Carcinoma epidermoide de laringe estadio IV. Evolución a largo plazo

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1 Acta Otorrinolaringol Esp 2006; 57: Carcinoma epidermoide de laringe estadio IV. Evolución a largo plazo J. Herranz González-Botas, J. C. Vázquez Barro Servicio de Otorrinolaringología. Hospital Universitario Juan Canalejo. A Coruña INVESTIGACIÓN CLÍNICA Resumen: Objetivo: Analizar supervivencia, recidiva local, regional, a distancia y segundos primarios en estadios IV de laringe tratados con cirugía y radioterapia. Material: Estudio retrospectivo de 147 pacientes tratados con cirugía ± radioterapia, con un seguimiento mínimo de 5 años. Resultados: Supervivencia global y causa específica a 5 y 10 años de 42%, 35% y 49%, 45,8% respectivamente. Control locoregional del 57,7 % y 54,7% a los 5 y 10 años. Recidivas locales 25,7%, recidivas regionales 74,2%, y metástasis a distancia 10,9%. Segundos primarios 12%, el 50% en pulmón. Se analizan factores que pueden influir en la supervivencia. Conclusiones: En nuestra experiencia, la cirugía, con radioterapia complementaria en N+, permite curar un 45% de los estadios IV de laringe. La recidiva regional es la causa más frecuente de fracaso, influida por el N+, apareciendo en los primeros 36 meses de evolución. Palabras clave: Cáncer de laringe. Cirugía. Recidiva. Metástasis. Segundo primario. Epidermoid carcinoma larynx in stage IV Abstract: Objective: To determine the survival, loco-regional control, distant metastases and second primary in stage IV laryngeal carcinoma treated by surgery and radiotherapy. Material: Retrospective study of 147 patients treated with surgery and radiotherapy with a 5 year minimun follow-up. Results: Overall and cause specific survival at 5 and 10 years was 42%, 35% and 49%, 45.8% respectively. Loco-regional control was 57.7 % and 54.7% at 5 and 10 years. Local recurrences presented in 25.7%, regional recurrences in 74.2%, and distant metastases 10.9%. Second primary tumors developed in 12% of the patients, 50% of the cases in the lungs. Factors related to survival are evaluated. Conclusions: In our experience, surgery with postoperative radiotherapy in N+, controls 45% of stage IV laryngeal carcinoma. Regional recurrencies are the main cause of failure, more frequent in N+ patientes, present in the first 36 months after treatment. Key words: Larynx carcinoma. Surgery. Recurrence. Distant metastasis. Second primary. INTRODUCCIÓN No hay un consenso sobre cuál es el método más efectivo para el tratamiento de los carcinomas avanzados de laringe. Diferentes opciones terapéuticas, que incluyen asociaciones entre quimioterapia, radioterapia y cirugía, buscan incrementar la supervivencia del paciente reduciendo la morbilidad terapéutica, y optimizando los recursos disponibles 1. La mejor opción varía en función del estado general del paciente, características del tumor (infiltración en profundidad, destrucción del cartílago, volumen tumoral), experiencia del equipo terapéutico, disponibilidad de infraestructuras y preferencias del paciente. En nuestro medio el tratamiento más frecuentemente empleado sigue siendo la cirugía, con o sin radioterapia complementaria. En nuestro medio la experiencia obtenida en los últimos 20 años, con la radioterapia 2, o más recientemente con los programas de preservación de órgano, no avalan un cambio de estrategia terapéutica. Los resultados de supervivencia y preservación de órgano obtenidos en nuestro medio distan de las cifras refrendadas en los estudios básicos publicados en la literatura 3. Es por ello que la cirugía, con radioterapia complementaria en función del escenario quirúrgico, sigue siendo nuestro tratamiento más habitual en los estadios IV de cáncer de laringe, por ser el que, en nuestro medio, mayor supervivencia aporta a nuestros pacientes. El objetivo de este estudio es el análisis, a largo plazo, de nuestra experiencia en el tratamiento quirúrgico del carcinoma epidermoide de laringe estadio IV, evaluando supervivencia, control local, regional y a distancia, así como la aparición de segundos primarios, de manera que podamos compararlos, de forma objetiva, con otros métodos terapéuticos. Correspondencia: Jesús Herranz González-Botas Rua Courel, Oleiros (A Coruña) jhg@canalejo.org Fecha de recepción: Fecha de aceptación: MATERIAL Y MÉTODO Se realizó un análisis retrospectivo del Registro de Tumores de Cabeza y Cuello del Servicio de Otorrinolaringología del Hospital Universitario Juan Canalejo buscando to- 419

