ESTROGENOS Y PROGESTAGENOS ANTICONCEPTIVOS ORALES

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1 ESTROGENOS Y PROGESTAGENOS ANTICONCEPTIVOS ORALES Curso Libre de Farmacología II Los estrógenos y progestágenos son hormonas endógenas que producen muchos efectos fisiológicos. En mujeres estos comprenden acciones vinculadas con el desarrollo, control de la ovulación, fecundación e implantación y efectos sobre el metabolismo de minerales, carbohidratos, proteínas y lípidos. También influyen sobre muchas características del hábito femenino 1. El uso terapéutico de estrógenos y progestágenos refleja en gran parte las extensiones de sus acciones fisiológicas. Las aplicaciones mas frecuentes de estos compuestos son la hormonoterapia de restitución en posmenopausicas y la anticoncepción 1. También se dispone de antagonistas de los receptores de estrógenos y progesterona. El principal uso de los antiestrógenos es el tratamiento de cáncer mamario y la terapéutica en esterilidad 1. Definición del problema: La reproducción y su condición necesaria, el ejercicio de la sexualidad, deberían ser siempre actos deseados y planeados. Lamentablemente, no es así. Prueba de ello son los embarazos no deseados, definidos como aquellos que ocurren en un momento poco favorable, inoportuno, o que se dan en una persona que ya no quiere reproducirse 2. Las expectativas reproductivas están influenciadas por la cultura y la ideología, y difieren según el grupo social y el contexto histórico. El papel que se les asigna a las mujeres en la sociedad está íntimamente relacionado con las expectativas reproductivas y varía dentro de una amplia gama que va desde el papel exclusivo de madre y cuidadora de los hijos hasta su desempeño pleno como trabajadora o profesional 2. Porque aún no todas las personas pueden controlar su fecundidad. En la segunda mitad del siglo XX aparecieron y se desarrollaron los métodos anticonceptivos modernos, que son muy eficaces y seguros y que, por primera vez en la historia de la humanidad, permitieron llevar las expectativas reproductivas a la práctica. En efecto, la anticoncepción moderna es la herramienta idónea para que las mujeres y las parejas puedan elegir el momento en que inician la reproducción, el número de hijos que van a tener y el espaciamiento entre los embarazos. En la región se ha observado una tendencia constante al aumento del uso de métodos anticonceptivos. Sin embargo, en la práctica, existen mujeres que no desean reproducirse pero siguen expuestas al riesgo de quedar embarazadas. Demógrafos y especialistas en reproducción se refieren a este grupo de la población como aquellas personas con una necesidad no satisfecha de planificación familiar o anticoncepción. Los embarazos no deseados son especialmente comunes en adolescentes, mujeres solteras y mayores de 40 años; sin embargo, también se dan en otros grupos de edad. Su frecuencia parece ser mayor entre las mujeres de escasos recursos y bajo 1

2 nivel educativo, aunque ocurren en todas las clases sociales. Sus consecuencias no solo afectan a las mujeres, sino también a los hombres y a las familias 2. Consecuencias del embarazo no deseado sobre la salud El aborto inducido es una de las principales causas de enfermedad y muerte para las mujeres de América Latina y el Caribe. El aborto que se realiza en condiciones inseguras se acompaña con frecuencia de complicaciones secundarias al procedimiento utilizado. Por ejemplo, cuando se introducen objetos no estériles o punzantes en el útero, los riesgos que enfrenta la mujer son enormes, y se agravan cuando esta no cuenta con información que le permita identificar los signos de las complicaciones, cuando retrasa la búsqueda de atención por temor, vergüenza o desconocimiento de adónde acudir, o cuando la calidad de la atención es deficiente. En un estudio realizado en Brasil se estimó que el 20% de los abortos clandestinos realizados por médicos en clínicas y el 50% de los efectuados en casas particulares por la propia mujer o por personal sin entrenamiento, se complican 2. Las complicaciones inmediatas más frecuentes del aborto inseguro son la perforación del útero, la hemorragia y la infección. El aborto inducido es también una importante causa de muerte materna. La mortalidad materna es un indicador directo que refleja múltiples dimensiones del estado de salud de una