima y ceftriaxona, son los que conservan mayor actividad, con concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) 2-4 veces inferiores a la de la penicilina. El porcentaje de cepas de neumococo resistente a cefotaxima en España es actualmente < 1%. En los últimos años se han producido dos cambios importantes: la introducción de la vacuna conjugada heptavalente en niños y, más recientemente, la 13- valente, y la revisión de los puntos de corte que definen la sensibilidad y la resistencia a la penicilina. La introducción de la vacuna conjugada heptavalente se ha seguido de una caída en la incidencia de la enfermedad neumocócica invasora (ENI) en niños vacunados y en adultos, especialmente en las áreas en las que, en el momento de su introducción, la cobertura vacunal era elevada y donde, a su vez, se han logrado altas tasas de vacunación infantil. Por otra parte, en 2008 el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), atendiendo a conceptos de farmacocinética y farmacodinamia, revisó los puntos de corte para redefinir la sensibilidad de S. pneumoniae a penicilina considerando como sensibles las cepas con CMI 2 mg/l en los aislados de muestras no meníngeas para las penicilinas parenterales. La reducción de la incidencia de serotipos vacunales y la redefinición de los puntos de corte comportó un descenso inicial de las tasas de resistencia de neumococo a penicilina. No obstante, estos datos tienen un marcado valor local y variación temporal. Informes recientes en Estados Unidos hablan de un nuevo incremento de las tasas de resistencia a la penicilina. En nuestro ámbito, algunos autores han observado incluso un aumento de la incidencia de ENI en los adultos en la era postvacunal, en ocasiones asociado a mayor gravedad en la forma de presentación. Este aumento de incidencia se ha sido producido fundamentalmente por la aparición de serotipos no incluidos en la Página 4 de 13

5 vacuna heptavalente. De hecho, el serotipo más frecuentemente aislado en ENI en adultos en España es el 19A. Hay que destacar que determinados complejos clonales asociados al serotipo 19A son portadores de mecanismos de multirresistencia. No obstante, las tasas de resistencia a penicilina descritas en España han sufrido un descenso en las últimas décadas (previo incluso a la introducción de la vacuna), de tal forma que menos del 5% de las cepas aisladas en adultos presentan una CMI a penicilina > 2 mg/l. La resistencia a macrólidos permanece estable por encima del 20% y las quinolonas mantienen su actividad, con tasas de resistencia inferiores al 3%. Respecto al tratamiento, en todas las localizaciones excepto en la meningitis, puede emplearse penicilina G o amoxicilina (en dosis altas si la cepa tiene sensibilidad intermedia -CMI 2 mg/l-). Las infecciones producidas por cepas resistentes a penicilina (CMI 4 mg/l) pueden tratarse también con dosis altas de cefotaxima, ceftriaxona o un carbapenem. Otra opción es el empleo de un glucopéptido, una fluorquinolona (levofloxacino o moxifloxacino) o linezolid. La monoterapia con macrólidos no se recomienda como tratamiento empírico de la neumonía comunitaria, especialmente en áreas geográficas con altas tasas de cepas de S. pneumoniae resistente a los mismos. Asimismo, se han descrito fracasos de tratamiento con fluorquinolonas. No hay consenso sobre el uso de terapia combinada (β-lactámico + macrólido o quinolona) en casos de neumonía bacteriémica por S. pneumoniae resistente. La meningitis neumocócica causada por cepas sensibles a penicilina puede tratarse con bencil-penicilina en dosis de millones de UI cada 24 horas o con ceftriaxona 4 g/24 horas; esta última opción es la más empleada en la actualidad. El tratamiento empírico inicial, antes de conocer la sensibilidad de la cepa causal, debe considerar la posibilidad de que ésta tenga una sensibilidad disminuida β-lactámicos, por lo que se aconseja terapia combinada con vancomicina o linezolid asociada a cefotaxima o ceftriaxona. Entre las nuevas opciones terapéuticas a considerar se encuentra ceftarolina. Ceftarolina es una oximino-cefalosporina semisintética con actividad frente a microorganismos grampositivos y gramnegativos. Es la primera de las cefalosporinas con actividad frente a microorganismos grampositivos multirresistentes, incluyendo S. aureus resistente a meticilina (SARM), S. aureus resistente a vancomicina, estafilococos Página 5 de 13

6 coagulasa negativos resistentes a oxacilina y neumococo resistente a penicilina. Respecto a este último, la actividad de la ceftarolina se debe a su capacidad para unirse a la PBP2x de S. pneumoniae. Además, gracias a su acción sobre la PBP5, ceftarolina muestra una actividad microbiológica que podría ser clínicamente útil frente a la mayoría de las cepas de Enterococcus faecalis con valores de CMI 90 de 4-8 mg/l, siendo superiores (> 16 mg/l) para Enterococcus faecium. En octubre de 2010, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó ceftarolinafosamil para su uso en adultos para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) y las infecciones bacterianas agudas de piel y partes blandas en EEUU. La Agencia Europea del Medicamento aprobó su utilización en Europa en el último trimestre de La eficacia y seguridad de ceftarolina fosamil para el tratamiento de los pacientes con NAC se evaluó en los estudios FOCUS I y II. Se trata de dos estudios prospectivos fase III, doble ciego, aleatorizados, multicéntricos y multinacionales que compararon la eficacia y seguridad de ceftarolina fosamil frente a ceftriaxona durante 5-7 días en adultos que fueron hospitalizados con NAC confirmada radiológicamente y con índice pronóstico de gravedad III o IV, excluyendo a los que tenían cultivo positivo para SARM. Se incluyeron más de pacientes. En general, ceftarolina demostró una eficacia similar en comparación con ceftriaxona en tasas de curación clínica y radiológica. La curación clínica fue más precoz en el grupo de ceftarolina y entre los pacientes con infección por S. pneumoniae esta respuesta precoz fue incluso superior para ceftarolina (73%) que para ceftriaxona (56%). Página 6 de 13

7 Infecciones por Enterococcus spp resistentes a vancomicina Los enterococos forman parte de la microbiota de humanos y animales, siendo Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium las especies más abundantes en el tracto intestinal de los humanos. En la epidemiología de la infección enterocócica se han producido importantes cambios y desde la década de los años ochenta del siglo XX se consideran importantes patógenos nosocomiales, representando en la actualidad casi el 10% de las infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria. Estos cambios son consecuencia de factores relacionados con la propia biología de la bacteria y con el huésped. Los enterococos son bacterias intrínsecamente resistentes a diferentes antibióticos como las cefalosporinas o los aminoglucósidos pero también poseen una especial capacidad para desarrollar resistencias a otros antibióticos, bien por adquisición de genes de resistencia localizados en plásmidos o en transposones (por ejemplo, resistencia a los glucopéptidos) o por mutaciones espontáneas que aumentan el nivel de resistencia a algunos antibióticos (por ejemplo, resistencia a las fluorquinolonas). Además, los enterococos son capaces de sobrevivir en el ambiente en condiciones adversas facilitando su diseminación y transmisión entre pacientes. De todas las especies de enterococo, E. faecalis es la especie más frecuente (80-90% de las muestras clínicas) seguida de E. faecium (5-10%). Antes de la década de los noventa del siglo XX la ratio de infecciones causadas por E. faecalis y E. faecium era de 10:1 pero a finales de los años noventa comenzó a describirse un importante aumento en el número de infecciones originadas por E. faecium alcanzando una ratio de 3:1. E. faecium presenta mayores problemas de multirresistencia que E. faecalis por lo que su aumento como agente causal de infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria presenta importantes implicaciones clínicas. En E. faecium se ha producido un importante aumento de las tasas de resistencia de alto nivel a la ampicilina. En la actualidad, el porcentaje de E. faecium resistente a la ampicilina supera el 80% en muchos países europeos, entre ellos España. La resistencia de alto nivel a las Página 7 de 13