2 J. HERRANZ GONZÁLEZ-BOTAS ET AL. dos los pacientes, previamente no tratados, con diagnóstico confirmado de carcinoma epidermoide de laringe estadio IV entre el 1 de enero de 1980 y el 31 de diciembre de 1999, tratados con cirugía con intención curativa. Cumplieron los requisitos 151 pacientes. De ellos, 4 (2,6%) se perdieron durante el seguimiento, libres de enfermedad, a los 2, 6, 12 y 14 meses. Los 147 pacientes restantes forman el grupo a estudio. Todos fueron estadiados siguiendo las normas de la AJC y UICC de , después del estudio anatomopatológico de la pieza resecada. La distribución ptpnm puede verse en la Tabla 1. Ninguno de los pacientes presentaba metástasis a distancia. Todos los pacientes fueron sometidos a cirugía como tratamiento inicial, siendo la intervención más frecuente la laringuectomía total 78,2% (115/147), seguida de la horizontal supraglótica, 19% (28/147), y la casi total de Pearson, 2,7% (4/147). En el 94% de los pacientes (138/147) se realizó disección cervical simultánea a la cirugía laríngea. El tipo de vaciamiento se describe en la Tabla 2. El vaciamiento funcional se realizó siguiendo los criterios de Oswaldo Suárez, disecando las área II a V 5. El vaciamiento radical conlleva la resección de músculo esternocleidomastoideo, yugular interna, nervio espinal y glándula submaxilar. La localización más frecuente de las lesiones fue la supraglotis, 73,5% (108/147), seguida de la glotis, 23,8% (35/147) y la subglotis, 2,7% (4/147). Fueron sometidos a tratamiento radioterápico postquirúrgico el 66,6% (98/147) de los pacientes. El protocolo radioterapéutico habitual fue de 5000 a 6400 cgy, en tres volúmenes, dos en cadenas ganglionares y uno en zona del primario, con campos laterales y opuestos en la zona del primario y zonas ganglionares altas, y campos anteroposteriores en zona ganglionares baja. Se empleó Cobalto 60 (TH-780) hasta alcanzar los 5000 cgy, a razón de 200 cgy por sesión, cinco sesiones semanales. La sobreimpresión de las zonas críticas, que eran marcadas con clips durante la intervención, se realizó con electrones 12 MeV (SA-42F), a razón de 200 cgy por sesión, durante 7 sesiones, con un solo campo. El seguimiento medio global ha sido de 64,6 meses, siendo de 115 meses para los pacientes vivos en el momento de finalizar el estudio. Se define recidiva local, o regional, como la aparición de recidiva tumoral en el territorio tratado durante los 5 años posteriores al tratamiento inicial, o después si se descarta la presencia de otro tumor que pueda considerarse como origen de la recidiva. Se considera metástasis a distancia la presencia de células tumorales fuera del territorio primario, confirmada clínica o histológicamente. Tabla 1: Distribución por estadios TN N0 N1 N2 N3 T T T T Se considera como segundo primario otro tumor localizado en otro sistema de la economía que no tenga relación con la laringe. Estadística Tanto las curvas de supervivencia acumulada como el riesgo de recidiva loco regional se calcularon con el método de Kaplan-Meier. La comparación de supervivencias en función de diferentes criterios se realizó con el método de log-rank. La significación estadística se considera con un valor de P 0,05. El tiempo libre de enfermedad se calculó desde el momento de la intervención quirúrgica hasta la aparición de la recidiva, metástasis a distancia, o aparición de segundo primario. La supervivencia se calculó desde el momento del tratamiento hasta el fallecimiento o última revisión. A los pacientes sin recidiva loco-regional en la última revisión se les considera sin evidencia de enfermedad. Para todos estos cálculos se empleó el programa estadístico SPSS desarrollado por Apache Software Foundation. RESULTADOS La edad media de los 147 pacientes era de 59 años con un rango de 88 a 39 años, siendo el 98,7% (145/147) varones. El 90% eran fumadores habituales. La evolución media de los síntomas, antes de acudir al otorrinolaringólogo, fue de 4,3 meses (rango: 0 a 12 meses). Supervivencia Tabla 2: Tratamiento quirúrgico del cuello Sin vaciamiento 9 Funcional unilateral 45 Funcional bilateral 68 Radical unilateral 12 Funcional + radical 12 Radical bilateral 1 La supervivencia global a los 3, 5, 10 y 15 años fue respectivamente de 51%, 42,3%, 35,8 y 21,6%, siendo la supervivencia causa específica de 58%, 49%, 45,8% y 40,9% respectivamente (Figura 1). La supervivencia causa específica no se vio influenciada, de forma significativa, por edad, localización o T, pero sí por el N (log rank: 0,017). A lo largo del estudio fallecieron el 68,7% (101/147) de los pacientes. El 48,3% (71/147) lo hizo por causas relacionadas con su tumor. De ellos, el 78,9% (56/71) fallecieron por recidiva loco-regional, siendo el 60,6% (43/71) por recidiva regional, el 18,3% (13/71) por recidiva local y el 21,1% (15/71) por metástasis a distancia. El 50% de los fallecimientos por causa del tumor tuvieron lugar en los primeros 16 meses tras el tratamiento inicial, el 78% en los 3 primeros años, y el 92% en los 5 primeros años. 420

