MORTALIDAD EN EL CÁNCER DE LARINGE EN ESTADIOS AVANZADOS RESUMEN ABSTRACT

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1 INVESTIGACIÓN CLÍNICA APLICADA MORTALIDAD EN EL CÁNCER DE LARINGE EN ESTADIOS AVANZADOS M.ª T. LAHOZ ZAMARRO, J. MARTÍNEZ SUBÍAS, A. GALVE ROYO, P. PRIETO ANDRÉS* SERVICIO DE OTORRINOLARINGOLOGÍA. *SERVICIO DE MEDICINA PREVENTIVA. HOSPITAL OBISPO POLANCO. TERUEL. RESUMEN Los pacientes con carcinoma de laringe avanzado presentan una mortalidad elevada, dadas las altas tasas de recidiva locorregional, segundos cánceres y metástasis a distancia. Realizamos un estudio sobre los factores que más influyen en la mortalidad en los estadios III y IV encontrando como más importante la presencia de adenopatías cervicales metastásicas (p=0,001), la extensión extracapsular (p=0,002) y el estadio N (p=0,005). PALABRAS CLAVE: Cáncer de laringe avanzado. Mortalidad. Adenopatías cervicales. ABSTRACT MORTALITY IN ADVANCED LARYNGEAL CARCINOMA Patients with advanced laryngeal carcinoma present a high mortality rate due to locoregional recurrence, distant metastases and second cancer. We present a report about the most important prognostic factors in mortality in patients included in III and IV stages. The most importants are the presence of metastatic lymph nodes (p=0.001), extracapsular spread (p=0.002) and N stage (p=0.005). KEY WORDS: Advanced laryngeal carcinoma. Mortality. Cervical lymph nodes. Correspondencia: M.ª Teresa Lahoz Zamarro, Argentina, n.º 1, 2.º-J Teruel. Fecha de recepción:

2 ACTA OTORRINOLARINGOLÓGICA ESPAÑOLA INTRODUCCIÓN Según el registro de tumores de nuestro Hospital Obispo Polanco de Teruel el cáncer de laringe es el sexto de los tumores no cutáneos, con una tasa de incidencia ajustada de 20,7 por habitantes, y supone el 7,2% del total de tumores diagnosticados en nuestro Hospital. Los pacientes con carcinoma de laringe muchas veces se diagnostican en estadios avanzados lo cual tiene mal pronóstico aunque se haya conseguido alargar su supervivencia, debido a la alta tasa de recidivas locorregionales que para algunos suponen más de la mitad de mortalidad 1,2, metástasis a distancia, y segundos cánceres. Hemos realizado un estudio tratando de determinar qué factores son los que más influyen en su mortalidad, poniendo especial atención en el estudio ganglionar cervical. MATERIAL Y MÉTODO Realizamos un estudio retrospectivo de pacientes diagnosticados en nuestro servicio de carcinoma escamoso de laringe y de hipofaringe entre los años 1990 y Hemos seleccionados aquéllos que, perteneciendo a los estadios III y IV, fueron tratados quirúrgicamente con laringuectomía y vaciamiento cervical. De todos los pacientes hemos obtenido los siguientes datos: edad, hábito tabáquico, presencia de adenopatías palpables en la primera visita, tipo de intervención quirúrgica y las complicaciones postoperatorias, localización del tumor primario, la presencia o no de ulceración y el tamaño tumoral, el número de adenopatías cervicales histológicamente positivas, su tamaño y niveles de localización, la presencia de extensión ganglionar extracapsular y de infiltración del borde quirúrgico, la presencia o no de recidiva local y ganglionar, la presencia de segundas neoplasias y de recidiva periestomal, las metástasis a distancia y el tiempo de supervivencia. El seguimiento mínimo ha sido de dos años y medio. Utilizamos para ello el paquete estadístico SPSS, comparando los datos anteriores mediante la prueba de chi cuadrado, aceptando como nivel de significación una p<0,05. Analizamos la supervivencia mediante el método no paramétrico de Kaplan y Meier. La comparación entre los diferentes tipos de curvas de supervivencia se ha realizado mediante el test de Logrank, aceptando como diferencias significativas una p<0,05. Para conocer el riesgo de morir para determinadas variables ajustadas por el resto, utilizamos la regresión de Cox. RESULTADOS Incluimos 57 pacientes, todos ellos varones, con carcinoma escamoso faringolaríngeo en estadio III y IV tratados quirúrgicamente con laringuectomía