Menopausia* DR.$EUGENIO$ARTEAGA$URZÚA$ Departamento$de$Endocrinología$ Escuela$de$Medicina$ PonAficia$Universidad$Católica$de$Chile$$

Transcripción

1 Sociedad$Médica$de$SanAago$ XXII$Curso$ Problemas+frecuentes+en+Medicina+Ambulatoria+del+Adulto Lunes$7$de$Mayo$2012$ Menopausia* DR.$EUGENIO$ARTEAGA$URZÚA$ Departamento$de$Endocrinología$ Escuela$de$Medicina$ PonAficia$Universidad$Católica$de$Chile$$

2 Estudio*SWAN* Transición* *Menopáusica:* *Período$comprendido$entre$el$fin$de$la$vida$reproducAva$y$la$ menopausia.$se$caracteriza$por$alteraciones$menstruales$y$aumento$de$fsh.$la$transición$ menopáusica$termina$en$la$menopausia;$$ Perimenopausia:la$perimenopausia$se$$inicia$desde$el$fin$de$la$etapa$reproducAva$pero$se$ exaende$hasta$1$año$después$de$la$menopausia.$ Menopausia:$ Fecha$ del$ úlamo$ periodo$ menstrual$ espontáneo$ y$ que$ coincide$ con$ la$ depleción$folicular$casi$completa.$su$diagnósaco$es$retrospecavo.$ Postmenopausia:* Existe$ una$ fase$ temprana,$ que$ abarca$ los$ primeros$ 5$ años,$ donde$ se$ completa$la$pérdida$de$la$función$ovárica$y$se$asiste$a$pérdida$ósea$acelerada,$y$una$fase$ tardía$que$se$prolonga$desde$el$5ª$año$hasta$la$muerte.$$

3 Menopausia* Nomenclatura*y*Epidemiologia* Edad$promedio$50$años$(45$a$55$años)$ Menopausia$temprana:$antes$de$los$45$años$(5%$de$los$ casos)$ Insuficiencia$ovárica$prematura:$antes$de$los$40$años$

4 Climaterio** Es$ $ un$ término$ mas$ anaguo$ y$ menos$ preciso$ que$ corresponde$ al$ período$ de$ Aempo$ que$ se$ inicia$ al$ final$ de$ la$ etapa$ reproducava,$ e$ incluye$ la$ transición$ menopáusica,$menopausia$y$los$años$de$postmenopausia$ Insuficiencia*ovárica*prematura*(IOP)** Se$refiere$al$hipogonadismo$(amenorrea)$en$mujeres$<40$años;$$anteriormente$ se$denominaba$falla$ovárica$prematura$(fop)$o$menopausia$precoz.$$ El$cambio$de$la$terminología$expresa$el$concepto$de$potencial$reversibilidad$o$ intermitencia$en$la$función$ovárica.$$ Prevalencia:$1%.$$ Otras*Definiciones* La$mayoría$de$los$casos$es$de$causa$desconocida;$las$causas$idenAficables$son:$ iatrogénica$(ooforectomía),$quimioterapia,$radioterapia,$disgenesias$gonadales$ (síndrome$ de$ Turner),$ ooforias$ autoinmune$ en$ el$ contexto$ de$ alguna$ enfermedad$autoinmune$ Clínicamente$se$presenta$como$un$hipogonadismo$hipergonadotrópico.$

5 Consecuencias*de*la*pérdida*de*estrógenos* Tempranos* Bochornos$ Trastornos$menstruales$ Insomnio,$irritabilidad$ Inicio$de$la$pérdida$acelerada$de$hueso$y$daño$vascular$ Intermedios* Alteración$del$ánimo$ Atrofia$urogenital$ Deterioro$de$la$sexualidad$ InconAnencia$de$estrés$ Tardíos* Osteoporosis$ Enfermedad$cardiovascular$ Deterioro$cogniAvo$

6 Consecuencias*del*Hipoestrogenismo* Síntomas*Vasomotores:* Es$el$síntoma$que$con$mas$frecuencia$moAva$la$primera$consulta$ Mas$frecuentes$en$la$transición$a$la$menopausia$y$en$la$mayoría$ se$prolonga$hasta$por$dos$años$después$de$la$menopausia$$ $Afecta$a$80%$de$las$mujeres,$y$es$intenso$en$el$25%$de$ellas$ Un$grupo$reducido$puede$tener$síntomas$hasta$por$15$años$o$más$$ La$fisiopatología$involucra$un$cambio$en$el$ajuste$termorregulador$ del$hipotálamo$(dependiente$se$serotonina$y$dopamina)$

7 Consecuencias*del*Hipoestrogenismo* Atrofia*urogenital* $Es$progresiva$desde$la$transición$menopáusica$$ Síntomas$prevalentes$son$sequedad,$irritación,$prurito$vaginal,$ dispareunia,$aumento$de$frecuencia$miccional,$nicturia,$urgencia,$ inconanencia$y$mayor$riesgo$de$itu$ La$vulva$atrófica$se$asocia$a$pérdida$de$volumen$de$los$labios,$ estrechamiento$del$introito$e$inflamación$ A$diferencia$de$los$bochornos,$éstos$cambios$son$permanente$y$ progresivos$ Es$el$principal$factor$de$riesgo$de$disfunción$sexual$

8 Consecuencias*del*Hipoestrogenismo* Enfermedad*Cardiovascular* Es$la$principal$causa$de$morbilidad$y$mortalidad$en$mujeres$ postmenopáusicas$ La$Menopausia$afecta$negaAvamente$a$varios$factores$de$riesgo$CV:$ Distribución$ginecoide$de$la$grasa$da$paso$a$la$androide$ $Aumento$peso$corporal$(5kg/36$meses,$fenómeno$reversible$con$TH)$$$$$$$$$$$$$ Reducción$$sensibilidad$insulínica$ $Anormalidades$lipídicas$(en$la$menopausia$los$Triglicéridos$son$más$$ importantes$que$colesterol)$$ $ $$ Aumento$de$Presión$arterial$$ $Aumento$del$tono$simpáAco$ $Disfunción$endotelial$ $Inflamación$vascular$ Rosano$GMC,$Climacteric$2007;10$(Suppl$I)19n24$

9 Consecuencias*del*Hipoestrogenismo* Memoria*y*Estado*cogniJvo:* Mujeres$someAdas$a$ooforectomía$Aenen$mayor$deterioro$ cogniavo$y$frecuencia$de$demencia,$proporcional$a$la$precocidad$ de$la$cirugía$ Los$estrógenos$promueven$la$plasAcidad$sinápAca,$el$crecimiento$ neuronal,$la$neurogénesis$hipocampal$y$previenen$la$apoptosis$ Los$estrógenos$influyen$en$varios$sistemas$de$neurotransmisores,$ incluyendo$acealcolina,$serotonina,$noradrenalina$y$dopamina;$la$ acealcolina,$al$menos,$es$importante$$en$los$procesos$de$ memoria.$

10 Salud*Ósea* Consecuencias*del*Hipoestrogenismo* Los$estrógenos$son$uno$de$los$principales$responsables$de$la$ adquisición$y$mantención$de$la$masa$ósea$ Inhiben$a$los$osteoclastos$y$favorecen$la$formación$ósea$mediada$ por$osteoblastos$ La$deficiencia$de$estrógenos$favorece$la$resorción$ósea,$que$ supera$a$la$formación,$lo$que$lleva$a$la$pérdida$acelerada$de$masa$ ósea.$$ Es#mado(Kaplan-Meier(( * Riesgo*Acumulado** de*fractura*de*cadera** * 0,2$ 0,1$ RR$=$0.66$ 95%$nCl$=$ $ 95%$aCI$=$ $ TH$ Placebo$ TE$ Placebo$ 0$ 1* 2* 3* 4* 5* 6* 7* Tiempo*(años)* RR*=*riesgo*relaJvo;*nCI*=*intervalo*de*confianza*nominal;* aci*=*intervalo*de*confianza*ajustado* ECE$ Placebo$ Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:

11 Descripción*de*las*dos*ramas*del*Estudio*WHI* Referencia$ Rama**E+P* Rama*E*Puro* JAMA$2002;288:321$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ JAMA$2004;291:1701$ Edad$(años)$ 50n79$ 50n79$ Nº$parAcipantes$ $ $ Protocolo$ Randomizado,$doble$ciego$a$ THnCC$(ECE$0.625$mg$+$AMP$ 2,5$mg)$o$placebo$ Randomizado,$doble$ciego$a$ estrogenoterapia$pura$(ece$ 0.625$mg$)$o$placebo$ Seguimiento$(años)$ 5,2$ 6,8$ Fin$del$protocolo$ Prematuro$(05/2002)$por$ incremento$del$riesgo$de$ cáncer$de$mama$invasor$ Prematuro$(02/2004)$por$ aumento$de$acv$

12 Comparación*de*las*dos*ramas*del*Estudio*WHI* *$$ WHI$(E+P)$$JAMA$2002;288:321n33$ 2$ WHI$(E$solos)$JAMA$2004;291:1701n12$ 1,5$ *$$ *$*$ *$$ 1$ *$*$ *$*$ 0,5$ 0$ ECV$ ACV$ ETE$ Ca$mama$ Fx$cadera$Fx$vertebral$Mortalidad$

13 Riesgo*CV*en*TH*y*TE*en*Estudio*WHI* RR$1,08$(0,86n1,36)$ (años$1n6$ RR$1,08$(0,86n1,36)$ (año$7$ )$ Manson$JE,$NEJM$2003;349:523;$$Anderson$GL,$JAMA$2004;291:1701;$Hsia$J,$Arch$Intern$Med$2006;166:357$

14 Riesgo*acumulaJvo*de*Cáncer*de*Mama*en*ambas* ramas*del*estudio*whi* HR*1,26*(1]1,59)* HR*0,77*(0,59]1,01)* Chlebowski$RT$and$the$WHI$InvesAgators.$Estrogen$plus$progesAn$and$breast$cancer$incidence$and$ mortality$in$postmenopausal$women.$$jama$2010;304:1684$

15 Cáncer*de*mama*en*rama*de*Estrógenos*del*WHI* (6,8*años*de*tratamiento*y*11,8*años*de*seguimiento*total)* Anderson$G.$Conjugated$equine$oestrogen$and$breast$cancer$incidence$and$mortality$in$postmenopausal$women$with$ hysterectomy$extended$follow$up$of$the$women`s$health$iniaaave$randomised$placeboncontrolled$trial.$$

16 Cáncer*de*mama*en*Estrogenoterapia*pura*prolongada* Datos*recientes*de*la*NIH* Duración*Terapia*Estrogénica* Riesgo*de*Cáncer*de*Mama* 10n14,9$años$$ $22%$ >$15$años$ $43%$ American$AssociaAon$for$Cancer$Research,$MeeAng$2012$

17 Tratamiento*Hormonal*(TH)*

18 Hipogonadismo*Femenino* Racionalidad*del*uso*de*TH*en*Post*Menopausia* Las$múlAples$indicaciones$del$pasado$se$han$circunscrito$en$la$actualidad$a$las$ siguientes:$ $ Control$del$Síndrome$climatérico$ Mejoría$de$la$atrofia$urogenital$ Insuficiencia$Ovárica$Prematura$(IOP)$ Además,$La$FDA$acepta$los$estrógenos$con$arma$de$2ª$línea$en$prevención*de* osteoporosis*