3 CARCINOMA ESTADIO IV DE LARINGE Figura 1. Supervivencia causa específica. Control loco-regional El control loco-regional a los 18, 36 y 60 meses fue de 65,3%, 57,7% y 54,7% respectivamente, con un riesgo acumulado de recidiva de 34,7%, 42,3% y 45,3% en los mismos períodos de tiempo (Figura 2). El riego de recidiva loco-regional no se vio influido, de forma significativa, por localización o T, pero sí por el estadio N (log rank: 0,007) (Figura 3). Se identificaron recidivas loco-regionales en el 44,9% (66/147) de los pacientes, siendo el 25,7% (17/66) locales y el 74,2% (49/66) regionales. El control local fue del 88,3% (130/147) y el regional del 66,6% (98/147). La incidencia de recidivas locales y regionales en relación con el empleo o no de radioterapia complementaria se muestra en la Tabla 3. El 94% (16/17) de las recidivas locales y el 91,8% Figura 3. Control loco-regional en función del estadio N. (45/49) de las recidivas regionales aparecieron en los primeros 36 meses. El tratamiento de rescate fue efectivo en el 23,5% (4/17) de las recidivas locales y en el 12,2% (6/49) de las regionales. Metástasis a distancia La presencia de metástasis a distancia se identificó en un 10,9% (16/147) de los pacientes, de los cuales el 87,5% (14/16) eran N+ (Tabla 3). En el 50% de los casos la metástasis se localizó en el pulmón. El intervalo medio entre el tratamiento y la aparición de las metástasis a distancia fue de 22 meses, con un rango de 4 a 56 meses, con el 81% (13/16) presentándose en los primeros 36 meses. Fue la causa de muerte del 93,7% (15/16) de los pacientes que la presentaron. El estadio T no influyó en la incidencia de metástasis a distancia; 12% (3/18) en T1 y T2 frente a un 10% (13/129) en T3 y T4. El índice fue de un 5% (3/59) en los estadios N0-1, frente a un 14% (13/88) en los N2-3. La mayoría de las metástasis a distancia aparecieron en pacientes con carcinomas supraglóticos 87,5 % (14/16), seguido por los glóticos 12,5% (2/16). Segundos primarios Un 12,2% (18/147) de los pacientes desarrollaron un segundo tumor primario cuya localización se muestra en la Tabla 4. El intervalo medio hasta la aparición del segundo Tabla 3: Recidivas locales, regionales y a distancia en pacientes N+ con y sin radioterapia complementaria Figura 2. Riesgo acumulado de recidiva loco-regional. Local Regional A distancia n % n % n % Sin radioterapia (n=31) Con radioterapia (n=83) 11 13, ,8 421

4 J. HERRANZ GONZÁLEZ-BOTAS ET AL. primario fue de 43 meses con un rango e 3 a 156 meses. El 50% de estos segundos tumores (9/18) fue descubierto en los primeros 18 meses tras el tratamiento inicial, y el 33,3% (6/18) después de los 5 años. Este segundo tumor fue la causa de muerte en el 89% (16/18) de los pacientes que lo desarrollaron. DISCUSIÓN Tabla 4: Localización de segundos primarios Localización n % Pulmón 6 33,3 Vejiga 3 16,6 Esófago 2 11,1 Cavidad oral 2 11,1 Suprarrenal 1 5 Piel (Melanoma) 1 5 Estómago 1 5 Tiroides 1 5 Colon 1 5 La filosofía de tratamiento para un carcinoma epidermoide de laringe estadio IV varía de forma considerable. Los sesgos, o preferencias, derivados de la formación, experiencia y disponibilidad de infraestructura condicionan las opciones de tratamiento. La radioterapia 6,7 y la cirugía 8,9, individualmente o asociadas, eran los métodos habituales en el tratamiento del cáncer de laringe avanzado hasta la aparición de la quimioterapia a principio de los El cáncer de laringe es una enfermedad con un alto grado de curación mediante cirugía, asociada o no a radioterapia. La supervivencia causa específica a 5, 10 y 15 años de 49%, 45% y 40,9%, indica que, incluso en el estadio más avanzado, podemos curar 1 de cada dos pacientes. La supervivencia oscila en diferentes series de un 53 a un 81% La cirugía permite al paciente una rápida