población y que indirectamente describe las condiciones sociales, económicas y culturales que actúan en una comunidad. (3) La mayoría de las mujeres que mueren por causas asociadas a la maternidad son las más pobres, con menor nivel educativo, alta fecundidad y dificultades en el acceso a los servicios de salud. Sin embargo, no alcanza el "abordaje de riesgo" para predecir qué mujeres tendrán complicaciones, siendo necesario asumir que cualquier complicación puede desarrollarse durante o después del embarazo en forma imprevista 3. En todo el mundo mueren aproximadamente mujeres por año como consecuencia del embarazo y parto, lo que significa más de muertes diarias de mujeres en edad reproductiva, es decir entre 15 y 49 años. La mortalidad materna se distribuye de manera muy desigual en el mundo. Los estudios de seguimiento epidemiológico de este grave problema sanitario indican desde cifras de más de muertes maternas cada embarazos en algunos países de África y Asia, hasta menos de 29 muertes maternas cada embarazos en América del Norte y Europa Occidental 4,5. La inmensa mayoría de las muertes maternas se vincula a embarazos no deseados (estimados en 75 millones por año). Así en los países subdesarrollados, 25% a 33% de la mortalidad materna corresponde a causas vinculadas con embarazos no deseados 4,5. El aborto provocado en condiciones de riesgo es definido por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como aquel procedimiento realizado para terminar un embarazo no deseado practicado por personas que carecen de las calificaciones necesarias, o practicado en un ambiente sin las mínimas condiciones de seguridad médicas, o ambos. Según datos de la OMS se realizan de abortos anualmente. La misma organización estima que a nivel mundial una de cada ocho muertes maternas se debe a complicaciones relacionadas con el aborto inducido. Este porcentaje trepa a un tercio de las muertes maternas en algunos países del mundo subdesarrollado. Particularmente en algunas ciudades de América Latina, la mitad de las muertes maternas se produce por abortos en condiciones de riesgo. Entre 10% y 50% de todas las mujeres que se someten a un aborto en condiciones de 2

3 riesgo necesitan atención médica para el tratamiento de las complicaciones: sepsis, hemorragias, lesiones intraabdominales y otras. Si se analizan las consecuencias en diferentes países y zonas geográficas que cuentan con distintos niveles socioeconómico-culturales, pero también con diferentes marcos religiosos y legales, se observan diferencias. Se han producido importantes avances en algunas áreas de la salud reproductiva, sobre todo en el uso de anticonceptivos. Sin embargo, los abortos inseguros, aunque totalmente prevenibles, se siguen produciendo en casi todos los países en desarrollo. La prevención de embarazos no deseados y el aborto en malas condiciones, debe seguir siendo una alta prioridad para mejorar la salud reproductiva de la mujer. Aunque la evidencia sigue siendo incompleta, cada vez hay más indicios de que tanto la incidencia del aborto inseguro como la mortalidad están aumentando como resultado de los embarazos en adolescentes, especialmente donde el aborto es ilegal y la regulación de la fecundidad o los servicios son insuficientes o inadecuados 4. Debe constituir una prioridad para el estado la integración de la sexualidad femenina, educación para la salud, planificación familiar, participación de la pareja en las decisiones, ampliar la educación en las escuelas con una visión integral con el fin de proteger el bienestar de la familia. Objetivos El anticonceptivo ideal debe ser: Eficaz Reversible Tolerado Aceptado Practico De bajo Costo Tratamiento No farmacológico Métodos naturales: Control por los días Control por el moco Cervical Coitus interruptus Métodos de Barrera: Diafragma Preservativo Otros: DIU Ligadura Tubaria 3

4 ESTROGENOS Propiedades Químicas: Muchos compuestos esteroides y no esteroides comparten actividad estrogénica. El estrógeno natural más potente es el 17ß Estradiol, seguido por la estrona y el estriol. Cada una de esas moléculas es un esteroide de 18 carbonos que contiene un anillo fenolico A, que es la principal característica estructural junto a la carencia del grupo metilo en C19. (1-6) Del anillo fenolico A depende la unión selectiva y de alta afinidad a receptores de estrógenos. Biosíntesis: Los ovarios constituyen la principal fuente de estrógenos circulantes en premenopausicas. El principal producto secretor e4s el estradiol sintetizado por células de la granulosa a partir de precursores androgenicos proporcionados por células de la teca 1. Ingresa colesterol a las células de la teca, el cual es convertido en androstenediona testosterona, estos sustratos pasan a las células de la granulosa en donde se produce la aromatización y transformación en estrona y estradiol 7. Tomado de: Speroff L., Fritz M. Endocrinologia ginecologica clinica y esterilidad. 7º ed en ingles. 2º ed en español. Wolters Kluwer Health España SA La actividad aromatasa es inducida por gonadotrofinas que actúan por medio de receptores de membrana plasmática para incrementar las concentraciones de AMP cíclico. Las gonadotrofinas y el AMP cíclico también incrementan la actividad de la enzima de desintegración de la cadena lateral de colesterol y facilitan el transporte de colesterol hacia las mitocondrias de células que sintetizan esteroides. El estradiol secretado se oxida de manera reversible hasta generar estrona mediante la 17 hidroxiesteroide dehidrogenasa y esos dos estrógenos pueden convertirse en estriol. Estas transformaciones ocurren principalmente en le hígado. Los tres estrógenos se excretan en orina. En varones y posmenopausicas, la principal fuente de estrógenos es la estrona del tejido adiposo, donde se sintetiza estrona a partir de dihiepiandrosterona secretada por la corteza suprarrenal. De este modo, la concentración de estrógenos es regulada en parte por la disponibilidad de precursores androgenitos

5 La placenta sintetiza grandes cantidades de estrógenos y utiliza deshidroepiandrosterona fetal para producir estrona y estriol 1. Acciones fisiológicas y farmacológicas 1 1- Acciones vinculadas con el desarrollo 2- Control neuroendocrino del ciclo menstrual 3- Efectos metabólicos sobre el hueso, lípidos, SNC. Mecanismo de acción: Estas hormonas lipofilas se difunden de modo pasivo a través de las membranas celulares y se unen a un receptor presente en el núcleo. Los receptores de estrógenos se encuentran en las vías reproductoras femeninas, mamas, la hipófisis, el hipotálamo, hueso, hígado y otros órganos 1. Absorción destino y eliminación: Dada la naturaleza lipofila de los estrógenos, la absorción por lo general es buena con la preparación apropiada. La administración por via oral es bastante frecuente y pueden utilizarse estradiol, esteres de estrona y otros estrógenos así como etinilestradiol. El estradiol en si no se usa a menudo por vía oral debido al intenso metabolismo hepático de primera paso. El etinil estradiol suele administrarse por vía oral, sea solo o con un progestágeno en anticonceptivos orales; la sustitución etinil en el C17 disminuye el metabolismo hepático de primer paso. Debido en gran parte a diferencia del metabolismo, la potencia de diversas formulaciones por vía oral difieren mucho; por ejemplo el etinil estradiol es mucho más potente que los estrógenos conjugados. El quinestrol es una preparación de acción prolongada por vía oral que se almacena en la grasa corporal. Se libera con lentitud durante varios días y se metaboliza a etinil estradiol 1. La administración de estradiol por medio de parches transdermicos proporciona liberación lenta y sostenida de la hormona, distribución sistémica y concentraciones sanguíneas más constantes que las que se obtienen con dosis por vía oral. Además, la vía transdermica no general altas concentraciones del medicamento que entra al hígado por medio de la circulación porta, ello podría explicar el diferente comportamiento frente a la lipoproteínas con respecto a la vía oral. Se dispone de preparación de estradiol y estrógenos conjugados para administración local en vagina. Estas son eficaces por dicha vía, pero también es posible que haya acciones sistémicas 1. El estradiol, el etinilestradiol y otros componentes existen en el plasma sanguíneo unidos de manera extensa a proteínas plasmáticas. El estradiol y otros estrógenos naturales están unidos principalmente a globulina de unión a esteroides sexuales (SSBG) y en menor grado a albumina sérica. En contraste, el etinilestradiol está unido extensamente a albumina sérica pero no a SSBG. Debido a su amaño y naturaleza lipofila, los estrógenos no unidos salen con facilidad del espacio plasmático y se distribuyen en los tejidos 1. En general la hormona sufre transformación hepática rápida con una vida media plasmática en minutos. El estradiol es convertido de modo primario por la 17ß hidroxiesteroide dehidrogenasa en estrona que sufre conversión en estriol que es el principal metabolito urinario 1. El etinilestradiol se elimina con mucha mayor lentitud que el estradiol debido a bajo metabolismo hepático y en diversos estudios se ha informado que la vida 5

6 media de fase de eliminación es de 13 a 27 hs. Al contrario del estradiol, la vis primaria de biotransformacion del etnilestradiol ocurre por medio de 2- hidroxilacion y formación subsecuente de los 2-3-metil-eteres correspondientes 1. Tomado de: Speroff L., Fritz M. Endocrinologia ginecologica clinica y esterilidad. 7º ed en ingles. 2º ed en español. Wolters Kluwer Health España SA PROGESTAGENOS Incluyen la hormona natural progesterona y diversos compuestos sintéticos utilizados con frecuencia, que tienen actividad progestacional. Estos fármacos 6

7 sintéticos se usan más a menudo con estrógenos en la hormonterapia de restitución en la posmenopausia y solos o combinados con estrógenos para anticoncepción. Un grupo de progestágenos contiene el esqueleto de 21 carbonos de la progesterona. Estos medicamentos son altamente selectivos y tienen una gama de actividad muy similar a la de la hormona endógena. Estos compuestos se utilizan con mayor frecuencia junto con estrógenos para hormonoterapia de restitución en la posmenopausia. Una segunda clase de compuestos se deriva de la 19 nortestosterona. Esos denominados compuestos 19 Nor carecen de los carbonos C19, C20 y C21 que se encuentran en la progesterona y semejan a la testosterona.. Los compuestos de esta categoría 19 Nor desde el punto de vista histórico han sido los componentes progestegenos de los anticonceptivos orales combinados. Tienen actividad progestacional potente pero ambas muestran varias actividades androgenicas. Una serie de sustancias 19 Nor que contienen sustituciones 13 etil (gonanos) en general poseen actividad androgenica disminuida 1. Propiedades químicas: La hormona natural es la progesterona que al ser rápidamente metabolizada en el hígado no resulta útil por vía oral. (6) Los preparados progestacionales sintéticos se pueden clasificar en (6): a) Pregnanos: Incorporan un grupo acetilo en C17. Pertenecen a este grupo la medroxiprogesterona, ciproterona y megestrol. En conjunto son sustancias activas por vía oral que se caracterizan por tener una actividad gesta génica más potente que los 19 norderivados, pero además se fija al receptor androgenico en el que se comporta como antagonista. b) 19 Norderivados: Se incorporo un grupo metilo en C17 de la testosterona para interferir su hidroxilacion y conjugación hepática y así obtener un andrógeno útil por vía oral. Para reducir la actividad andrógena se suprimió el radical metilo C19 del carbono 10 y así surgió el grupo de 19 norderivados de primera generación o estranos entre los que se encuentran norestisterona con más actividad gestagena y menos andrógena, linestrenol, tibolona, entre otros. Para disminuir mas la actividad androgena de estos primeros 19 norderivados se sustituyo el radical metilo del carbono 18, lo que dio origen a los gonanos: se caracterizan por tener actividad gestagena intensa, mayor que la de los estranos. Algunos de ellos siguen conservando actividad androgenica, o lo que a su vez se dividen en androgenicos: norgestrel y su isómero levonorgestrel y no androgenicos, conocidos como de tercera generación, norgestimato, gestodeno, desogestrel y dienogest. c) Otros productos: drospirenona, deriva de la 17αespironolactona. Posee potentes efectos progestágenos, antimineralocorticoideos y antiandrogenicos. Síntesis y secreción: la progesterona es secretada por los ovarios, principalmente a partir del cuerpo amarillo, durante la segunda mitad del ciclo menstrual. La secreción en realidad empieza justo antes de la ovulación, a partir del folículo que está destinado a liberar el ovulo. El efecto estimulante de la hormona luteinizante sobre la síntesis y secreción de progesterona por el 7