total o parcial y vaciamiento cervical. La distribución según localización fue de 33 (58%) supraglóticos, 5 (9%) glóticos, 5 (9%) subglóticos y 14 (24%) de seno piriforme. Eran fumadores 52 y no fumadores, al menos en los últimos 10 años, 5. La edad oscilaba entre 37 y 81 años, con una media de 60 (desv st. 9,9). Respecto a la diferenciación tumoral la mayoría fueron carcinomas medianamente diferenciados 33 (58%), 20 (35%) pobremente diferenciados, y 4 (7%) bien diferenciados. Respecto al estadio tumoral hubo 1 (2%) T1, 10 (19%) T2, 24 (40%) T3, y 22 (39%) T4, y 23 (40%) N0, 10 (18%) N1, 15 (26%) N2, y 9 (16%) N3 (tabla 1). Fueron tratados con laringuectomía total y vaciamiento cervical 47 (82%) y laringuectomía parcial más vaciamiento cervical 10 (18%). Recibieron radioterapia postoperatoria todos los tumores de hipofaringe, los T4, aquellos casos en que el borde quirúrgico aparecía infiltrado y siempre que aparecían adenopatías histológicamente positivas en el vaciamiento cervical; en total fueron 44 (77%). Sufrieron complicaciones durante el postoperatorio el 55% de los pacientes (anemia severa que requirió transfusión sanguínea, neumonía, derrame pleural, infección de la herida, faringostoma, hemorragia digestiva, ictus). La pieza anatomopatológica estaba ulcerada en 23 (57%) pacientes y el tamaño de la tumoración laríngea fue menor de 2 cm en 10 (18%), entre 2 y 4 cm en 33 (58%) y mayor de 4 cm en 14 (24%). Existía infiltración del borde quirúrgico en 5 (8%). En el momento del diagnóstico habían presentado adenopatías palpables 28 (47%), mientras que histológicamente fueron positivas en 34 (60%) (tabla 2), presentaron más de 3 ganglios positivos 18 (32%), afectación ganglionar a diferentes niveles 17 (30%) y extensión extracapsular 17 (30%). No encontramos relación estadísticamente significativa entre el estadio T tumoral y la edad (p=0,56) o la lo- Tabla 1: Relación entre el estadio tumoral y la afectación ganglionar cervical T1 T2 T3 T4 N N N N Test deχ 2 p=0,03 495

3 M.ª T. LAHOZ ZAMARRO ET AL. MORTALIDAD EN CÁNCER DE LARINGE AVANZADO Tabla 2: Relación entre el N clínico y el N patológico N + CLÍNICO (Adenopatías palpables) N0 CLÍNICO (No adenopatías palpables) N N1 4 5 N N3 8 0 Tabla 4: Relación entre la presencia de ganglios histológicamente invadidos y los grupos de edad < 45 años de 45 a 65 años > 65 años Ganglios + 3 (75%) 24 (71%) 7 (37%) Ganglios 1 (25%) 10 (29%) 12 (63%) Test deχ 2 p=0,04. Tabla 3: Relación entre la presencia de ganglios histológicamente invadidos y la localización tumoral Supraglótico Glótico Subglótico Seno Piriforme Ganglios + 20 (61%) 1 (20%) 1 (20%) 12 (86%) Ganglios 13 (39%) 4 (80%) 4 (80%) 2 (14%) Test deχ 2 p=0,01. Tabla 5: Relación entre la presencia de ganglios histológicamente invadidos y la diferenciación tu- CEBD CEM CEPD Ganglios + 21 (61%) 13 (65%) Ganglios 3 (100%) 13 (39%) 6 (35%) Test deχ 2 p=0,09. calización (p=0,22), ni entre el estadio ganglionar N y la edad (p=0,18), la localización (p=0,20), la ulceración tumoral (p=0,66) o el tamaño (p=0,2). Sí hubo relación entre el estadio de extensión T y el ganglionar N (p=0,03). Encontramos relación estadísticamente significativa entre la localización tumoral y la presencia de ganglios histológicamente invadidos (p=0,01), con un claro predominio de las localizaciones supraglótica y de seno piriforme, frente a los glóticos y subglóticos; en total metastatizaron el 61% de los supraglóticos, el 86% de los de seno piriforme, el 20% de los glóticos y el 20% de los subglóticos (tabla 3). También encontramos relación entre los ganglios positivos y la edad (p=0,04), estando afectados el 75% del total de los menores de 45 años, un 71% de los pacientes entre 46 y 65 años y un 37% de los mayores de 66 (tabla 4). No encontramos relación entre los ganglios positivos y la diferenciación histológica tumoral (p=0,09), aunque ningún carcinoma bien diferenciado presentó adenopatías histológicamente positivas, frente a un 61% de los medianamente diferenciados y a un 65% de los pobremente diferenciados (tabla 5). Nueve pacientes (16%) presentaron recidiva ganglionar cervical, recidiva local en 12 (21%), recidiva periestomal 2 (3%) y segundo cáncer en 7 (12%). Las recidivas aparecieron entre 2 y 48 meses tras la intervención quirúrgica y el 50% antes de los 12 meses. Al estudiar las recidivas ganglionares y locales relacionándolas con el resto de los parámetros, sólo encontramos relación entre las recidivas ganglionares y el N palpable (p=0,04), la afectación histológica ganglionar (p=0,03) y el tamaño del tumor primitivo (p=0,03). A lo largo del seguimiento presentaron metástasis a distancia 20 (35%) pacientes. Se localizaron 6 en pulmón, 3 cerebrales, 1 mediastínica, 2 cutáneas, 1 en peñasco, 1 ósea y 6 en múltiples localizaciones. Aparecieron entre 2 y 41 meses tras el diagnóstico inicial, el 50% en los 12 primeros meses y el 75% antes de 15 meses. La relación también fue positiva entre estas metástasis y la afectación histológica ganglionar (p=0,02), así como con la presencia de 3 o más ganglios (p=0,08), pero no con el resto de las variables. En la evolución destacamos estar vivos 26 pacientes (45%) y 31 éxitus (55%), falleciendo por causa tumoral 27 y por otras causas 4 pacientes (cirrosis, apendicitis complicada, politraumatismo, infarto de miocardio). Relacionando el éxitus por cáncer con los anteriores parámetros encontramos relación estadísticamente significativa con la localización del tumor primario (p=0,05), falleciendo el 51% de los tumores supraglóticos, el 60% de los subglóticos y el 79% de los de seno piriforme. También fue muy significativa la relación estadística con las adenopatías cervicales, tanto con los N palpables (p=0,04), como con el estadio N (p=0,002), observándose una mayor frecuencia de éxitus a medida que aumenta el estadio ganglionar (chi cuadrado de tendencia lineal p=0,001); así aparecieron un 26% de éxitus en los N0, frente al 67% en los N3; también en la extensión extracapsular (p=0,02) con un 76% de éxitus en los que la tenían frente a un 44% en los que no, y simplemente en la presencia de ganglios histológicamente positivos (p=0,0004), con un 81% de fallecimientos en los que la presentaban frente al 35% de los que no. También fue muy significativa la relación entre el éxitus y la recidiva local (p=0,007) o ganglionar (p=0,002). 496

4 ACTA OTORRINOLARINGOLÓGICA ESPAÑOLA Funciones de supervivencia Funciones de supervivencia Figura 1. Supervivencia en función de la afectación ganglionar. Figura 2. Supervivencia en función de la afectación extracapsular. En el análisis de supervivencia encontramos relación estadísticamente significativa con la localización del tumor primitivo (p=0,01), con una supervivencia a los 3 años del 100% de los glóticos, el 55% de los supraglóticos, el 40% de los subglóticos, y el 15% de los de seno piriforme. También fue positiva la relación con la presencia de ganglios positivos (p=0,001), con una supervivencia a 3 años del 31% en aquéllos que la tenían, frente al 78% en los que no (figura 1); con la presencia de ganglios a varios niveles (p=0,02), con una supervivencia a 3 años del 15% en los que sí frente al 55% en los que no; con la afectación extracapsular (p=0,0026) (figura 2), con una supervivencia a 3 años del 24% versus 66%; con la presencia de más de 3 ganglios (p=0,01), supervivencia a 3 años del 23% versus 60% (tabla 6); y con el estadio N (p=0,005) (tabla 7). En el análisis de regresión de Cox, calculamos el riesgo de morir de estos pacientes con carcinoma de laringe e hipofaringe en estadios avanzados, eliminando la influencia de otras variables confusoras, y hemos obtenido un riesgo 15 veces mayor con la presencia de metástasis a distancia, 6 veces con la presencia de ganglios positivos, 2 veces con la recidiva ganglionar, 3 veces con la recidiva local, y finalmente un riesgo levemente mayor con la edad, resultados que aparecen en la Tabla 8. DISCUSIÓN Hemos realizado un estudio de pacientes con carcinoma faringolaríngeo diagnosticado en estadios avanzados y tratados quirúrgicamente tratando de averiguar qué