recuperación, un alto control local, y la posibilidad de mantener la función laríngea en el caso de ser subsidiario de una laringuectomía parcial (supraglótica o cricohioidopexia), manteniendo las funciones esfinteriana, deglutoria y respiratoria 13,14. La laringuectomía supraglótica consigue un control local del 94,6%. La introducción de la cricohioidopexia y la cricohioidoepiglotopexia ha reducido, en casos seleccionados, el número de laringuectomías totales, en pacientes con estadios T3 y T4 que antes eran candidatos a cirugía radical. Tumores supraglóticos con afectación de comisura anterior, tumores glóticos bilaterales, que precisen incluso la resección de una aritenoides pueden ser subsidiarios de cirugía parcial 13. La CHEP y la CHP no se han incluido en este estudio ya que su introducción en nuestra institución es posterior al año No es pues necesaria la preservación del órgano para la preservación de la función. Cuando la cirugía parcial no está indicada, la rehabilitación vocal mediante la casi total de Pearson o mediante una fístula traqueoesofágica y prótesis fonatoria, puede dar resultados satisfactorios El alto número de pacientes con carcinoma de localización supraglótica puede deberse al hecho de que nuestras indicaciones para la laringuectomía horizontal supraglótica son muy estrictas, descartando aquellos pacientes con afectación de cuerda, aritenoides, comisura anterior o extensa a nivel de la base de la lengua. No somos partidarios de lariguectomía supraglótica ampliada a una cuerda o a un aritenoides. No cabe duda que la presencia de un traqueostoma permanente es una secuela importante, pero ésta no está causada por la cirugía sino por la extensión de la lesión, y es consecuencia del tratamiento indicado con el objetivo de un mayor control local y regional, responsables de la supervivencia. Los análisis de calidad de vida realizados en parte de los pacientes analizados en este estudio, no mostraron diferencias significativas cuando se compararon con pacientes sometidos a cirugías menos agresivas que no conllevan un traqueostoma permanente 18. Estudios realizados en pacientes sometidos a tratamiento de preservación de órgano muestran que los pacientes no vinculan la calidad de vida con la preservación de la laringe 19. El control local fue del 89,5%, pero el control regional fue del 64,7%, causando la mayor parte de las muertes por el tumor, 60,6%, la mayor parte ocurridas en los 3 primeros años de seguimiento, 85,7%. Es un dato claro en la literatura que cuanto mayor es la afectación ganglionar, mayor es la incidencia de recidiva regional y a distancia 20. La comparación con series tratadas exclusivamente con radioterapia es difícil dado que suelen incluir pacientes en los que la cirugía está contraindica, bien sea por la extensión loco-regional de la lesión o por la comorbilidad presente en el paciente, lo que sesga el resultado. El empleo del estadiaje clínico y patológico establece un nuevo sesgo, importante, ya que está descrito que el error en la valoración clínica del cáncer de laringe llega hasta un 50% 21. Por otro lado, no siempre se expresan los resultados como supervivencia causa específica y control local y regional, lo que nos impide comparar los datos que nos interesa conocer 7. Teniendo esto en cuenta, los resultados entre una serie T3N0 glóticos, tratados con cirugía y radioterapia en la Clínica Mayo y otra similar tratada con radioterapia y cirugía de rescate en Toronto, no muestra diferencias, con una supervivencia causa específica a 5 años de 74% y 73% 7,22. La serie de Nguyen-Tan (cirugía + radioterapia) muestra un control loco-regional a los 5 años de un 72%, con una supervivencia global a 5 años del 51% 10. Los buenos resultados obtenidos con la quimioterapia de inducción con platino y 5-Fu llevaron al desarrollo de los programas de preservación de órgano, modificando sustancialmente las expectativas del tratamiento 3, expectativas que no se vieron confirmadas con una mayor supervivencia de los pacientes 23. La preferencia de una u otra opción depende de los resultados obtenidos en cada institución, y en la nuestra no se justifica. Un meta-análisis de tres protocolos en pacientes con carcinoma de laringe avanzados, que compara pacientes sometidos a cirugía radical más radiote- 422

