Trasplante renal. Protocolos inmunosupresores. José Maria Morales Hospital 12 de Octubre, Madrid

Transcripción

1 Trasplante renal Protocolos inmunosupresores José Maria Morales Hospital 12 de Octubre, Madrid

2 Vida media proyectada: Tx renal standard vs Tx con donantes expandidos vs lista de espera Projected years of life Tx standard ECD WL Age group UNOS 2002

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5 Chronic Rejection

6 Biopsia basal Biopsia a los 3 años

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8 Inmunidad celular Nefrotoxicidad Inmunidad humoral Donante Polioma FI + AT HTA NTA Diabetes posttr Enfermedad de novo o recurrent Obstrucción crónica

9 Rx Rx crónico mediado por por células T Rx Rx crónico mediado por por Ac Ac + Ac anti-donante específicos C4d

10 Causas de perdida del injerto tras el primer año (120,000 transplantes, 15,000 fallos) Rechazo Cronico 39% Muerte 31% Otras 18% Recurrencia Rechazo Agudo 2% 7% Noncompliance 3% UNOS

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12 Población de estudio Tx renales 14 centros españoles años Eliminados 222 dobles trasplantes (hepático-renal, pancreático-renal y cardíaco-renal) N= 2600 pacientes (incluídos tx renales dobles)

13 Tratamiento inmunosupresor Basal 6 meses 12 meses 24 meses 36 meses 48 meses Esteroides 97.3% 94.4% 93% 89% 83.2% 69.1% Ciclosporina 32.6% 31% 29.4% 27.7% 26.6% 21.8% Tacrolimus 63.5% 63.5% 65% 57.1% 64.3% 56.8% Micofenolato Mofetil 87.3% 77.4% 76.6% 75.7% 73% 64.5% Análogo MMF 0% Sirolimus 8.1% 8.2% 8.1% 9.1% 9.5% 8.5% Análogo sirolimus 0.4% Azatioprina 1.2% 2.1% 2.5% 2.5% 2.6% 2.1% Anticuerpos 24.3% - - -

14 Pérdida de injerto cuatro primeros años 1 º año 2º año 3º año 4º año Vascular 81 (27.6%) 1 (1.6%) 1 (2%) Trombosis venosa 12.6% Trombosis arterial 8.8% Trombosis A+ V 2% No especificada 2% Exitus (injerto funcionante) 64 (21.8%) 25 (39.7%) 23 (45.1%) 15 (25%) Rechazo agudo 53 (18.1%) 6 (9.5%) 4 (7,8%) 3 (5%) NCI 27 (9.2%) 21 (33.3%) 14 (27,5%) 18 (30%) No función primaria 22 (7.5%) GN de novo - 3 (4.8%) - - GN de recidiva 6 (2%) 3 (4.8%) 1 (2%) 2 (3.3%) Otras* 40 (13.6%) 4 (6.3%) 7 (13,7%) 22 (36.7%) Total pérdidas injerto 293 (11.3%) 64 (2.4%) 51 (2.3%) 60 (3%) * Incluye problemas quirúrgicos, infecciones y tumores del injerto, recidiva de otras enfermedades de base y uropatía

15 Supervivencia del injerto hasta 48 meses (muerte censurada) Función de supervivencia 1,00 Función de supervivencia Censurado 0,95 Supervivencia acum 0,90 0,85 85,6% 83.5% 5 años 0,80 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 Tiempo en meses hasta pérdida del injerto (sin considerar fallecimiento), hasta año 4 Media de supervivencia: 42,8 meses

16 Rechazo agudo (clínico y biopsia) y NTA 0-6 meses ó más 363 (14.1%) 12.3 % 1.5 % 0.2 % 6-12 meses 39 (1.7 %) Tasa de RA a 12 meses NTA 384 (14.8 %) 739 (28.6%)

17 Supervivencia del paciente hasta 48 meses Función de supervivencia 1,00 Función de supervivencia Censurado 0,98 Supervivencia acum 0,96 0,94 0, % 90.1% 5 años 91.7% 0,90 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 Tiempo hasta exitus hasta año 4 50,00 Media de supervivencia: 45,4 meses

18 Fallecimientos cuatro primeros años n= er año 2º año 3º año 4º año Patología cardiovascular* 32 (36%) 11 (36.7%) 13 (39.4%) 7 (24,3%) Infección 30 (33.7%) 4 (13.3%) 2 (6,1%) 5 (16,6%) Otras 15 (16.9%) 3 (10%) 3 (9,1%) 8 (26.6,1%) Neoplasias 5 (5.6%) 8 (26.7%) 7 (21.2%) 3 (10%) Desconocida / Incierta 4 (4.4%) 4 (13.3%) 6 (18.2%) 6 (20%) Hepática 2 (2.2%) 0 2 (6.1) 1 (3,3%) Accidental 1 (1.1%) Total 182 (7%) * Incluye cardiopatía isquémica, muerte súbita, otras causas cardíacas y ACVA

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21 NORMAL CYCLOSPORINE W.Bennett et al.

22 Inmunosupresión para un paciente trasplantado renal estándar Prevencion de la NCI Postrasplante precoz Predominio agresión inmunológica Postrasplante tardío Predominio agresión no inmunológica Inmunosupresión adecuada Inhibidor de la calcineurina Imprescindible? CyA o Tacrolimus? Inmunosupresion no-nefrotoxica?

23 Riesgo de pérdida del injerto con diferentes regimenes Primeros trasplantes de riñón de cadáver UNOS/OPTN (n=19.246) sin función retardada del injerto o rechazo agudo precoz Riesgo relativo ajustado 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 00 1,00 0,90 0,82 0,80 CsA + Aza CsA + MMF Tac + Aza Tac + MMF Tac = tacrolimus; Aza = azatioprina; OPTN = Organ Procurement and Transplantation Network UNOS = United Network for Organ Sharing Cherikh WS, et al. Transplantation 2003;76:463 70

24 Natural history, risk factors and impact of subclinical rejection in kidney transplantation Nankivell BJ et al Prevalence of subclinical acute rejection at 3 mo. % * *** RAS-Borderline RAS-Acute CsA/AZA CsA- ME/AZA CsA- ME/MMF *** Tac/MMF Logistic regression: RAS risk Tac/MMF OR 1 OR p CyA/AZA 21.8 <0.01 CyA-ME/AZA 22.1 <0.01 CyA-ME/MMF 11 <0.05 Transplantation 2004; 78 (2): 242

25 Rapamune vs CsA as basic immunosuppression Better renal function with RAPA Calculated GFR (ml/min) Calculated GFR (Method of Nankivell) *** * * * ** * ** * ** * * CsA SRL Months Morales JM et al, Am J Transplantation 2002

26 Disminución de la prevalencia de NCI en pacientes con SRL vs CsA asociado con S+MMF+Basiliximab Flechner SM, et al. Transplantation. 2002;74: Flechner, AJT 2004; 4 (11):

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28 Tacro vs SRL asociado a Timo+E+MMF Resultados: Rechazo agudo (Clínico y subclínico) Tacrolimus 14 % vs Sirolimus 19 % Abandonos: 16% vs 38% (problemas de la herida 60%) Larson et al Am J Transplant 2006

29 Tacro vs SRL asociado a Timo+E+MMF Resultados: Función renal I Larson et al Am J Transplant 2006

30 SYMPHONY global 4-arm study 1 year CyA (arm 1) versus daclizumab with CyA low-dose (2) or Tac low-dose (3) or Sir low-dose (4) with MMF and steroids N= CyA ng/ml CyA ng/ml Tac 3-7ng/ml Sir 4-8ng/ml * * 96,5 98,2 97,2 96,8 93,1 94, ,2 25,3 23,5 12,3 35,3 64,5 56,2 58,9 55,9 Patient % Graft % Acute rejection % Mean GFR ml/min * * * * *p<0.05 vs. 1 & 4; *p<0.01 vs. 1, 3 & 4 Ekberg et al, Am J Transplant and Transplantation 2006; (Suppl):83 (Abstract 49)

31 Tac vs CsA en trasplante renal: Meta-análisis análisis Pérdida injerto

32 Tac vs CsA en trasplante renal: Meta-análisis análisis Rechazo agudo

33 Inmunosupresión para un paciente trasplantado renal estándar Prevencion de la NCI Postrasplante precoz Predominio agresión inmunológica Postrasplante tardío Predominio agresión no inmunológica Inmunosupresión adecuada Inhibidor de la calcineurina Imprescindible Tacrolimus mas eficaz y seguro Inmunosupresion no-nefrotoxica Solo en pacientes seleccionados?

34 Inmunosupresión para un paciente trasplantado renal estándar Prevencion de la NCI Postrasplante precoz Predominio agresión inmunológica Postrasplante tardío Predominio agresión no inmunológica Inmunosupresión adecuada Inhibidor de la calcineurina Imprescindible Evitar/limitar inmunosupresión nefrotoxica - Eliminar inhibidor de la calcineurina? - Minimizar inhibidores de la calcineurina?

35 Tacrolimus vs Cyclosporine. US Multicenter 2 Year Protocol Biopsy Results Tacrolimus Cyclosporine Number Normal histology 17% 17% Acute rejection 9% 9% Toxicity 21% 17% Chronic nephropathy 62% 72% Solez, et al. Transplantation 1998; 66:1736

36 Conversion from CsA to Azathioprine at 3 mo reduces the incidence of chronic allograft nephropathy 15 yr GS CsA64% Aza 76% Prednisone and Cyclosporine Pred+CsA Pred+Aza Bakker R, Kidney Int 64:1027, 2003

37 Graft survival (%) AZA MMF p < Tx RR CAF: Time post-transplant (months) Ojo AO et al. Transplantation 2000; 69:

38 Slope of the mean GFR 3 years before and 3 years after incorporating MMF into the immunosuppressive treatment in the 121 patients studied (P<0.001)

39 MMF reduce deterioration of renal function in patients with CAN without changes in the CsA doses. Gonzalez Molina M, Transplantation 2004

40 Cyclosporine withdrawal from a MMFcontaining immunosuppressive regimen: results for a five-year,prospective randomized study 78 pacientes E+CyA+MMF vs 74 E+MMF Riesgo aumentado de rechazo agudo Riesgo aumentado de perdida del injerto Mejoria de la funcion renal Mejor control de la tension arterial Mejor control del colesterol Abramovicz D et al. JASN 2005

41 CYCLOPHILIN FKBP-12 CALCINEURIN INHIBITORS mtor INHIBITOR

42 Pred+CsA+Rapa (5 ng/ml) 3 m Pred+CsA+Rapa Pred+Rapa (20-30 (20-30 ng/ml) ng/ml)

43 Sirolimus-based therapy following early CsA withdrawal provides significantly improved renal histology and function at 3 yr Mota et al. Am J Transplant 2004 Mean CADI score at baseline, 12 and 36 mo. 6 Mean CADI P = 0.791* Randomization P = 0.003* SRL SRL+CsA Months * ANCOVA, Change from Baseline

44 Mean CADI over time in Study 310 and the MMF* Studies Mean CADI ,26 0,99 1,4 3,74 3,5 Baseline Month 12 Month 36 3,3 4,7 3,2 SRL+CsA SRL MMF Studies* 4,3 Patients with Biopsies at Baseline, 12 and 36 Months *As reported in Table 1, Yilmaz S et al, J Am Soc Nephrol 2003;75

45 La eliminacion de la CyA mejora la funmcion renal Calculated GFR, On Therapy ml/min * p <0.001 * * * * * * * * * * * * ******** Randomization SRL-CsA-ST SRL-ST Months At 48 months: n = 97, SRL-CsA CsA-ST group; n = 112, SRL-ST ST group.

46 Supervivencia del injerto a los 48 meses. KM Estimates - Censored for Loss to Follow-up *Log-Rank Test, p = Survival (%) SRL-ST SRL-CsA-ST Months *SRL-CsA-ST vs SRL-ST Morales, KI 2005; Oberbauer Transplant Int

47 Retirada de de Anticalcineurínicos en en Terapia con Sirolimus Riesgo rechazo tras retirada Revisión Sistemática 6 Estudios randomizados N=1047 Riesgo rechazo desde el Tx Función renal Mulay AV, Am J Transplant 5: , 2005

48 Spanish study Evolution of renal function at two yr Group I:: FK+SRL Group II: SRL Morales et al. Transplantation 2008

49 ml/min Aclaramiento de creatinina (Cockcroft-Gault) Tacrolimus+MMF vs Tacrolimus +SRL # 0,5 Sir 2,0 Sir 1,0 MMF # Kruskal Wallis test p=0.019 Días postrasplante Vitko, Am J Transplant 2006

50 Inmunosupresión para un paciente trasplantado renal estándar Prevencion de la NCI Postrasplante precoz Predominio agresión inmunológica Postrasplante tardío Predominio agresión no inmunológica Inmunosupresión adecuada Inhibidor de la calcineurina imprescindible Evitar/minimizar inmunosupresión nefrotoxica -Eliminar inhibidor de la calcineurina en pacientes seleccionados -Minimizar inhibidores de la calcineurin escasa informacion. Adición inhibidor mtor??? Aprendizaje combinación Con inhcn imprescindible!!!!

51 Nefropatía Crónica del Injerto (NCI) Manejo de la NCI Medidas Preventivas Intervención Terapéutica < PRED CsA FK > MMF SRL/EVE > IECAs ARA II > ESTATINAS

52 The Graveyard of Transplant Drugs 52 FTY720 FTY720 FTY720 R3421 R3421 R3421 Anti- Anti Anti- CD154 CD154 CD154 Anti- Anti Anti- CD80/86 CD80/86 CD80/86 FK778 Anti- Anti Anti- IL15 IL15 IL15 TGN1412 TGN1412 TGN1412

53 2º caso Lesiones crónicas. Atrofia tubular+fibrosis intersticial Mujer de 41 años IRC secundaria a GN IgA. Inicia CAPD en Jun/01 HTA Hiperinmunizada.2 PC positivas en TX previos Trasplante renal de donante fallecido en Marzo/02 (varón 48 años HCE, 3 incompatibilidades HLA 1B, 2A,tiempo de isquemia fria 18 horas) IS con cuádruple terapia; Simulect, esteroides, Tacrolimus, MMF

54 Lesiones crónicas. Atrofia tubular+fibrosis intersticial Función renal estable con Crs 1,6-1,7 mg/dl y proteinuria negativa. En Oct/03 de detecta incremento de Crs 1,9 mg/dl sin proteinuria y sin alteraciones en el sedimento. Se realiza ECO doppler renal descartándose patología de arteria renal y uropatía obstructiva

55 En Dic/2003 Biopsia renal Crs 2 mg/dl, protinuria 0,04 g/d Lesiones de Atrofia tubular y fibrosis intersticial

56 Lesiones crónicas. Atrofia tubular+fibrosis intersticial Estrategia terapéutica Paciente hiperinmunizada histórica Minimizar ICN+mTor Deterioro subagudo de función renal sin proteinuria Lesiones crónicas del injerto AT+FI

57 Evolución clínica. Atrofia tubular+fibrosis intersticial DC0 AT+FI 3 m 6 m 1er año 2º año 3er año 4º año 6º año Tacrolimus (ng/ml) 7, ,7 3 3,4 2,8 2,4 Sirolimus (ng/ml) 6,9 7,8 7,6 9 9,3 8,3 8,6 2,5 0,5 0,45 2 E+Rapa+Tacrolimus 0,4 Ac anti-hla de clase I y clase II antidonante: Negativos 1,5 1 0,35 0,3 0,25 0,2 Crs (mg/dl) Proteinuria (g/d) 0,15 0,5 0,1 0,05 0 Dco 3 mes 6 mes 1er año 2º año 3er año 4º año 6º año 0

58 Caso Clínico Conversión a everolimus en un paciente con proteinuria Varón de 59 años Talasemia minor Trombopenia moderada no autoinmune Psoriasis Adenoma de próstata HTA IRC secundaria a GN IgA, en HD desde 1996 Primer Trasplante renal de donande fallecido Noviembre de 1996

59 Caso Clínico Conversión a everolimus en un paciente con proteinuria Donante varón de 58 años fallecido por HIC 3 incompatibilidades HLA (A3, A24,DR7) Tiempo isquemia fría 20 horas IS Esteroides+Tacrolimus+MMF NTA prolongada con recuperación lenta de F. renal: Cr 3-3,5 mg/dl FG ml/min, proteinuria 0,1-0,2 mg/dl Abril 2000; Suspensión de MMF por agravamiento de trombopenia. IS con E+Tacrolimus +AZT

60 Caso Clínico Conversión a everolimus en un paciente con proteinuria Enero/2000; DFR con Cr 4,5 mg/dl. Pulsos de esteroides empiricos (3 gr iv). Recuperación F renal, Cr 3mg/dl, y sin proteinuria. Febrero/2000; 2º DFR Cr 3,8 mg/dl. BX renal RC grado I Abril/2000; Inicio Rapamicina (susp. Tacrolimus) y se suspende en Junio/00 Proteinuria 2,5-3 g/d Trombopenia importante Brote de psoriasis Lesiones de acné moderado-severo

61 Caso Clínico Conversión a everolimus en un paciente con proteinuria Abril 2000; E+Tacrolimus (6-7 ng/ml)+azt. Cr 2,7-3 mg/dl y Proteinuria 0,1 g/d. Dic 2000; Resección de carcinoma epidermoide en pirámide nasal Feb 2004; Celulitis facial por alternaria sp. (Voriconazol 1 año) Marzo 2005; Sinusitis bacteriana por Haemofilus Influenzae y Streptococcus pneumoniae. Febrero 2006; Inicio tratamiento con Everolimus+Tacrolimus No proteinuria Trombopenia estable No lesiones cutáneas

62 Caso Clínico Conversión a everolimus en un paciente con proteinuria 4 Nov/2007 Adenocarcinoma de próstata MONOTERAPIA CON EVEROLIMUS 3,5 3 2,5 2 1,5 1 SRL 12 ng/ml Tacro+EVR 4/5ngml Tacro 6-7ngml EVR 6-7 ng/ml EVR 4 ng/ml 0, Crs (mg/dl) proteinuria (g/d)

63 Resumen y conclusiones (I) La supervivencia del trasplante a largo plazo a esta limitada por la NCI y la muerte del paciente con injerto. El control de los factores inmunologicos (junto con los no-inmunologicos) en la prevencion de la NCI es absolutamente fundamental. La inmunosupresion inicial debe ser basada en un inhibidor de la calcineurina, preferentemente Tacrolimus asociado a MMF

64 Resumen y conclusiones (II) Las nuevas drogas no-nefrotoxicas pueden proporcionar nuevas estrategias para mejorar los resultados a largo palzo MMF disminuye el riesgo de NCI, es util para el tratamiento y tiene un efecto beneficioso en la fibrosis del injerto Sirolimus puede permitir la eliminacion de los IC en pacientes seleccionados, mostrando una mejoria de la funcion renal, de la histologia y de la superviencia del injerto (eliminando CyA) con un pequeño riesgo de rechazo. Las estrategias de minimizacion de los IC asociados a los inhibidores de m- TOR pueden ser utiles. Es necesario estudiar la combinacion Tacrolimusinhibidores de m-tor.

65 Resumen y conclusiones (III) El uso de una inmunosupresion basada en los IC en los primeros meses (6-12) y en los farmacos no nefrotoxicos (antiproliferativos y m-tor ) posteriormente puede ser util para cambiar la historia natural de la nefropatia cronica del injerto.

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