MECANISMOS DE ACCIÓN ANTITUMORAL

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1 MECANISMOS DE ACCIÓN ANTITUMORAL Autor Francisco Rodilla Calvelo Boletín Oncológico - Ciclo celular - Terapia farmacologica - Fármacos antimetabolicos - Fármacos que se fijan a la tubulina - Inhibidores de topoisomerasas - Agentes alquilantes - Cis-platino - Antibióticos - L-Asparraginasa - Hormonas - Modificadores de la respuesta Biológica - Bibliografía CICLO CELULAR El cáncer se caracteriza por la existencia de células que han sufrido un cambio en los mecanismos de control que regulan su capacidad de diferenciación y de proliferación. Cada célula proliferativa atraviesa un proceso secuencial de crecimiento y diferenciación con las siguientes fases: * Fase G1: reposo presíntesis. * Fase S: síntesis de ADN * Fase G2: periodo postsíntesis de ADN, durante el cual se sintetiza ARN y proteinas. * Fase M: mitosis. Una vez terminada la división celular, la célula puede entrar en un estado de reposo proliferativo completo y permanente (fase G0), entrar en el período de reposo relativo postmitótico (G1) o perder totalmente su capacidad reproductora y sufrir un proceso de diferenciación. Las células en fase G0 contribuyen a la masa tumoral, son rebeldes a la terapia farmacológica, no están diferenciadas y perduran mientras las condiciones nutritivas lo permitan, en determinadas circunstancias

2 pueden pasar a la fase G1 contribuyendo a la actividad proliferativa. TERAPIA FARMACOLOGICA El objetivo último de la terapéutica anticancerosa es la eliminación completa de toda célula cancerosa, mediante métodos quirúrgicos, radioterápicos y farmacológicos. En este último apartado, los distintos fármacos pueden clasificarse en función de su mecanismo de acción (Figura 1) o del momento de actuación en el ciclo celular (Figura 2). 1. FARMACOS ANTIMETABOLITOS. Actúan en la fase de síntesis del ciclo celular porque interfieren en la síntesis de ADN y ARN ANALOGOS DEL ACIDO FOLICO El más utilizado es el metotrexato o ametopterina (MTX) que se comporta como un inhibidor de la dihidrofolato-reductasa, enzima limitante de la vía que transforma el ácido fólico en ácido folínico, metabolito activo que actúa como cofactor en reacciones de transferencia de grupos monocarbonados. El MTX, como casi todos los antimetabolitos, muestra selectividad parcial por células tumorales y toxicidad contra las células normales en división rápida, como la médula ósea y el epitelio gastrointestinal. Un análogo es el raltitrexed (Tomudex), derivado del ácido glutámico que inhibe la timidilato-sintetasa, enzima necesaria para la síntesis de ADN. Los antagonistas del ácido fólico destruyen células durante la fase S del ciclo celular y tienen su mayor eficacia cuando inician la fase logarítmica de su proliferación ANALOGOS DE LAS BASES PIRIMIDINICAS Como análogo del uracilo destaca el 5-fluorouracilo (5-FU) que incorpora un átomo de fluor en posición 5 en lugar de hidrógeno. Lesiona las células por dos mecanismos: inhibe la

