Agentes Anticancerígenos

Transcripción

1 Cáncer puede definirse como una masa autónoma de tejido cuyo crecimiento es anormal respecto al resto de los tejidos y tal anormalidad persiste luego de cesar los estímulos que provocaron el cambio.- Tumores malignos y benignos Metástasis:

2 PROLIFERACIÓN: El organismo genera factores de crecimiento celular e inhibidores de crecimiento celular que están habitualmente en equilibrio. En la células cancerigenas se produce un aumento desmedido y descontrolado de la proliferación por disminución del factor inhibidor o por incremento del factor de crecimiento.

3 Cáncer: Principios Importantes Ciclo celular: Fase G 1 : Es la etapa después del nacimiento de la célula. Se sintetizan proteínas y ARN. Fase S: Es la fase sintética, es decir la de replicación del ADN. Fase G 2 : Es la etapa previa a la mitosis Fase M: Es la etapa de Mitosis (división celular) Fase G 0 : Es el paso de la célula al estado de reposo (no proliferativo)

4 Cáncer: Principios Importantes Ciclo celular: Agentes Anticancerígenos específicos: Agentes Anticancerígenos NO específicos:

5 Terapias anticancerígenas Cirugía: Método más antiguo. Tumor bien localizado Sólo si no hay metástasis Puede afectar órganos vitales Radiación: Aplicar Rayos X sobre el tumor para destruir el ADN y matar las células cancerígenas Tumor bien localizado Sólo si no hay metástasis Puede afectar órganos vitales Quimioterapia: Complementaria a la Cirugía y la Radiación Efectiva contra tumores con metástasis No es efectiva contra tumores de gran tamaño (falta de irrigación sanguínea al interior)

6 Terapias anticancerígenas Agentes Anticancerígenos Quimioterapia anticancerígena en los últimos 40 años Detección temprana tumores más pequeños quimioterapia más efectiva Ej: cáncer testicular: (tratamiento con cis-platino) remisión parcial o completa en el 85% de los casos y sobrevivencia de 5 años en el 90% de los casos. Linfoma de Hodgkins con tratamiento la remisión completa supera el 80%

7 Agentes alquilantes Actúan alquilando el ADN (más comunmente la posición 7 de guanina) Mostazas nitrogenadas: bis(2-cloroetil)amina

8 Mostazas Nitrogenadas. Mecanismo Agentes alquilantes

9 Agentes alquilantes Mostazas Nitrogenadas. Efectos: Entecruzamiento de cadenas de ADN

10 Agentes alquilantes Mostazas Nitrogenadas. Efectos: Despurinación

11 Agentes alquilantes Mostazas Nitrogenadas. Efectos: Apareamientos anormales

12 Mostazas Nitrogenadas Agentes alquilantes

13 Agentes alquilantes Mostazas Nitrogenadas. Ciclofosfamida Es la mostaza nitrogenada más utilizada Es un profármaco, requiere activación metabólica:

14 Otros alquilantes: Busulfan:

15 Triazenos (Dacarbazina, Procarbazina) Otros Agentes alquilantes Dacarbazina: Es un profármaco, requiere activación metabólica:

16 Cisplatino Complejos de Platino Complejo de platino (II) unido a dos ligandos cloro y dos amoníaco Actúa entrecruzando cadenas de ADN Los ligandos cloro son desplazados por el ataque del N-7 de guanina

17 Cisplatino Complejos de Platino Complejo de platino (II) unido a dos ligandos cloro y dos amoníaco Actúa entrecruzando cadenas de ADN Los ligandos cloro son desplazados por el ataque del N-7 de guanina Carboplatino (menor nefrotoxicidad)

18 Antimetabolitos Son compuestos de estructura similar a los metabolitos naturales. Afectan la biosíntesis del ADN. Los más comunes son los que contienen cambios bioisostéricos Análogos de pirimidinas Análogos de purinas Análogos del ácido fólico Cambios bioisostéricos: H F O S o CH 2 - OH NH 2

19 Análogos de pirimidinas 5-Fluorouracilo y 5-fluoro-2 -desoxiuridina: El 5-fluorouracilo se incorpora al sistema biológico de la célula cancerígena biosíntetizándose los correspondientes nucleótidos que se incorporan al ARN y ADN, afectando la correcta formación de las cadenas. Antimetabolitos Se incorporan al sistema biológico de la célula cancerígena formando: 5-fluoruridina trifosfato (5-FUTP) para el RNA y 5-fluor desoxiuridina trifosfato (5-FdUTP), para el DNA Una de las acciones más importantes de estos derivados es la inhibición de la timidato sintetasa

20 Análogos de pirimidinas 5-Fluorouracilo y 5-fluoro-2 -desoxiuridina: Biosíntesis de desoxitimidina Monofosfato: Antimetabolitos

21 Análogos de pirimidinas 5-Fluorouracilo y 5-fluoro-2 -desoxiuridina: Inhibición de la timidato sintetasa por el 5-fluorouracilo Antimetabolitos 5-FdUMP

22 Análogos de pirimidinas 5-Fluorouracilo y 5-fluoro-2 -desoxiuridina: Antimetabolitos Mayor acidez:

23 Análogos de pirimidinas Citarabina (Ara-C) Antimetabolitos Forma el trifosfato e interfiere de diversos procesos relacionados con la biosíntesis del ADN: Ej: 1) se incorpora al ADN produciendo lecturas incorrectas 2) Inhibe ADN polimerasa

24 Análogos de purinas 6-mercaptopurina y 6-tioguanina Antimetabolitos Afectan la síntesis de DNA de varias maneras. Ej: inhiben la conversión del ácido inosínico en ácido adenílico y ácido guanílico Adenosina Guanosina

25 Antimetabolitos Análogos de purinas Fludarabina

26 Análogos de purinas Antimetabolitos Pentostatina: Inhibidor análogo del estado de transición. Inhibe el enzima adenosina deaminasa 2 -desoxiadenosina 2 -desoxiinosina

27 Análogos del ácido fólico (Antifolatos) Antimetabolitos Las coenzimas derivadas del ácido tetrahidrofólico son esenciales para la transferencias de unidades de un átomo de carbono en diversas biosíntesis El ácido tetrahidrofólico es esencial para la síntesis de purinas, la transformación de desoxiuridina en desoxitimidina, en la síntesis de metionina y glicina, etc.

28 Análogos del ácido fólico (Antifolatos) Antimetabolitos El ácido tetrahidrofólico se obtiene por reducción enzimática del ácido fólico adquirido en la dieta. Enzima: dihidrofolato reductasa (DHFR) Dihidrof olat o r eductasa H H 2 N N O N N N H N H O HN CO 2 H Ácido dihidrofólico CO 2 H NADPH NADP + Dihidr of olato reductasa H H 2 N N O N H N N H N H O HN CO 2 H Ácido tetrahidrofólico CO 2 H

29 Análogos del ácido fólico (Antifolatos) Antimetabolitos El ácido tetrahidrofólico se obtiene por reducción enzimática del ácido fólico adquirido en la dieta. Enzima: dihidrofolato reductasa (DHFR) Metotrexato Es el único antifolato comercial. Inhibidor de la DHFR La dihidrofolato reductasa tiene mayor afinidad por el metotrexato que por el ácido fólico

30 Antraciclinas Antibióticos antitumorales Compuestos de origen natural que, originalmente evaluados como antibióticos se convirtieron luego en antitumorales debido a su citotoxicidad Actúan mediante dos efectos: Intercalación en la doble hélice del ADN Cortan a las cadenas de ADN Doxorubicina (X=OH) Daunorubicina (X=H) La intercalación hace que las bases se separen distorcionándose el esqueleto de la doble hélice, disminuyendo el ajuste de la misma.

31 Antraciclinas Intercalación en la doble hélice del ADN Antibióticos antitumorales Estructura de la Daunorubicina intercalada en la doble hélice del ADN

32 Antraciclinas Cortan a las cadenas de ADN Antibióticos antitumorales Antraciclina Radical superóxido Radical semiquinona Mecanismo de transferencia electrónica delas antraciclinas para dañardeadn La citocromo P450 reductasa transfiere un electrón a la antraciclina formando un radical semiquinona que, a su vez, puede regenerar la antraciclina al transferir un electrón al oxígeno liberando un radical superóxido o un hidroxi-radical que cortan las cadenas de ADN. Este es tambíen el principal efecto adverso de la antraciclinas ya que estos radicales producen cardiotoxicidad

33 Antibióticos antitumorales Los radicales producen la ruptura de la cadena de ADN por dos mecanismos: a) Abstracción del hidrógeno de C-5 b) Abstracción del hidrógeno de C-4 4 radical peróxido

34 Endiinas Cortan las cadenas de ADN Antibióticos antitumorales Las endiinas son antibióticos antitumorales altamente citotóxicos cuya acción se basa en la generación por reordenamiento de Bergman de un biradical 1,4-deshidrobenceno muy reactivo Calicheamicina

35 Endiinas Antibióticos antitumorales Mecanismo: generación por reordenamiento de Bergman de un biradical 1,4-deshidrobenceno. Calicheamicina Cicloaromatización de Bergman

36 Endiinas Antibióticos antitumorales El biradical 1,4-deshidrobenceno produce la ruptura de la cadena de ADN por dos mecanismos: a) Abstracción del hidrógeno de C-5 b) Abstracción del hidrógeno de C-4 4

37 Afectan la división celular Antimitóticos Inhibidores de los microtúbulos Los microtúbulos están formados por la polimerización de un dímero integrado por α y β tubulina (estructuralmente: polipéptidos) Los microtúbulos son esenciales para la mitosis

38 Antimitóticos Los microtúbulos son esenciales para la mitosis

39 Antimitóticos Inhibidores de los microtúbulos Afectan la polimerización/despolimerización de los microtúbulos impidiendo al mitosis Alcaloides de la Vinca Vincristina y Vinblastina son alcaloides muy relacionados estructuralmente, presentes en la planta conocida como Vinca Rosea. Sus propiedades antitumorales se conocen desde hace 50 años

40 Inhibidores de los microtúbulos Antimitóticos Taxol El taxol es considerado uno de los más grandes hallazgos en la terapia anticancerígena de los últimos tiempos Se une a la β-tubulina del microtúbulo evitando su despolimerización Historia 1963 Extracto activo obtenido de la corteza del árbol Taxus brevifolia 1971 Se identifica Taxol como el componente activo Problema: obtención de cantidad suficiente de taxol

41 Antimitóticos Inhibidores de los microtúbulos Taxol El taxol es considerado uno de los más grandes hallazgos en la terapia anticancerígena de los últimos tiempos Se une a la β-tubulina del microtúbulo evitando su despolimerización Historia 1963 Extracto activo obtenido de la corteza del árbol Taxus brevifolia 1971 Se identifica Taxol como el componente activo Problema: obtención de cantidad suficiente de taxol 1988 Potier demuestra que se puede obtener por semisíntesis de las hojas Taxus baccata 1992 comercialización 1994 Primera Síntesis Total (Holton)

42 Antimitóticos Inhibidores de los microtúbulos Taxol Relaciones Estructura-Actividad

43 Metodologías en desarrollo: Terapias ADEPT Las terapias ADEPT (Antibody-directed enzyme prodrug therapy) tienen como objetivo la liberación del compuesto citotóxico solamente en las cercanías del tumor, con el objetivo de disminuir los efectos secundarios.