8 cuerpo amarillo, esta mediado por un receptor unido a membrana enlazado a una vía de transducción de señales acoplada a proteína G que incrementa la síntesis de AMPc 1. El receptor citoplasmático consta de dos subunidades, las proteínas A y B. La unión a la progesterona favorece el transporte al núcleo, donde cada subunidad se unirá a sitios distintos 6. Tanto el estrógeno natural como los sintéticos incrementan la cantidad de receptores de progesterona, por consiguiente, la acción del estrógeno no solo es cuantitativa sino cualitativa, promoviendo así la fijación de la progesterona a su receptor 6. La progesterona en efecto, reduce la concentración de receptores estrogénicos en el citoplasma celular, así como el numero de complejos estrógeno-receptor en el núcleo; de este modo, la progesterona, secretada fisiológicamente después del estrógenos, evita la estimulación y el desarrollo excesivos promovidos por el estrógeno, que podrían causar hiperplasia e incluso neoplasia 6. Al disminuir la actividad estrogénica y puesto que esta es favorecedora de la síntesis de receptores gestegenicos, la progesterona inhibe la producción de sus propios receptores 6. Acciones fisiológicas y farmacológicas 1 1- Acciones neuroendocrinas 2- Aparato reproductor 3- Glándula mamaria 4- Efectos en el SNC 5- Efectos metabólicos Mecanismo de acción: en muchos sistemas biológicos, los progestágenos aumentan la diferenciación y se oponen las acciones de los estrógenos para estimular la proliferación de células. Como se menciono, este efecto de los progestágenos puede incluir descenso de las concentraciones de receptores de estrógenos, aumentos del metabolismo local de estrógenos hacia metabolitos menos activos o la inducción de productos de genes que disminuyen las respuestas celulares a compuestos estrogénico 1. Absorción, destino y eliminación: La progesterona no tiene actividad apreciable por vía oral, debido al intenso metabolismo hepático de primer paso. Esta hormona está disponible en una solución oleosa para administración por vía intramuscular. Se dispone de esteres como caproato de hidroxiprogesterona y acetato de medroxiprogesterona para administración IM. Los esteroides 19.Nor poseen actividad adecuada por vía oral debido a que el sustitutivo etinil en C17 hace muy lento el metabolismo en el hígado 1. En plasma la progesterona está unida a albumina y globulina de unión a corticosteroide. Los compuestos 19 Nor se unen a la globulina de unión a esteroides y albumina, y los esteres como la medroxiprogesterona se unen principalmente a la albumina. La unión total de todos estos compuestos sintéticos a las proteínas plasmáticas es de alrededor del 90% o más, aunque la distribución de la unión as diferentes proteínas es específica para el compuesto 1. La vida media de la progesterona es de alrededor de cinco minutos y la hormona se metaboliza principalmente en hígado, y los metabolitos se 8

9 eliminan por orina. Los progestágenos sintéticos tienen vidas medias mucho más prolongadas, por ejemplo de unas siete horas para la noretindrona, 12 para el gestodeno, 24 para la medroxiprogesterona 1. ANTICONCEPTIVOS ORALES Los anticonceptivos orales pueden dividirse en 8 : Combinados: Son aquello que contienen estrógenos y progestágenos en todas las grageas o comprimidos. A su vez pueden subdividirse en: Monofásicos: Contienen la misma cantidad de estrógenos y progestágenos en todos sus comprimidos. Bifásicos: No existen en nuestro pais Trifásicos: Poseen 3 fases. La primera contiene baja concentración de ambos compuestos. En la segunda ambas hormonas aumentan su concentración, y en la tercera, el estrógeno disminuye y el progestágeno aumenta. Secuenciales: Son los que contienen estrógenos en todas las grageas y en la segunda fase se agrega un progestágeno. Este esquema en general no se utiliza para anticoncepción. Mensuales: se administran una vez por mes Según su contenido también pueden clasificarse en 7 : con bajas dosis: productos que contiene menos de 50 ug de etinilestradiol. de primera generación: productos que contienen 50 ug o más de etinilestradiol de segunda generación: productos que contienen levonorgestrel, norgestimato, y otros integrantes de la familia de la norentindrona, y ug de etinilestradiol. de tercera generación: productos que contienen desogestrel o gestodeno, ug de etinilestradiol. de cuarta generación: aquellos que contienen drospirenona. Mecanismo de Acción: La píldora combinada impide la ovulación al inhibir la secreción de gonadotrofinas por parte de la