parámetros son los que más han influído en su mortalidad. Se trataba en su mayoría de tumores supraglóticos y de seno piriforme, con casi un 60% de afectación ganglionar regional. Coincidiendo con numerosos autores 3-5, son las adenopatías cervicales metastásicas el parámetro que hemos encontrado más importante respecto al pronóstico de estos pacientes, con una supervivencia mucho menor en aquellos pacientes con adenopatías histológicamente positivas, con extensión extracapsular, con 3 o más ganglios positivos y con ganglios a diferentes niveles. En nuestro estudio la presencia de estas adenopatías clínicamente palpables en el primer examen ya es un elemento pronóstico fundamental, pues su relación Tabla 6: Supervivencia del cáncer de laringe e hipofaringe en función de las adenopatías cervicales Supervivencia Ganglios sí Ganglios no Extracapsular sí Extracapsular no Más de 3 ganglios Más de 3 ganglios en meses sí no 12 73% 100% 64% 92% 61% 94% 24 48% 83% 39% 76% 35% 76% 36 31% 78% 24% 66% 23% 60% 48 19% 62% 13% 54% 18% 44% Ganglios sí: Test de Logrank p=0,0002. Afectación extracapsular: Test de Logrank p=0,0026. Más de 3 ganglios invadidos: Test de Logrank p=0,

5 M.ª T. LAHOZ ZAMARRO ET AL. MORTALIDAD EN CÁNCER DE LARINGE AVANZADO Tabla 7: Supervivencia del cáncer de laringe e hipofaringe en función del estadio ganglionar N. Supervivencia N0 N1 N2 N3 en meses % 90% 70% 66% 24 82% 57% 38% 44% 36 76% 34% 19% 48 62% 22% Test de Logrank p=0,005 con el éxitus es estadísticamente significativo (p=0,04), con una supervivencia a 4 años del 20% en aquéllos que las presentaban frente al 55% de los que no. Coincide con nosotros Traserra 6, quien encuentra un 37% de supervivencia a 5 años en los pacientes con adenopatías palpables en la primera visita, frente a un 73% de supervivencia en los que no las presentaban. Además, de todos es sabido que la presencia de adenopatías histológicamente positivas es más alta que las palpables 7. En nuestro estudio éstas suponen un 47% frente a un 60% de positividad tras el vaciamiento cervical; es una diferencia del 13%, baja en relación a otros autores que suelen presentar cifras alrededor del 30-40%, lo que es lógico pues nuestro estudio incluye sólo pacientes en estadios avanzados. También destacamos un paciente con adenopatías clínicas que no lo fueron histológicamente; se trata de falsos positivos que atribuimos a ser inflamatorios. Clásicamente se admite que hay tumores que dan lugar a escasas adenopatías, como son los localizados en la glotis, donde aparecen en un 14% si son mayores de 2 cm, hasta un 30% si la cuerda está fija, y hasta un 40% en los T4. Los cánceres subglóticos suelen tener afectación ganglionar en la mayoría de los casos, a nivel de los ganglios paratraqueales y recurrenciales. Los supraglóticos son muy linfófilos con un 40% de adenopatías en el primer examen, porcentaje que aumenta con el tamaño del tumor, y como es sabido bilaterales a excepción de los tumores de ventrículo, que suelen dar metástasis unilaterales. Así se considera que en los tumores de supraglotis, aunque las adenopatías existan en un solo lado, aparecerán en el otro en el 40-50% de los casos en los dos primeros años si no se tratan 8. Respecto al seno piriforme encontramos adenopatías entre el 60 y 80% de los casos; en cambio las metástasis contralaterales sólo aparecerán en el 10% de los casos. Nuestros datos coinciden con lo anterior pues encontramos relación estadísticamente significativa entre la presencia de invasión ganglionar y la localización tumoral (p=0,01) con un 60% de afectación en los supraglóticos y un 86% de los tumores de seno piriforme, frente a un 20% de glóticos y subglóticos. Este hecho coincide con otros trabajos, como Moe 9 que encuentra un 65% en 97 pacientes con tumores supraglóticos y un 20% en 60 tumores glóticos. Este autor estudia el pronóstico de supervivencia de 159 pacientes con carcinomas de laringe y coincide con nosotros en la importancia de la afectación histológica ganglionar aunque para él el factor más importante es el número de