19 Esquemas*combinados*(TE+P)*en*mujeres*con*útero* TE+P* combinada* en* modalidad* secuencial:* Se$ administra$ estrógenos$ $ todos$ los$ días$ y$ se$ agrega$ una$ progesana$ durante$ 10$ a$ 14$ días$ de$ cada$ mes.$ Este$ esquema$ suele$ producir$ flujo$ rojo$ en$ 80%,$ habitualmente$ después$ de$ la$ suspensión$de$la$progesana$ * TE+P* combinada* en* modalidad* conjnua:* administración$ diaria$ de$ estrógenos$ en$ combinación$ con$ bajas$ dosis$ de$ progesana.$ Este$ esquema$ logra$ mantener$ un$ endometrio$ atrófico$y$evita$los$flujos$rojos$en$80n90%.$ $ TE+P* secuencial* en* esquema* disconjnuo:* Es$ parecido$ al$ primer$ esquema$ con$ la$ diferencia$ que$ se$ intercala$ un$ periodo$ de$ suspensión$ de$ 7$ días$ cada$ mes,$ al$ final$ de$ la$ administración$ de$ la$ progesana.$ Este$ esquema$ también$ produce$ flujo$ rojo,$ pero$ se$ encuentra$ en$ desuso$ por$ la$ frecuente$reaparición$de$síntomas$en$los$días$de$descanso.$$ Día$1$ Día$30$

20 Comparación*de*los*estrógenos*según* la*vía*de*administración* Parámetro$ Vía*oral$ Vía*transdérmica$ Primer*paso*HepáJco* SI* NO* Eficiencia$en$control$síntomas$ SI$ SI$ Colesterol$total$$y$LDL$$ Colesterol$HDL$$ Triglicéridos$$ $ $ $ $ $ $ $ Factores$de$coagulación$ $ $ Riesgo$de$tromboembolismo$ $ $ PCR$ $ $ Proteínas$hepáAcas$(SHBG,$TBG)$ $ $ Angiotensinógeno$ $ $ En$dosis$equivalentes,$vía$oral$y$nonoral$son$igualmente$eficaces$ Preferir$vía$transdérmica$en$$quienes$el$primer$paso$hepáAco$pueda$ser$ perjudicial$(hipertrigliceridemia,$hipertensas,$mayor$riesgo$de$ete$y$con$ mayor$riesgo$cardiovascular)$$

21 Principios*Generales*para*iniciar*TH* TH$es$parte$de$estrategia$general$que$incluye$recomendaciones$de$ esalo$de$vida$en$relación$$a$dieta,$ejercicio,$evitar$tabaco$y$consumo$ moderado$de$oh$ TH$no$es$estándar$sino$personalizada$según$síntomas,$factores$de$ riesgo$y$preferencia$de$la$paciente$ Se$debe$uAlizar$la$mínima$dosis$$efecAva$de$hormonas$que$sea$capaz$ de$atenuar$los$síntomas$y$elegir$la$vía$de$administración$mas$ apropiada$ En$mujeres$con$útero$debe$agregarse$una$progesAnas$a$los$ estrógenos;$en$la$histerectomizadas$se$pueden$ualizar$estrógenos$ puros.$ Los$síntomas$$urovaginales,$cuando$son$aislados,$pueden$tratarse$con$ estrógenos$puros$locales$

22 Preparados*y*Dosis*Habituales*de*TH* $ ORALES$ $ TRANSDERMICOS$ Estrógenos* Estrógenos$conjugados$equinos$o$ sintéacos$ Estradiol$o$Valerato$de$estradiol$ Gel$Estreva$o$Ginoderm$ Diversos$parches$ Dosis* 0,3$mg$a$0,625$mg$ 1$mg$a$2$mg$ 1$a$3$puff$al$día$ (1$puff$=$0.5$mg$estradiol)$ Estradiol$25$a$50$ug/día$ $ $ $ ORALES$ ProgesJnas* Progesterona$micronizada$ (Hormoral,$Progendo)$ Nomegestrol$acetato$(Lutenyl)$ Didrogesterona$10$mg$(Duphaston)$ Trimegestona$ Drospirenona$ Ciproterona$acetato$ NoreAsterona,$etc$ Dosis* 200$mg/día$por$10$a$14$días$ 5$mg/día$por$10$a$14$días$ 10$mg/día$por$10$a$14$días$ Vienen$en$preparados$ envasados$asocoados$con$$ estradiol$o$estrógenos$ conjugados.$$