5 CARCINOMA ESTADIO IV DE LARINGE rapia con pacientes que recibieron quimioterapia neo-adyuvante con cis-platino y 5-fluouracilo, seguido de radioterapia en los que presentaron una respuesta > 50% y cirugía radical en los que la respuesta fue < 50%, mostró una tendencia no significativa a favor del grupo control (cirugía + radioterapia) 24. El brazo con quimioterapia presentó una reducción en la supervivencia a 5 años de un 6%, 45% contra 39%, por lo que alertan sobre el peligro de reducir la supervivencia con la intención de conservar la laringe 24. La proliferación de programas de tratamiento, fuera de estudios controlados, ha hecho todavía más difícil la evaluación objetiva de resultados. Las expectativas no justifican que la quimio-radioterapia sea el tratamiento de elección. Hay todavía muchas incógnitas por resolver y parámetros a valorar como la calidad de vida, el coste beneficio y la reproducción de resultados en diferentes instituciones, por lo que es difícil trasladar a la clínica diaria los resultados de la intensiva investigación clínica que se hace en este campo 25. Las investigaciones más recientes abogan por el tratamiento concomitante de radioterapia y quimioterapia con cis-platino frente a la quimioterapia de inducción y radioterapia posterior o la radioterapia sola 26. La aparición de metástasis a distancia, 10%, similar a otras series 20, no se incrementó con el T, pero sí con el N, siendo la causa de muerte en prácticamente todos los pacientes que la sufrieron. El hecho de que todos los pacientes con metástasis a distancia fueran sometidos a radioterapia complementaria, indica que la mayor afectación regional está asociada a una mayor tendencia a las metástasis a distancia. De igual manera, la incidencia de metástasis a distancia fue mayor en los carcinomas supraglóticos que en los glóticos, debido a su mayor capacidad de diseminación linfática. La presencia de segundos primarios fue del 12,2%, similar a otras series tanto en número como en localizaciones 10,27,28. Su incidencia no está relacionada con la afectación ganglionar, pero en nuestra serie a diferencia de otras, muestra una mayor incidencia en los supraglóticos que en los glóticos 20. En pacientes con cáncer de laringe, sobre todo en los fumadores, los segundos primarios tienen una mayor incidencia en el pulmón, por lo que estos pacientes podrían beneficiarse de un seguimiento radiológico más exhaustivo sobre el pulmón 29. En nuestra serie, la presencia de recidivas tanto locales, regionales como a distancia son la causa de muerte de los pacientes, fundamentalmente por el pobre resultado obtenido en el control de estas recidivas. Se ha conseguido mejorar el control regional mediante un tratamiento más agresivo en los N0 30, pero este mayor control no se ha traducido en una mejoría de la supervivencia Añadir radioterapia al tratamiento quirúrgico del cuello, en nuestra experiencia no ha aportado mayor supervivencia. Los pacientes con metástasis cervicales van peor que los que no las tienen, y la presencia de extensión extracapsular hace que la evolución sea todavía peor, pero la radioterapia no mejora esta situación 32,33. CONCLUSIONES La mejor estrategia para el tratamiento del cáncer de laringe avanzado no está definida de forma clara, en cuanto a los programas de preservación de órgano se refiere. La opción de la cirugía, con o sin radioterapia complementaria, ofrece un control local elevado, con la posibilidad de conservar las funciones laríngeas en los casos subsidiarios de cirugía parcial, y de rehabilitación vocal en el caso de la cirugía radical. La mejoría en la supervivencia exige un mayor control regional y diagnosticar su presencia con mayor rapidez, así como la de las metástasis a distancia y los segundos primarios. Las pruebas radiológicas actuales identifican las lesiones macroscópicas, pero son incapaces de identificar la enfermedad subclínica, fundamental para poder incrementar la curación de estos pacientes. Referencias 1. Jalisi S, Jalisi M. Advanced laryngeal carcinoma: surgical and nonsurgical management options. Otolaryngol Clin North Am 2005; 38: Herranz J, Fernández M, Ramos S, Vázquez Barro C, Sarandeses García A, Martínez Vidal J, Veiras C. Radioterapia en carcinoma T1 glótico. Control local y supervivencia. Acta Otorrinolaringol Esp 2000;51: Spaulding MB, Fischer SG, Wolf GT. Tumor response, toxicity, and survival after neoadjuvant organ-preserving chemotherapy for advanced laryngeal carcinoma. The Department of Veterans Affairs Cooperative Laryngeal Cancer Study Group. 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