adenopatías disminuyendo la supervivencia desde el 87% en los N0, al 82% en pacientes con 1 ó 2 ganglios afectos y al 33% en los que tienen más de tres. En la literatura que hemos revisado existe cierta controversia, coincidiendo este dato de la importancia del número de adenopatías con algunos autores 10, pero no con otros 11. En nuestra serie encontramos una mortalidad del 73% de los pacientes con más de 3 adenopatías, frente a un 46% de los que no, con una supervivencia a 4 años del 18% en aquéllos que las presentaban frente al 44% en los que no. Empeora mucho el pronóstico si hay ruptura capsular, descendiendo la supervivencia de 5 a 1. Además esta ruptura estaría relacionada con el tamaño ganglionar, apareciendo en el 50% de los superiores a 2 cm 8. Esta ruptura también tendría relación con el tumor primitivo, apareciendo con mayor frecuencia en los tumores trans- Tabla 8: Riesgo de morir por el análisis de regresión de Cox VARIABLE B WALD P RR IC 95% RR Metástasis 2,70 28,10 0,000 14,89 5,48-40,44 Ganglios sí 1,89 8,01 0,004 6,62 1,78-24,54 Recidiva ganglionar 1,03 5,31 0,021 2,80 1,16-6,75 Recidiva local 1,28 6,68 0,009 3,61 1,36-9,57 Edad 0,05 4,08 0,043 1,05 1,00-1,11 P= Significación estadística; RR= Riesgo relativo; IC= Intervalo de confianza 498

6 ACTA OTORRINOLARINGOLÓGICA ESPAÑOLA glóticos y en los de seno piriforme. En nuestro estudio la supervivencia disminuye del 54 al 13 % a 4 años, según si está o no presente. Se discute actualmente sobre la importancia de la afectación ganglionar de determinados niveles cervicales. Así, Sha 12 encuentra importante la afectación de los niveles I y V, región submandibular y supraclavicular, en los pacientes con carcinoma supraglótico avanzado, aunque ello no implica peor pronóstico. En el estudio de Moe 9, su afectación sí se asocia a recidivas, metástasis a distancia y disminución de supervivencia. En nuestro trabajo la afectación de varios niveles ganglionares cervicales implicó una menor supervivencia. Presentaron recidiva local 7 tumores supraglóticos, 2 subglóticos y 3 de seno piriforme y recidiva ganglionar 5 supraglóticos, 1 subglótico y 4 de seno piriforme. Encontramos relación entre la recidiva locorregional y la afectación histológica ganglionar (p=0,03), lo que coincide con la mayoría de los autores También entre el tamaño tumoral y las recidivas ganglionares (p=0,03). Scola 16 en un estudio de carcinomas de laringe encuentra recidiva regional en el 17% de los supraglóticos, 8% de los glóticos y 21% de los subglóticos. También en el 15% de los N0 y N1, 16% de los N2 y 27% de los N3. Tuvimos 2 (3%) recidivas periestomales, porcentaje que se incluye entre el 2 y 12% que aparece en la literatura; ambos pertenecían al estadio T3 N0 y presentaban extensión subglótica, pero sólo uno de ellos había sufrido una traqueotomía previa 11 días antes y la recidiva apareció a los 11 meses y a los 40 meses de la intervención. Confirmamos con otros trabajos 17 que no tienen relación con la afectación ganglionar cervical, que la extensión subglótica es uno de los factores de mayor riesgo. Sin embargo la traqueotomía previa, muy importante para algunos 18, sólo se había realizado en uno de los pacientes frente a un total de 10 practicadas en nuestra serie. Veinte pacientes (35%) desarrollaron metástasis a distancia, en 14 aparecieron en una única localización y en 6 fueron múltiples. Ni la localización del tumor primario ni su tamaño influyeron en la posibilidad de desarrollar metástasis, pero sí hubo correlación con la presencia de ganglios positivos (p=0,02), y con la afectación de 3 o más ganglios (p=0,08), lo que coincide con otros autores 19,20. A lo largo del seguimiento aparecieron 7 segundos cánceres, 6 en tumores supraglóticos, 1 en un tumor de seno piriforme y ninguno entre los glóticos ni subglóticos. No encontramos relación entre segundos cánceres y ninguno de los parámetros estudiados. En nuestro trabajo el mayor riesgo de mortalidad en pacientes con carcinoma de laringe e hipofaringe en estadios avanzados, al estudiar cada una de