3 timidilato-sintetasa y se incorpora al ARN. Como análogo de la citosina destaca el arabinósido decitosina, citarabina o ara-c (arabinósido de citosina). Inhibe competitivamente la ADN-polimerasa ; puede inhibir débilmente la actividad de la ADN-polimerasa, responsable de los procesos de reparación. Otros análogo de la citosina de más reciente utilización es la gemcitabina (Gemzar), que inhibe la síntesis de ADN ANALOGOS DE LAS BASES PURICAS La 6-mercaptopurina y la 6-tioguanina son los análogos azufrados de la hipoxantina y la guanina respectivamente, que se emplean en ciertas formas de leucemia por vía oral. Ocasionan una gran inhibición de la inducción coordinada de las diversas enzimas necesarias para la síntesis del DNA. La azatioprina (Imurel) es un derivado de la 6-mercaptopurina que se utiliza como inmunodepresor. Otros productos están en forma de nucleósidos, como la fludarabina (Beneflur), arabinósido de adenina, que interrumpe la elongación de ADN y ARN e inhibe la actividad de varias enzimas: ADN y ARN-polimerasas, ADN-primasa; ADN-ligasa y ribonucleótido-reductasa. Actúa de manera particular sobre tejido maligno linfoproliferativo. Ciertos análogos de la adenina son capaces de inhibir la adenosín-desaminasa, incrementando la concentración intra y extracelular de la adenosina, lo que tiene consecuencias linfotóxicas e inmunodepresoras. Inhibidores de la desaminasa son la pentostatina (Nipent) y la cladribina (Leustatin). Se aplican por vía IV en la leucemia de células tricocíticas OTROS ANÁLOGOS La hidroxiurea (Hydrea) es un análogo de la urea que inhibe la ribonucleótido-reductasa, enzima que transforma los ribonucleótidos en desoxirribonucleótidos. Su acción es máxima en la fase S del ciclo celular, consiguiendo la sincronización celular en la interfase G1-S. Se emplea por vía oral y su toxicidad limitante es la leucopenia.

4 2. FARMACOS QUE SE FIJAN A LA TUBULINA ALCALOIDES DE LA VINCA Vincristina (Vincrisul) y vinblastina son dos alcaloides de la Vinca rosea, vindesina (Enison) y vinorelbina (Navelbine) son análogos semisintéticos. Los alcaloides penetran en la célula merced a un sistema transportador, dentro de ella interaccionan con la tubulina, proteina que forma los microtúbulos del huso acromático en la mitosis, mediante asociación específica con los dímeros proteicos impidiendo su polimerización para formar los microtúbulos. Detienen la mitosis en metafase TAXANOS (TAXOIDES) El paclitaxel (antiguo taxol, Taxol) es el producto activo del Taxus brevifolia. El docetaxel (Taxotere) es un producto semisintético del Taxus baccata. Se unen de manera reversible a la subunidad de la tubulina, favoreciendo la polimerización en microtúbulos estables pero poco funcionales. Son activos sobre tumores sólidos frecuentemente rebeldes a otros fármacos. Ambos producen leucopenia o neutropenia. 3. INHIBIDORES DE TOPOISOMERASAS. Las topoisomerasas del ADN son enzimas nucleares que controlan, mantienen y modifican las estructuras y la topología del ADN durante los procesos de replicación y traslación del material genético. Los fármacos anticancerosos que ejercen su acción a este nivel estimulan y estabilizan los complejos ADN-enzima provocando la escisión mantenida de la cadena de ADN y la pérdida de su función. Son inhibidores de la topoisomerasa I el irinotecán (CPT-11, Campto) y el topotecán (Hycamtin). La reacción adversa más limitante es la leucopenia. Son inhibidores de la topoisomerasa II el etopósido (VP-16, Vepesid, Eposin) y el tenipósido (VM-26, Vumon), glucósidos semisintéticos de la podofilotoxina, extraída del Podophylum peltatum. También inhiben la topoisomerasa II los antibióticos antraciclínicos y mitoxantronas, que veremos más adelante. 4. AGENTES ALQUILANTES. Provocan su acción citotóxica mediante la formación de enlaces covalentes entre sus grupos alquilo y diversas moléculas nucleofílicas presentes en las células. Actúan preferentemente a nivel del ADN y, en concreto, de las bases nitrogenadas. También pueden reaccionar con los grupos fosfato y alquilar bases del ARN. La toxicidad común más frecuente es la mielodepresión. Son teratógenas y

5 carcinógenas. Producen toxicidad pulmonar en forma de fibrosis (especialmente las nitrosoureas) y gastrointestinal MOSTAZAS NITROGENADAS La actividad biológica reside en la existencia del grupo bis-cloretilamina unido a un nitrógeno trivalente. Ciclofosfamida (Genoxal) e ifosfamida (Tronoxal)son agentes alquilantes bifuncionales. La ciclofosfamida también se utiliza como inmunodepresora por vía oral. Como toxicidad específica, originan cistitis hemorrágica no bacteriana, como consecuencia de la acumulación de acroleína en la vejiga urinaria. Se evita mediante la administración conjunta de compuestos ricos en grupos tiol (-SH), como el mercaptoetanolsulfonato sódico o mesna (Uromitexan). Otras mostazas nitrogenadas son clorambucilo, mecloretamina (primera mostaza nitrogenada descubierta), melfalán NITROSOUREAS Se descomponen espontáneamente en productos que son responsables de la acción citotóxica. Se emplea la carmustina (Nirourean). La estreptozotocina (Zanosar) es una nitrosourea natural producida por el género Streptomyces que afecta de manera específica las células del páncreas OTROS ALQUILANTES: Busulfano, alquilsulfonato activo por vía oral que actúa específicamente sobre médula ósea, tiotepa y altretamina ALQUILANTES ATÍPICOS. Carecen de grupos cloretilo, pero pueden formar enlaces covalentes con macromoléculas biológicas a través de grupos alquilo, imonio, sulfonio y formadores de epóxidos. Destacan procarbazina (Natulan) y dacarbazina. La procarbazina produce hemólisis en pacientes con déficit de glucosa-6-p-deshidrogenasa y es inhibidora de la MAO. 5. CIS-PLATINO Es el compuesto inorgánico cis-diaminodicloroplatino en el que el platino se encuentra en estado de oxidación +2. Actúa preferentmente sobre las bases del ADN, en particular con el nitrógeno en posición 7 de la guanina debido a su gran nucleofilia. Además, se comporta como un agente bifuncional produciendo enlaces cruzados entre las dos hebras

6 del ADN. La tiourea y otros tioles presentan avidez por el platino y lo desplazan de su unión al ADN, por lo que se comportan como agentes de rescate. Derivados del cisplatino que mejoran su toxicidad son el carboplatino y el oxaliplatino (Eloxatin). Se ha recurrido a utilizar fármacos que protejan a los tejidos de la toxicidad del cisplatino: amifostina (Ethyol), compuesto sulfhidrilo orgánico que actúa reduciendo la formación de radicales reactivos de oxígeno, por inactivación de radicales por interacción directa y donación de protones al ADN lesionado por causa de dichos radicales. 6. ANTIBIOTICOS ANTRACICLINAS El primer antibiótico de la serie fue la daunorrubicina, obtenido de Streptomyces peucetius; posteriormente se obtuvo su derivado 14-hidroxilado, la doxorrubicina (adriamicina), y otros: epirrubicina (Farmorubicina), idarrubicina (Zavedos). Todos ellos están constituidos por una estructura tetracíclica cromófora unida por un enlace glucosídico a un aminoazúcar, la daunosamina. Como mecanismo de acción, destaca su capacidad para intercalarse entre los pares de bases adyacentes de ADN y fijarse con intensidad diversa. También son capaces de inhibir la topoisomerasa II: además, forman radicales libres que pueden afectar al ADN (lo que contribuye a su acción cardiotóxica), alteran la membrana, inhiben la fosforilación oxidativa de las mitocondrias e inhibe diversas enzimas relacionadas con el ADN BLEOMICINAS Familia de glicopéptidos sintetizados por el hongo Streptomyces verticillis. Actúan produciendo roturas en las hebras del ADN de manera específica. La susceptibilidad a la bleomicina es máxima en fase G2 o mitosis, pero también actúa en la fase G MITOXANTRONA (Novantrone, Pralifan) Es un producto sintético de naturaleza antraquinónica que