8 penicilinas en E. faecium es debida principalmente a la hiperproducción de la PBP5, que tiene una baja afinidad natural por las penicilinas, o también a mutaciones en el gen pbp5, que confieren incluso una menor afinidad por las penicilinas. Es infrecuente la descripción de aislados de E. faecalis productores de β-lactamasa y excepcional en E. faecium. En la década de los ochenta del siglo XX se describieron en Francia y en Reino Unido las primeras cepas de E. faecium. El CLSI define la sensibilidad de enterococo a vancomicina por una CMI 4 mg/l y la resistencia a la misma por una CMI 32 mg/l. En la prevalencia de resistencia a glucopéptidos en enterococo existen variaciones temporales y geográficas importantes. En EEUU, en la década de los noventa, se originó un importante aumento de la resistencia a vancomicina llegando a alcanzar desde entonces niveles endémicos en muchos hospitales. En Europa, por el contrario, los enterococos (ERV) se asociaron a animales de granja y voluntarios sanos de la comunidad como consecuencia del uso de la avoparcina como promotor del crecimiento en animales. Aunque el consumo de avoparcina en animales fue prohibido en 1996, disminuyendo así la prevalencia de ERV en la comunidad, paralelamente, en los hospitales europeos se ha producido un importante incremento de estas cepas. En Europa existen grandes variaciones en la prevalencia de ERV en los distintos países. Según datos del EARS- Net de 2013 hay países como Grecia, Irlanda o Portugal con una prevalencia de ERV > 20%, mientras que en otros países la prevalencia es < 5%; en España, concretamente, es < 1%. La resistencia a los glucopéptidos se asocia mayoritariamente a cepas de E. faecium resistentes a ampicilina. En E. faecalis esta resistencia es menos frecuente, no superando una prevalencia del 5% incluso en países altamente endémicos. La resistencia adquirida a glucopéptidos en enterococo está mediada por 8 operones diferentes denominados van (vana, vanb, vand, vane, vang, vanl, vanm y vann), siendo vana y vanb los genes detectados con más frecuencia. El gen vana confiere resistencia inducible de alto nivel a vancomicina y teicoplanina y se adquiere generalmente a través del transposón Tn1546 o de transposones relacionados con la familia Tn3. Por el contrario, el gen vanb confiere resistencia inducible de alto o moderado nivel a vancomicina y permanece sensible a teicoplanina y, con frecuencia, se encuentra presente en el transposón Tn5382 junto con la resistencia a ampicilina. Página 8 de 13

9 Tanto en E. faecalis como en E. faecium se han descrito clones de alto riesgo agrupados en complejos clonales muy prevalentes en el medio hospitalario y que se caracterizan por su fácil persistencia y perfil multirresistente. En E. faecalis se corresponden con CC2, CC9, CC28 y CC4 y en E. faecium con el denominado CC17, que agrupa la mayor parte de las cepas de origen hospitalario. Los enterococos pueden originar una gran variedad de infecciones nosocomiales, entre ellas las urinarias, de localización quirúrgica, bacteriemias, infecciones intraabdominales y endocarditis. Los pacientes con mayores factores de riesgo para desarrollar infecciones por enterococos multirresistentes son los pacientes neutropénicos, especialmente aquellos con mucositis, los receptores de un trasplante de progenitores hematopoyéticos, los trasplantados de órgano sólido, pacientes en hemodiálisis, con cirugías previas, con sonda urinaria o catéteres vasculares o pacientes con estancia hospitalaria prolongada y que han recibido antibioterapia previa. En estos pacientes, la colonización por enterococos multirresistentes es un paso previo al desarrollo de la infección. La colonización de sondas urinarias o catéteres vasculares puede originar infecciones urinarias o bacteriemias, mientras que en pacientes neutropénicos con mucositis puede originar bacteriemias por translocación desde el tracto gastrointestinal. Ahora bien, no todos los pacientes colonizados presentan el mismo riesgo de desarrollar infección. Así, por ejemplo, alrededor de un 11% de los pacientes con un trasplante de órgano sólido colonizados por ERV desarrollan una infección mientras que esta cifra asciende al 24% si se trata de pacientes oncohematológicos. Por el contrario, en los individuos sanos colonizados por ERV el riesgo de desarrollar una infección es mínimo. No obstante, es importante recordar que la significación clínica de los enterococos en muchas ocasiones es incierta ya que a menudo se aíslan en el contexto de infecciones polimicrobianas como las intraabdominales o en heridas o úlceras donde su papel como microorganismo patógeno todavía no ha sido claramente establecido. Las infecciones invasoras por enterococos multirresistentes se han asociado a una peor respuesta clínica. En pacientes con bacteriemia se ha descrito una mortalidad cruda que puede alcanzar hasta el 60%. Las infecciones por ERV se asocian a una mayor estancia hospitalaria y un mayor consumo de recursos sanitarios en comparación con las producidas por enterococos sensibles a vancomicina. Página 9 de 13