hipófisis y el hipotálamo. El progestágeno inhibe primordialmente la secreción de la hormona luteinizane (LH) y por lo tanto impide la ovulación, mientras que los estrógenos inhiben la secreción de la hormona foliculoestimulante (FSH) y en consecuencia impiden la aparición de un folículo dominante 7,8. Los estrógenos de la píldora cumplen con 2 objetivos. Proporcionan estabilidad al endometrio con el fin de disminuir al mínimo la menstruación irregular y el sangrado intermenstrual 2,3. El progestágeno da lugar a un endometrio no receptivo a la implantación. El moco cervical se vuelve espeso e impermeable al transporte de espermatozoides. Es posible que las influencias del progestágeno sobre la secreción y peristaltismo de las trompas de Falopio ejerzan efectos anticonceptivos adicionales 6,7. 9

10 Los anticonceptivos que solo contienen gestageno presentan un mecanismo de acción más complejo.. En general predomina la profunda modificación que ejercen tanto sobre el endometrio, al que atrofian, impidiendo la anidacion del ovulo si es fecundado, como sobre la secreción del moco Anticonceptivos Indice de Pearl Eficacia teorica Eficacia Real Combinados monofasicos 0,2 0,1 4 Combinados trifasicos 1 Solo gestagenos 0,5-1,0 0,5 3 Inyectables combinados 0,5 1,0 Depoprovera 0,3 Parches 0,9 Anillos 0,49 0,77 1,18 Implantes 0,3 0,1 0,1 cervical. Dosis pequeñas como las utilizadas en la minipildora inciden principalmente sobre el endometrio y las trompas, sin inhibir la ovulación, por lo que son menos seguras. En cambio, dosis altas como las que se utilizan con el acetato de medroxiprogesterona depot, reducen los niveles de gonadotrofinas y evitan su pico a mitad del ciclo; no afectan en cambio los niveles endógenos de estradiol, que permanecen al nivel propio de la fase folicular

11 trifásicos versus monofásicos para el control de la natalidad Van Vliet HAAM, Grimes DA, Lopez LM, Schulz KF, Helmerhorst FM. trifásicos versus monofásicos para el control de la natalidad (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, Oxford: Update Software. La última modificación significativa de esta revisión sistemática se hizo por última vez el 08 Mayo Antecedentes: Los efectos secundarios de los anticonceptivos orales (AO) desalientan el cumplimiento y la continuación de los regímenes con dichos fármacos. Las estrategias para disminuir los efectos adversos provocaron la introducción del anticonceptivo oral trifásico en la década de Se desconoce si los AO trifásicos presentan tasas más altas de embarazo accidental que los monofásicos. También se desconoce si las píldoras trifásicas proporcionan un mejor control del ciclo y menos efectos secundarios que las monofásicas. Objetivos: Comparar los AO trifásicos con los AO monofásicos en cuanto a eficacia, control del ciclo e interrupción debido a efectos secundarios. Criterio de selección: Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararan cualquier AO trifásico con cualquier píldora monofásica utilizada para prevenir el embarazo. Las intervenciones debían incluir al menos tres ciclos de tratamiento. Resultados principales: De 21 ensayos incluidos, 18 evaluaron la efectividad anticonceptiva: las preparaciones trifásicas y monofásicas no presentaron diferencias significativas. Varios ensayos informaron patrones de hemorragia favorables, es decir menor manchado (spotting), hemorragia intercurrente o amenorrea, en mujeres que recibían AO trifásicos versus monofásicos. Sin embargo, en general no se pudo realizar un metaanálisis debido a las diferencias en la medición e informe de los datos de trastorno del ciclo, diferencias en el tipo de progestágeno y las dosis hormonales. No se encontraron diferencias significativas en el número de mujeres que interrumpieron debido a causas médicas, trastornos del ciclo, hemorragia intermenstrual o eventos adversos. Conclusiones de los autores: Las pruebas disponibles no son suficientes para determinar si los AO trifásicos son diferentes de los AO monofásicos en cuanto a efectividad, patrones de hemorragia o tasas de interrupción. Por lo tanto, las píldoras monofásicas se recomiendan como primera elección para las mujeres que comienzan a utilizar AO. Se requieren ECA de gran tamaño y alta calidad que comparen AO trifásicos y monofásicos con progestágenos idénticos para determinar si los AO monofásicos son diferentes