7 produce enlentecimiento en la progresión del ciclo celular. Provoca rotura de las hebras del ADN al inhibir la toposiomerasa II y producir radicales libres MITOMICINA C Producida por Streptomyces caespitosus. Puede actuar a traves de los radicales libres que forma o a través de su capcidad alquilante sobre el ADN. 7. L-ASPARRAGINASA Enzima que hidroliza la asparragina en aspártico y amoníaco. Se obtiene de E. coli, Erwinia carotata y Serratia marcescens. Su citotoxicidad es proporcional a la inhibición de la síntesis proteica. 8. HORMONAS Determinadas líneas celulares muestran una específica dependencia hormonal para su crecimiento y desarrollo (mama, endometrio y próstata) mientras que otras (tejido linfoide) son fuertemente inhibidas pr los glucorticoides. Podemos destacar: * antiestrógenos (tamoxifeno) en el cáncer de mama con receptores estrogénicos. * inhibidores de la aromatasa como el anastrozol (Arimidex), que bloquean la conversión de andrógenos en estrógenos, por lo que se emplean en el cáncer de mama estrógeno-dependiente. * gestágenos, como la medroxiprogesterona (Progevera) y el megestrol (Megefren, Borea, Maygace) en el cáncer de endometrio con receptores gestagénicos y en el de mama. * andrógenos en el cáncer de mama. * antiandrógenos como la flutamida (Eulexin, Prostacur) y la ciproterona (Androcur) en el cáncer de próstata asociados a agonistas de la GnRH. * inhibidores de la 5 -reductasa finasterida (Proscar) en el cáncer de próstata.

8 * glucocorticoides en la leucemia linfoblástica aguda. * inhibidores de la síntesis de cortisol (mitotano) en el carcinoma adrenocortical inoperable. La aminoglutetimida inhibe además la aromatasa, por lo que se ha empleado en el cáncer de mama. * agonistas dopaminérgicos en prolactinomas. 9. MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLÓGICA. Conjunto de compuestos que poseen la capacidad de modificar las interacciones entre un tumor y el organismo en que se aloja Agentes inmunomoduladores, que facilitan la respuesta frente a las células tumorales: * productos obtenidos de microorganismos y hongos: extractos BCG (Immuncyst BCG) y el obtenido de Corynebacterium parvum. Incrementan la actividad de macrófagos y linfocitos NK y, en ocasiones, llegan a activar la citotoxicidad dependiente de anticuerpos y la actividad de células supresoras. * compuestos sintéticos: levamisol. Es un producto con actividad antiparasitaria que normaliza la función de linfocitos T, fagocitos mononucleares y leucocitos polimorfonucleares. * agentes citostáticos Citocinas, productos liberados por una célula que ejerce actividad biológica sobre otras células o sobre sí misma y son producidos en respuesta a varios estímulos endógenos o exógenos. Destacamos: * Interferones. Familia de proteinas que muestran actividad antiviral, antitumoral, inmunomoduladora y diferenciadora de células. * Interleucina 2 o aldesleukina (Proleukin): glucoproteina producida por las células T helper estimuladas.

9 * Anticuerpos monoclonales, cuya aplicación depende de la existencia de antígenos asociados a células tumorales. Pueden ser útiles como elementos efectores contra células tumorales, como vectores selectivos de fármacos citotóxicos contra células específicas y como agentes inmunomoduladors o reguladores del crecimiento. BIBLIOGRAFIA Dorr RT & Von Hoff DD. Cancer Chemotherapy Handbook. Appleton & Lange ed. Norwalk, ª edición. Flórez J. Farmacología Humana. Ed. Masson. Barcelona, ª edición. Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW & Goodman Gilman A. Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. Ed. Interamericana McGraw Hill. Madrid, 1996, 9ª edición. Figura 1. Mecanismos y lugares de accion principales de antineoplasicos. Figura 2. Efecto antitumoral de los farmacos antineoplasicos y su relacion con el ciclo celular. Agentes alquilantes, antibióticos y cis-platino actúan a lo largo de todo el ciclo. Autor: Francisco Rodilla Calvelo - Servicio de Farmacia. Hospital General "Obispo Polanco" de Teruel.