10 Para el tratamiento de las infecciones urinarias no complicadas por ERV podrían utilizarse nitrofurantoína y fosfomicina. Quinupristina/Dalfopristina, combinación parenteral de estreptograminas tipo A (70% dalfopristina) y tipo B (30% quinupristina), tiene actividad bacteriostática contra ERV y fue aprobada para su tratamiento, pero finalmente se retiró la indicación por no haber demostrado beneficio clínico. Tigeciclina se aprobó para el tratamiento de las infecciones complicadas de piel y partes blandas y para infecciones intraabdominales, incluyendo aquellas causadas por ERV. No se ha descrito aún resistencia a tigeciclina en ERV. No debería utilizarse para el tratamiento de la bacteriemia debido a un alto volumen de distribución (7-17 L/Kg) que da lugar a bajos niveles plasmáticos. Sin embargo, es una buena opción para el tratamiento de la infección intraabdominal polimicrobiana en la que se aísle ERV. No hay datos clínicos que apoyen su uso en otras indicaciones. Buenas alternativas a la vancomicina son el linezolid y la daptomicina aunque en la actualidad preocupa la emergencia de resistencias a dichos antibióticos. Así, se han descrito casos aislados y brotes hospitalarios causados por enterococo resistente a linezolid. El mecanismo de resistencia más frecuente es la mutación G2576T en la subunidad 23S del ARN ribosómico. Esta resistencia por mutaciones ribosomales se ha descrito sobre todo en pacientes que habían recibido tratamiento previo con linezolid. Más recientemente se ha descrito en enterococo la resistencia transferible a linezolid mediada por el gen cfr que codifica una metilasa ribosómica, mecanismo descrito previamente en estafilococo. La daptomicina es un antibiótico bactericida que también presenta actividad frente a ERV. No obstante, se han descrito cepas de E. faecalis y E. faecium con sensibilidad disminuida a daptomicina, alcanzando valores de CMI de hasta 16 mg/l. En estas cepas existen alteraciones estructurales en la membrana celular como consecuencia de mutaciones en los genes que codifican las proteínas LiaF y GdpD implicadas en el metabolismo de los fosfolípidos y que afectarían al mecanismo de acción de la daptomicina. Página 10 de 13

11 En infecciones graves por ERV, incluidas las bacteriemias, endocarditis y meningitis, se podría considerar el tratamiento combinado con un aminoglucósido buscando un efecto sinérgico. Tedizolid fosfato es una nueva oxazolidinona aprobada en EEUU por la FDA en junio de 2014 para el tratamiento de las infecciones bacterianas agudas de piel y partes blandas causadas por microorganismos grampositivos sensibles. El mecanismo de acción es similar al de otras oxazolidinonas; se une a la porción 50S del ribosoma y bloquea el inicio de la síntesis proteica. Tedizolid es de cuatro a ocho veces más potente in vivo que linezolid frente a especies de estafilococos, enterococos y estreptococos, incluyendo S. aureus resistente a meticilina, enterococo resistente a vancomicina y fenotipos resistentes a linezolid. Actualmente están en marcha ensayos clínicos fase III para el tratamiento de neumonía bacteriana nosocomial y neumonía asociada a ventilación mecánica. Dentro del grupo de los lipoglicopéptidos se encuentran telavancina, dalbavancina y oritavancina. Telavancina y dalbavancina tienen actividad bactericida concentración-dependiente contra varias bacterias grampositivas resistentes, incluyendo ERV vanb, con poca o ninguna actividad contra ERV vana. Telavancina fue aprobada por la FDA en 2009 para el tratamiento de infecciones complicadas de piel y partes blandas y en 2013 para el tratamiento de la neumonía nosocomial y asociada a ventilación mecánica. Dalbavancina fue aprobada para el tratamiento de las infecciones bacterianas agudas de piel y partes blandas en 2014 y están en marcha en la actualidad ensayos clínicos para el tratamiento de la bacteriemia. Ambas podrían ser opciones terapéuticas en infecciones de piel y partes blandas causadas por ERV vanb, y dalbavancina, podría ser finalmente útil en la bacteriemia, aunque su utilidad es cuestionable dado que la mayoría de ERV expresan resistencia vana. Oritavancina es el lipoglicopéptido de mayor espectro y tiene actividad bactericida contra casi todas las bacterias grampositivas incluyendo ERV que expresen vana y vanb. Ha sido aprobada para el tratamiento de las infecciones bacterianas agudas de piel y partes blandas y hay ensayos clínicos en marcha para el tratamiento de la bacteriemia. Constituye una buena opción para el tratamiento de las infecciones de piel y partes blandas por ERV y, posiblemente, para el tratamiento de la bacteriemia y endocarditis, administrada con gentamicina para conseguir un efecto sinérgico. Página 11 de 13

12 Documentos clave 1. Horcajada JP, Cantón R. Ceftarolina, un nuevo antimicrobiano de amplio espectro en la era de las multirresistencias. Enferm Infecc Microbiol Clin 2014; 32 (Supl 2): File TM Jr, Low DE, Eckburg PB, Talbot GH, Friedland HD, Lee J, Llorens Lily, Critchley IA, Thye DA on behalf of the FOCUS 1 Investigators. FOCUS 1: a randomized, double-blinded, multicentre, Phase III trial of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in community-acquired pneumonia. J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 3: Low DE, File TM Jr, Eckburg PB, Talbot GH, Friedland HD, Lee J, Llorens Lily, Critchley IA, Thye DA on behalf of the FOCUS 2 Investigators. FOCUS 2: a randomized, double-blinded, multicentre, Phase III trial of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in community-acquired pneumonia. J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 3: Critchley IA, Eckburg PB, Jandourek A, Biek D, Friedland HD, Thye DA. Review of ceftaroline fosamil microbiology: integrated FOCUS studies. J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 3: Campins-Martí M. Vacunas antineumocócicas. Nuevas vacunas conjugadas para el adulto. Enferm Infecc Microbiol Clin 2015; 33: Bonten MJM, Huijts SM, Bolkenbaas M, Webber C, Patterson S, Gault S, et al. Polysaccharide conjugate vaccine against pneumococcal pneumonia in adults. N Engl J Med 2015; 372: Rivera AM, Boucher HW. Current concepts in antimicorbial therapy against select gram-positive organisms: methicillin-resistant Staphylococcus aureus, penicillinresistant pneumococci, and vancomycin-resistant enterococci. Mayo Clin Proc 2011; 86: Cantón R, Ruiz-Garbajosa P. Infecciones causadas por bacterias grampositivas multirresistentes. Enferm Infecc Microbiol Clin 2013; 31: O Driscoll T, Crank CW. Vancomycin-resistant enterococcal infections: epidemiology, clinical manifestations, and optimal management. Infection and Drug Resistance 2015; 8: Página 12 de 13

13 Documentos para profundizar 1. Díaz-Granados CA, Zimmer SM, Klein M, Jernigan JA. Comparision of mortality associated with vancomycin-resistant and vancomycin-susceptible enterococcal bloodstream infections: A meta-analysis. CID 2005; 41: European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm: ECDC; Vivas M, Force E, Garrigós C, Tubau F, Platteel ACM, Ariza J, Cabellos C. Experimental study for the efficacy of daptomicin for the treatment of cephalosporin-resistant pneumococcal meningitis. J Antimicrob Chemother 2014; 69: Hall AD, Steed MD, Arias CA, Murray BE, Rybak MJ. Evaluation of standard and high-dose daptomycin versus linezolid against vancomycin-resistant Enterococcus isolates in an in vitro pharmacokinetic/pharmacodynamic model with simulates endocardial vegetations. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56: Zhanel GG, Love R, Adam H, Golden A, Zelenitsky S, Schweizer F, Gorityala B, Lagacé-Wiens PRS, Rubinstein E, Walkty A, Gin AS, Gilmour M, Hoban DJ, Lynch 3rd JP, Karlowsky JA. Tedizolid: a novel oxazolidinone with potent activity against multidrug-resistant gram-positive pathogens. Drugs 2015; 75: Cantón R, Ruiz-Garbajosa P, Chaves RL, Johnson AP. A potencial role for daptomycin in enterococcal infections: what is the evidence? J Antimicrob Chemother 2010; 65: Munita JM, Bayer AS, Arias C. Evolving resistance among gram-positive pathogenes. CID 2015; 61 (S2): S McKay GA, Beaulieu S, Arhin FF, Belley A, Sarmiento I, Parr Jr T, Moeck G. Time-kill kinetics of oritavancin and comparator agents against Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium. J Antimicrob Chemother 2009; 63: Página 13 de 13

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