las variables eliminando la influencia de otras variables confusoras, es la presencia de metástasis a distancia como era esperado. Entre las demás encontramos muy importante la presencia de ganglios histológicamente afectados, que suponen un riesgo dos veces mayor que la propia recidiva locoregional, la cual constituye el tercer factor de riesgo, y por último y en menor grado la edad. CONCLUSIONES En el cáncer de laringe en estadios avanzados el factor pronóstico que encontramos más importante, tanto en nuestro estudio como en la literatura, es la afectación histológica ganglionar, con una supervivencia mucho menor en aquellos pacientes con adenopatías histológicamente positivas y con extensión extracapsular. Encontramos relación estadísticamente significativa entre la presencia de esta invasión ganglionar y la recidiva regional o las metástasis a distancia. REFERENCIAS 1.- Martínez-Berganza R, De Miguel F, Fraile J, Gil P, Naya MJ. Mortalidad en la cirugía del cáncer de laringe. Acta Otorrinolaringol Esp 1998; 49: Fonseca E, Dueñas A, Rodríguez C, Martín G, Gómez A, Sánchez P, Muñoz A, Soria P, Nieto A, Pardal J, Cruz J. Quimioterapia y radioterapia secuenciales en el tratamiento del carcinoma de cabeza y cuello localmente avanzado. Acta Otorrinolaringol Esp 1997; 48: Pradier R, González A, Matos E, Loria D, Adan R, Saco P, Califano L. Prognostic factors in laryngeal carcinoma. Cancer 1992; 71: Solano J, Esteban F, Delgado M, González M, Zaragoza L. Malignidad histopatológica y pronóstico del cáncer de laringe. Acta Otorrinolaringol Esp 1997; 48: Snow GB, Annyas AA, Slooten E, Bartelink H, Hart A. Prognostic factors of neck node metastases. Clin Otolaryngol 1982; 7: Traserra J, Orrit J, Romero E. Adenopatías en el cáncer de laringe. En: Cancer de laringe. Ponencia Oficial del XVI Congreso Nacional de la SEORL 1996: Morant A, Marco J, Giménez F, Orts M, Marzo C. Epitelioma de seno piriforme: Estudio retrospectivo y análisis de supervivencia a los 5 años. Acta Otorrinolaringol Esp 1992; 43: Weber PC, Johnson JT, Myers E. The impact of bilateral neck dissection on pattern of recurrence and survival in supraglottic carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1994; 120(7): Moe K, Wolf T, Fisher S, Hong W. Regional metastases in patients with advanced laryngeal cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1996; 122: Byers RM, Ballantyne AJ. Rationale for elective modified neck dissection. Head Neck 1988; 10:

7 M.ª T. LAHOZ ZAMARRO ET AL. MORTALIDAD EN CÁNCER DE LARINGE AVANZADO 11.- Manni JJ, Terhaard CH, Boer F. Prognostic factors for survival in patients with T3 laryngeal carcinoma. Am J Surg 1992; 164: Shah J. Patterns of cervical lymph node metastasis for squamous carcinomas of the upper aerodigestive tract. Am J Surg 1990; 160: Mamelle G, Pampurik J, Luboinsky B, Lancar R, Lusinchi A, Bosq J. Lymph node prognostic factors in head and neck squamous cell carcinomas. Am J Surg 1994; 168: Alvi A, Johnson J. Development of distant metastasis after treatment of advanced-stage head and neck cancer. Head and Neck 1997; 9: Calhoun K, Fulmer P, Raymond W, Hokanson J. Distant metastases from head and neck squamous cell carcinomas. Laryngoscope 1994; 104: Scola B, Fernández Vega M, Martínez T, Vega, SF. Recidivas, metástasis y segundos primarios en el cáncer de laringe. Incidencia e implicación en la supervivencia. En: Cancer de laringe. Ponencia oficial del XVI Congreso Nacional de la SEORL 1996; Lahoz T, Faubel M, Campos J. Las recidivas periestomales tras laringuectomía total. Anales ORL Iber-Amer 1989; 6: Zapater E, Campos A, Fortea M, Armengot M, Basterra J. Factores pronóstico en el cáncer laríngeo de localización supraglótica: una revisión de 74 casos. Acta Otorrinolaringol Esp 2000; 51: Talmi Y, Yedudah R, Waller A, Chesnin W. Care of the terminal head and neck cancer patient in the Hospice setting. Laryngoscope 1995; 105: Talmi Y, Cotlear D, Waller A, Roth Y. Distant metastases in terminal head and neck cancer patients. The Journal of Laryngology and Otology 1977; 111: