Introducción a la Inmunología 2009

Transcripción

1 Introducción a la Inmunología 2009 Alfredo Prieto Martín. UAH. alfredo.prieto@uah.es Unidad mixta CSIC/UAH Jorge Monserrat Sanz. UAH. jorge.monserrat@uah.es 1 Plan del tema Primera Parte 1. Definiciones 2. Una breve introducción histórica Inmunoterapia 3. Componentes del sistema inmunitario Células del SI Órganos linfoides Segunda parte introducción 1. Inmunidad innata y adaptativa 2 1

2 Qué es el sistema inmune? - Un sistema de autodefensa y reconocimiento molecular - Mantiene la identidad bioquímica del organismo OBJETIVO - Distinguir propio-extraño - Concepto de antígeno propio o extraño - Antígeno Propio: Proteínas, polisacáridos propios. - Antígeno Extraño: - Microorganismos infecciosos - Macromoléculas extrañas - Oncoproteínas mutadas - Discriminación entre lo ofensivo y lo inofensivo - Concepto de Tolerancia o Respuesta Inmune 3 Antígenos propios Antígenos extraños Discriminación propio-extraño Tolerancia Respuesta inmune Fallo Autoinmunidad Inofensivo-ofensivo Inmunodeficiencia 4 2

3 I. Una breve introducción histórica Vacunación contra agentes infecciosos. Jenner inmunización con virus filogenéticamente próximos. Koch enfermadades infecciosas causadas por microorganismos postulados establecimiento causa infecciosa. Pasteur auténticas vacunas con patógeno atenuado o muerto. Estimulación del sistema inmune con patógeno incapacitado protege de la infección 5 Históricamente - Ciencia muy joven (1960: Avances tecnológicos) - Ligada a la Microbiología - E. Jenner (Inglés, S.XVIII) - Antigüedad: - Chinos: Niños inhalan polvos procedentes de lesiones cutáneas de viruela - Historiadores: - Aparente transmisión infecciosa aérea (Peste, Atenas V a.c., Tucidides) - Grandes epidemias y pandemias considerados como pecados: Supervivencia (don) - Leishmania Trópica: Botón de Oriente - De aquí el concepto de Inmunidad: Inmunitas: Individuo exento de obligaciones legales o civiles (Senadores Romanos). 6 3

4 En la actualidad, el significado se mantiene y amplia: Inmunidad: Protección frente a las enfermedades infecciosas y alteración de células propias Sistema Inmune: El conjunto de células y moléculas responsables de la inmunidad Respuesta Inmune: Respuesta global y coordinada del Sistema Inmune ante un antígeno extraño. 7 Edward Jenner (XVIII) -Virus vaccinus -Describe por primera vez el concepto de vacunación. -Descubre la vacuna contra la viruela (1796). -Desconoce que los agentes infecciosos son causantes de enfermedades. -Vacuna Universal 200 años más tarde. -Erradicada en 1979 (OMS) : 200 M/dosis eliminadas (0.5 M de reserva) (Hoy en día sabemos que es: un mecanismo de una reactividad cruzada: similitud antigénica entre virus vacuno y virus humanos): La inmunidad frente a uno le sirve al otro. 8 4

5 Anthony Van Leeuwenhoek ( ) - Inventa un microscopio básico: (de 50X a 300X, bacteria de microscopios). - Dedica su vida a describir todo lo que veía y enviar sus trabajos a la Real English Society. Caracterizó: - Estructura de semillas y embriones de plantas - Observó los espermatozoides por primera vez - Describe los glóbulos rojos. Descubre: - La circulación por los capilares. - Completa el trabajo de Harvey 50 años antes de la circulación sanguínea. - Descubre el mundo microbiano: Protozoos, algas, levaduras, bacterias... 9 Robert Koch En el siglo XIX a finales 1890s Relación causa efecto: Demuestra que las enfermedades infecciosas estaban causadas por microorganismos. Existían numerosos microorganismos que podían desencadenar diferentes enfermedades Emerge el concepto moderno de agente patógeno: Virus, bacterias, hongos patógenos y parásitos. 10 5

6 Louis Pasteur: Vacunas - Elabora la vacuna contra el cólera de las gallinas - En 1880 desarrolla la vacuna contra la rabia. LA VACUNACIÓN con virus atenuados: AVANCE CLíNICO DESTACADO: Desarrolla técnica atenuación patogénica 1890 : Avances sobre el estudio de la polio Dos conceptos fundamentales - Respuesta inmune específica: - Respuesta Adaptativa. 11 -Respuesta inmune inespecífica: -Respuesta Innata. Inmunización preventiva La vacunación preventiva ha sido la medida sanitaria más eficaz en términos de relación coste/beneficio, riesgo/beneficio. Se han desarrollado vacunas eficaces contra: Anthrax, rabia, peste, meningitis, viruela, fiebre amarilla, sarampión, rubéola, parotiditis, tétanos, tos ferina, difteria, polio, hepatitis B, gripe y otras enfermedades importantes. Ha sido imposible preparar vacunas eficaces frente a otros muchos: Bacilos de la tuberculosis y la lepra, el vibrio del cólera, y la espiroqueta de la sífilis, pero también contra diversas bacterias gram positivas, virus (HIV, HCV) y parásitos (malaria) 12 6

7 E. Von Behring y S. Kitasato frente a Elie Metchnikoff: Mecanismos de respuesta -Suero de individuos vacunados: Moléculas que se unían específicamente a gérmenes patógenos: Anticuerpos Seroterapia: Ej: Sueros anti-toxinas: Inmunidad específica Humoral -Muchos microorganismos son digeridos por unas células fagocíticas de la estrella de mar (Macrófagos), células que estaban siempre disponibles defensivamente sin la necesidad de una previa exposición antigénica: Inmunidad innata celular - Posteriormente: existen respuestas celulares antigeno-específicas (TCR) 13 Dominancia de la Inmunoquímica y resurrección de la inmunología celular Investigadores trabajaron en la química de anticuerpos y antígenos, sobre la cuantificación y especificidad de las reacciones serológicas. Se desarrolla la serologia. Para diagnostico y tratamiento Medawar y Burnet proponen teoría de la selección clonal, la tolerancia se basa en la deleción de células autorreactivas, la respuesta inmune en su selección por antígenos extraños. 14 7

8 La revolución científica que originó la inmunobiología moderna La teoría de formación de anticuerpos por selección clonal I Deleción clonal por Autoantígeno Repertorio de reconocimiento Precursor linfoide Linfocitos inmaduros Linfocitos maduros Linfocitos seleccionados 15por el antígeno Nuevos métodos de Inmunología Celular: Marcaje inmuno-fluorescente y placa hemolítica permiten la localización y enumeración de células formadoras de anticuerpo El cultivo celular permitió el análisis de interacciones entre las células inmunes Transferencia celular a animales congénicos irradiados permite conocer el papel de estirpes celulares in vivo 16 8

9 Estudio de inmunidad a tumores con ratones congénicos Ratón X con tumor Ax inyección en ratón X Extracción de células del tumor Ax en ratón Y La histocompatiblidad esta muy relacionada con la consanguineidad Histocompatibilidad tiene una base genética Modelos animales congénicos Posibilitan el transplante de órganos y tumores Sistema inmune puede rechazar órganos y tumores Santo grial trasplante de órganos y cura del cáncer Progresión del tumor Ax Regresión del tumor Ax 17 Repercusión de la inmunología sobre otras ciencias Teoría evolutiva: Un mecanismo por el que los seres multimegakilocelulares se anticipan a la aparición de nuevos patógenos más que adaptar lentamente su respuesta a su presencia Genética: Los mecanismos para la generación de diversidad inmunológica han mostrado como varios segmentos génicos se ensamblan en un gen funcional por recombinación somática Biología celular: Los CD y el estudio molecular de la diferenciación celular han supuesto un ejemplo a seguir por otras disciplinas Fisiología: Las citoquinas y quimioquinas han mostrado una variedad de ejemplos de como las células se comunican entre si Medicina: se ha definido la patogénesis de muchas enfermedades y ha orientado las medidas preventivas y terapias para combatirlas 18 9

10 Terapias celulares Trasplantes de médula (Murray and Donnall, Nóbel 1990) para: Tratamiento de inmunodeficiencias severas. Leucemias y tumores. Células madre regeneran tejido sanguíneo. Inmunoterapia adoptiva (Nóbel 20?) con linfocitos T Repoblación clonal con células antitumorales 19 Alergia e inmunopatología Anafilaxia Portier y Richet demostraron que la inyección de sustancias inofensivas en individuos sensibilizados, causa shock y muerte. Asma y fiebre del heno son mediadas por anticuerpos. Anticuerpos anti-rh provocan la eritroblastosis fetal. La alergología Clínica se estableció como una especialidad médica. Los alergólogos desarrollaron los tests cutáneos y las terapias para el tratamiento de las enfermedades alérgicas

11 Premios Nobel relacionados con el desarrollo de la Inmunología , Benacerraf, Dausset, and Snell (Estructuras de la superficie celular que regulan reacciones inmunológicas: MHC y HLA) , Milstein, Köhler, and Jerne (producción de anticuerpos monoclonales, Inmunología teórica: Regulación idiotípica, teorías selectivas para la expansión de las células antígeno específicas) , Tonegawa (Genes de las inmunoglobulinas: reordenamiento somático genes inmunoglobulinas) , Doherty and Zinkernagel (restricción por MHC del reconocimieno por células T de antígenos virales en células infectadas) 21 Premios Nobel relacionados con el desarrollo de la Inmunología , Von Behring (Inmunoterapia mediante sueros) , Koch (Tuberculosis) , Metchnikoff and Ehrlich (en reconocimiento a su trabajo en la inmunidad) , Richet (Anafilaxis) , Bordet (Su estudios descubrieron la fijación por complemento) , Landsteiner (Descubrió los grupos sanguíneos) , Theiler (Desarrollo de la vacunas ante la fiebre amarilla) , Bovet (Desarrollo de antihistamínicos en el tratamiento de la alergia ) , Burnet and Medawar (Descubrió la tolerancia inmune adquirida): Teoria de la selección clonal , Porter and Edelman (Estructura química de los anticuerpos) , Yalow (Desarrollo de radioinmunonsayos de hormonas 22 peptídicas) 11

12 - 1980, Benacerraf, Dausset, and Snell (Estructuras determinadas genéticamente de la superficie celular que regulan reaciones inmunológicas: MHC y HLA) , Milstein, Köhler, and Jerne (Técnica de la formación de anticuerpos monoclonales, Inmunología teórica: Regulación idiotípica, reconocimiento de receptores de otras células, teorías selectivas para la expansión de las células antígeno específicas) , Tonegawa (Genes de las inmunoglobulinas: reordenación: Diversidad generada en los anticuerpos) , Murray y Donald (Transplantes de medula ósea) , Doherty and Zinkernagel (restricción a MHC por células T al reconocer antígenos virales en células infectadas) , Hartwell, Hunt y Nurse (Ciclinas y quinasas, en ciclo celular) , Brenner, Horvitz y Sulston (Apopotosis, C. elegans) : Helicobacter Pilorii y las ulceras de estómago 23 Expectativas (promesas) de la inmunoterapia 1. Terapias para combatir la alergia 2. Terapias contra las enfermedades autoinmunes 3. Terapias preventivas contra enfermedades infecciosas 4. Terapias antitumorales 5. Terapias contra el rechazo de órganos trasplantados 24 12

13 Base racional de la inmunoterapia Administración exógena Inmunosupresión o inmunoestimulación específica Anticuerpos Células B Antígeno (Ag). Células del SI Vacunación Células T Trasplante Citoquinas Y receptore solubles 25 Citoquinas IFNα(antiviral) Hepatitis C Melanomas y leucemias Esclerosis múltiple GM-CSF Fagocitos Movilización y trasplante IL-2 Killer Cells Inmunización antitumoral quimioatrayente IL-2 TCGF RCC y melanoma célula tumoral 26 13

14 Nuevas Inmunoterapias con anticuerpos (Mo Ab) Anticuerpos monoclonales reconocen especificamente con altísima afinidad y activan sistemas efectores Antitumorales AntiCD20 linfoma Rituximab Anti CD52 Campath AntiCD25 Antilinfocitos contra rechazo AntiCD3 OKT3 AntiCD25 Antianticuerpos antialergia AntiIgE Antimediadores inflamatorios Anti TNF: AR, Crohn, psoriasis Y Y Y Killer Cells célula tumoral 27 Antígenos Vacunación frente a parásitos(malaria) y retrovirus (HCV, HIV) Vacunación antitumoral (frente a antígenos de linaje CD y anti-idiotipos) Linfomas y mielomas Vacunación antialergica Cambiar respuesta de anticuerpos de isotipo IgE a isotipo IgG 28 14

15 Terapias celulares Terapias con linfocitos T Terapias con células presentadoras de antígeno, células dendríticas (DC) Bibliografia Innmunobiología Janeway Fundamental Immunology W Paul CTLs célula tumoral 29 II. Componentes del sistema inmunitario Los leucocitos derivan de la médula ósea Células madre hematopoyéticas CD34+ Progenitores comunes progenitor mieloide común da lugar a la Serie mieloide Progenitor linfoide da lugar a la Serie linfoide 30 15

16 Serie mieloide Células fagocíticas con receptores de patrones moleculares asociados a patógenos PAMP. (LPS, CpGDN, fmlp) Progenitor mieloide común da lugar a: Fagocitos mononucleares: monocito, macrófago, célula de Langerhans, célula dendrítica. Mastocitos Fagocitos polimorfonucleares, Granulocitos, Neutrófilos Eosinófilos basófilos 31 II. Serie linfoide Linfocitos (casi todos con receptores específicos para el antígeno) Ag en espacio extracelular BCR Linfocitos B, células plasmáticas, células B memoria. B1 B2 convencionales : Foliculares (Fo) y de la zona del manto (MZ) Ag en interior de células presentadoras TCR Linfocitos T CD3 reconocen en MHC o CD1 Ταβ TCRαβ Células citotóxicas CD8 (restrictos por MHC I) Células cooperadoras CD4 (restrictos por MHCII) APC profesionales activan B y macrófagos células NKT (CD1 restrictas) CD4 DN Τγδ TCRγδ (parte CD1 restrictas) DN CD8 Linfocitos sin receptores específicos para el antígeno Linfocitos NK reconocen ausencia de MHC CD56 bright inmunoreguladores CD16 bright citotóxicos Células dendríticas Linfoplasmacitoides 32 16

17 Células del sistema inmune Monocito Macrófago C. dendrítica Neutrófilo Basófilo Mastocito Eosinófilo Linfocito NK Linfocito Linfocito T T citotóxico cooperador Linfocito B Células Respuesta Fagocitosis y exocitosis Exocitosis explosiva Exocitosis polarizada Exocitosis mantenida Productos principales Radicales oxidantes Mediadores proinflamatorios Mediadores proinflamatorios perforinas Citocinas Anticuerpos receptores solubles para el Antígeno. Mecanismo de reconocimiento FcIgGR C3dR Receptores para LPS (TLR) y manosa FcIgER FcIgGR Receptores clonales para el antígeno Tipo de reconocimiento Reconocimiento no antígeno específico Reconocimiento antígeno específico 33 Diferenciación de linfocitos T Precursores de médula ósea Órgano linfoide primario (Timo) Reordenamientos genéticos generan receptores distintos en cada célula T Selección positiva Control de calidad: Selección de las células con receptores funcionales Selección negativa Control de especificidad: Selección de las células no autorreactivas Linfocito T memoria Recirculación sanguínea y linfática Linfocito T novato Tejido infectado Linfocito T efector Adquisición de propiedades efectoras por especialización en la producción de citocinas Th1, Th2 ó Tc Reconocimiento antigénico Órgano linfoide secundario (ganglio) 34 17

18 PRIMARIOS ORGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS -Médula Ósea -Timo Órganos linfoides secundarios Ganglios linfáticos Amígdalas y adenoides Placas de Peyer Territorios drenados Piel y tejidos no mucosos Mucosa respiratoria Mucosa digestiva NACEN Reordenan Se seleccionan y circulan por SP Tejido linfoide difuso asociado a mucosas Bazo Mucosa genito-urinaria Sangre 1. Presentación Antigénica (diferente según el órgano Secundario) 2.Diferenciación tras reconocimiento Linfocitos Maduros Buscan su Ag Órgano Linfoide Secundario -Diferencian a efectores -Van a los tejidos a destruir -Generan memoria polarizada 35 Órganos linfoides secundarios (OLS) Especializados en la recolección de antígenos desde distintos compartimentos anatómicos Ganglios linfáticos: desde territorios drenados por vasculatura linfática Bazo: desde la sangre GALT: amígdalas, adenoides, apéndice placas de Peyer de mucosa gastrointestinal. BALT mucosa bronquial. MALT otras mucosas como las urogenitales

19 Arquitectura de los órganos linfoides secundarios Los órganos linfoides secundarios comparten la misma arquitectura: Adaptaciones para aporte de: APCs y antígeno (linfa aferente, células M) y linfocitos T y B (Vénulas de Endotelio Alto) Contienen ambientes tisulares: áreas T (activación T por DC) y folículos B (cooperación T-B) 37 Ganglios linfáticos Recogen antígenos y APCs a través de vasos linfáticos aferentes Recogen linfocitos desde vénulas endoteliales altas Folículos B en cortex y áreas T en paracortex Linfocitos reconocen antígeno, proliferan y se diferencian en efectores Vuelven a recircular a sangre por linfáticos eferentes Llegan al tejido infectado y lo infiltran Destruyen al patógeno 38 19

20 Bazo Recoge antígenos de la sangre Linfocitos entran por Senos venosos y vuelven directamente a sangre Zona T PALS Zona B Folículos manto 39 Placa de Peyer Recoge antígenos de luz intestinal a través células M o multifenestradas Vénulas de endotelio alto aportan los linfocitos Zona T corona Zona B Folículos 40 20

21 Bibliografía Janeway Inmunobiología Parham. Inmunobiologia. W. Paul. Fundamental Inmunology www2.uah.es/problembasedlearning www2.uah.es/curso_jorge_monserrat 41 21