23 Preparados*y*Dosis*Habituales*de*TH* TIBOLONA* $Se$le$define$como$STEAR$(regulador$selecAvo$de$la$acAvidad$estrogénica$Asular$ $En$realidad$es$una$progesAna$con$acciones$progestaAvas,$estrogénicas$y$androgénicas$ $Dosis$habitual$2,5$mg$al$día$vo:$dosis$de$1.25$también$protegen$al$hueso$ *Efectos*favorables:* $Disminuye$síntomas$vasomotores$(menos$efecAvo$que$TH)$y$síntomas$urinarios$ $Mejoría$parcial$de$sexualidad$ $DeAene$la$pérdida$ósea$y$disminuye$riesgo$de$fracturas$vertebrales$(LIFT)$ $Efecto$neutro$en$el$endometrio$y$no$induce$flujo$rojo$ $Reduce$cáncer$mamario$invasor$ *Efectos*adversos:* $Aumenta$riesgo$de$ACV$(en$mujeres$mayores)$ $Aumenta$riesgo$de$recidiva$de$cáncer$de$mama$(LIBERATE)$ $No$existen$estudios$de$seguridad$cardiovascular$

24 Exámenes*requeridos*para*iniciar*TH* Mamogra}a$ Examen$ginecológico$con$PAP$(Eco$TV$es$optaAva)$ Es$deseable$tener$exámenes$generales$(hemograma,$perfil$lipídico,$ creaanina,$glicemia,$tsh,$orina$completa)$y$los$específicos$que$nazcan$ del$análisis$paracular$de$cada$caso$ No$es$necesario$realizar$densitometría$ósea$(ninguna$guía$la$ recomienda)$

25 Estrategias*para*Prevenir*riesgos*de*la*TH* En$general$preferir:$ $La$menor$dosis$de$estrógeno$efecAva$ El$menor$Aempo$de$terapia$que$sea$prudente$ Preferir$progesAnas$agonistas$puras$y$no$uAlizarlas$en$histerectomizadas$ Preferir$vía$transdérmica$en$caso$de$exisAr$riesgo$de$primera$pasada$hepáAca$ Riesgo*Específico* Recomendación* Cáncer$de$mama$ Riego$Cardiovascular$ Tromboembolismo$ Cáncer$de$endometrio$ CombaAr$obesidad,$alcohol$y$tabaco$ Bajar$dosis$de$E$y$uAlizar$progesAnas$agonistas$puras.$Tratar$de$no$ sobrepasar$$5$años$en$th$combinada$(e+p)$y$10$años$de$te$ Preferir$esquemas$con$menor$exposición$a$progesAnas$ Indicar$TH$en$los$primeros$10$años$de$postmenopausia$o$<60$años$ No$uAlizar$en$mujeres$con$alto$riesgo$CV$ Preferir$dosis$bajas$de$E$y$la$vía$transdérmica$ Preferir$progesAnas$agonistas$puras$en$dosis$acotadas$ Bajas$dosis$de$estrógeno,$vía$transdérmica$y$ProgesAnas$agonistas$ puras$ Dosis$apropiada$de$progesAna$por$10n14$días/mes$

26 Contraindicaciones*para*TH* 1. Antecedente$personal$de$cáncer$de$mama$ 2. Otras$$neoplasias$dependientes$de$estrógenos$(cáncer$de$ endometrio,$adenocarcinoma$del$cuello$uterino,$$melanoma)$ o$de$progesanas$(meningiomas$y$schwanomas)$$ 3. Sangrado$genital$de$origen$no$aclarado$ 4. Trombofilia$y/o$antecedente$personal$de$tromboembolismo$$ 5. Enfermedad$hepáAca$aguda$ 6. Infarto$al$miocardio,$HTA$no$controlada$

27 Gracias*

28 Efecto*de*la*Edad*de*inicio*de*TH*sobre*el*Riesgo** Cardiovascular* WHI*E+P* WHI*E*puro* Manson$JE,$et$al.$$NEJM$2003;349:523$ JAMA$2004;291:1701$