de los trifásicos. Los estudios futuros deben seguir las recomendaciones de la OMS sobre el registro de los patrones de hemorragia menstrual y las guías de información CONSORT. Anticonceptivos combinados: efectos sobre el peso Gallo MF, Lopez LM, Grimes DA, Schulz KF, Helmerhorst FM. Anticonceptivos combinados: efectos sobre el peso (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, Oxford: Update Software. La última modificación significativa de esta revisión sistemática se hizo por última vez el 10 Noviembre Antecedentes: El aumento de peso a menudo se considera un efecto secundario de los anticonceptivos hormonales combinados, y muchas mujeres y médicos creen que existe una asociación. La preocupación por el aumento de peso puede limitar el uso de este método anticonceptivo sumamente eficaz, ya que puede impedir el inicio del tratamiento y causar que las usuarias lo interrumpan de forma temprana. No obstante, no se ha establecido una relación causal entre los anticonceptivos combinados y el aumento de peso. 11

12 Objetivos: El objetivo de la revisión fue evaluar la asociación potencial entre el uso de anticonceptivos combinados y las variaciones en el peso. Criterio de selección: Todos los ensayos controlados aleatorios en idioma inglés eran elegibles sí tenían al menos 3 ciclos de tratamiento y comparaban un anticonceptivo combinado con un placebo o un anticonceptivo combinado con fármacos, dosis, régimen y/o duración del estudio diferentes. Resultados principales: Los 3 ensayos aleatorios controlados con placebo no encontraron pruebas que apoyen una asociación causal entre los anticonceptivos orales combinados o un parche transdérmico combinado y el aumento de peso. La mayoría de las comparaciones de diferentes anticonceptivos combinados no mostraron diferencias sustanciales en el peso. Además, la interrupción de los anticonceptivos combinados debido al aumento de peso no presentó diferencias en los grupos en los que se estudió. Conclusiones de los autores: Las pruebas disponibles no son suficientes para determinar el efecto de los anticonceptivos combinados sobre el peso, pero no se observaron efectos importantes. combinados con 20 mcg versus >20 mcg de estrógeno para la anticoncepción Gallo MF, Nanda K, Grimes DA, Schulz KF. combinados con 20 mcg versus >20 mcg de estrógeno para la anticoncepción (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, Oxford: Update Software. La última modificación significativa de esta revisión sistemática se hizo por última vez el 11 Agosto Antecedentes: Las preocupaciones por los efectos adversos relacionados con los estrógenos ha provocado la reducción progresiva de la dosis de estrógeno en los anticonceptivos orales combinados (AOC). Sin embargo, la reducción de la cantidad de estrógeno para mejorar la seguridad también podría dar lugar a una disminución en la efectividad anticonceptiva y cambios inaceptables en los patrones de sangrado. Objetivos: Probar la hipótesis de que los AOC que contienen 20 mcg de etinil estradiol (EE) tienen un desempeño similar a los que contienen >20 mcg en cuanto a efectividad anticonceptiva, patrones de sangrado, interrupción y efectos secundarios. Criterio de selección: Fueron elegibles los informes en idioma inglés de ensayos controlados aleatorios que compararan un AOC que contenía 20 mcg de EE con un AOC que contenía >20 mcg de EE. Se excluyeron los estudios donde las intervenciones se diseñaron para ser administradas durante menos de tres ciclos consecutivos o para utilizarlas principalmente como tratamiento con fines no anticonceptivos. Para incluirlos en la revisión, los ensayos tenían que informar la efectividad anticonceptiva, los patrones de sangrado, la interrupción del ensayo debida a razones relacionadas con el sangrado u otros efectos secundarios. Resultados principales: No se encontraron diferencias en cuanto a la efectividad anticonceptiva para los 11 pares de AOC en los cuales se informó este resultado. Varios AOC que contenían 20 mcg de EE se asociaron con mayores tasas de interrupción temprana del ensayo (general y debida a eventos adversos como sangrado irregular), así como a un mayor riesgo de trastornos del sangrado (amenorrea/sangrado poco frecuente y sangrado irregular, prolongado y frecuente o sangrado episódico o manchado [spotting]) que las tabletas de comparación con más estrógeno. Conclusiones de los autores: Aunque los AOC que contenían 20 mcg de EE pueden ser teóricamente más seguros, esta revisión no se centró en los eventos infrecuentes necesarios para evaluar dicha hipótesis. Los datos de los ensayos controlados aleatorios no son adecuados para detectar posibles diferencias en la efectividad 12

13 anticonceptiva. Los AOC con dosis bajas de estrógeno dieron lugar a mayores tasas de trastornos en el patrón de sangrado. Sin embargo, la mayoría de los ensayos compararon AOC que contenían diferentes tipos de progestina y los cambios en los patrones de sangrado pudieran estar relacionados con el tipo de progestina, así como la dosis de estrógeno. Progestágenos en los anticonceptivos orales combinados para la anticoncepción Maitra N, Kulier R, Bloemenkamp KWM, Helmerhorst FM, Gülmezoglu AM. Progestágenos en los anticonceptivos orales combinados para la anticoncepción (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, Oxford: Update Software. La última modificación significativa de esta revisión sistemática se hizo por última vez el 14 Mayo Antecedentes: El componente progestágeno de los anticonceptivos orales (ACO) ha experimentado cambios desde que se reconoció por primera vez que sus estructuras químicas podrían influir el espectro de efectos menores adversos y beneficiosos. Los determinantes principales de los ACO son la efectividad, el control del ciclo y los efectos secundarios comunes. La justificación de esta revisión es aportar una comparación sistemática de los ACO que contienen los progestágenos que actualmente se utilizan en todo el mundo. Objetivos: El objetivo de esta revisión es comparar los ACO actualmente disponibles de dosis baja que contienen etinilestradiol y diferentes progestágenos en cuanto a la efectividad anticonceptiva, el control del ciclo, los efectos secundarios y las tasas de continuidad. Criterio de selección: Se consideraron para su inclusión todos los ensayos controlados aleatorios que informaron resultados clínicos. Excluimos los estudios que comparaban píldoras monofásicas con píldoras multifásicas y los ensayos cruzados (cross-over) con ensayos en los cuales la diferencia en el contenido total del etinilestradiol entre los preparados excedió 105 µg. Resultados principales: En esta revisión se incluyeron 22 ensayos que generaron 14 comparaciones. Dieciocho ensayos fueron patrocinados por las compañías farmacéuticas y en sólo cinco casos se intentó un ensayo ciego. La mayoría de las comparaciones entre las diferentes intervenciones incluían entre uno y tres ensayos. Había menos interrupción con la segunda generación de progestágenos - comparado con los progestágenos de primera generación (RR: 0,79; IC del 95%: 0,69-0,91). El control del ciclo parece mejorar cuando se usan progestágenos de segunda generación - comparado con los progestágenos de primera generación para ambos preparados monofásicos - (RR: 0,69; IC del 95%: 0,52-0,91) y trifásicos (RR: 0,61; IC del 95%: 0,43-0,85).La efectividad anticonceptiva, la hemorragia en manchas (spotting), la hemorragia intercurrente y la ausencia de hemorragia de retiro fueron similar al usar GSD comparado con LNG, aunque había menos hemorragia intermenstrual en el grupo de GSD (RR: 0,71; IC del 95%: 0,55; 0,91). La drospirenona (DRSP) parecía ser similar a DSG. Conclusiones de los autores: Basado en los datos de un ensayo, comparadas con las píldoras que contienen LNG, aquellas que contienen GSD pueden asociarse con una menor hemorragia intermenstrual, aunque muestran patrones similares de hemorragia en manchas, hemorragia intercurrente y ausencia de hemorragia de retiro. GSD también es equivalente a DSG. Con respecto a la aceptabilidad, todos los índices muestran que se prefieren los progestágenos de tercera y de segunda generación a los preparados de primera generación. Las investigaciones futuras deberían centrarse en ensayos aleatorios realizados de forma independiente, bien diseñados que comparen progestágenos de tercera y segunda generación en particular. 13

14 REACCIONES ADVERSAS (7) Efectos metabólicos: Cardiovascular 1- TEV 2- IAM 3- ICTUS Met Hidratos Carbono 1- Aumenta la RP a la insulina Hígado 1- Ictericia colestasica 2- Prurito Otros efectos metabólicos 1- Nauseas 2- Malestar mamario Efectos metabólicos de los anticonceptivos orales El sistema de la coagulación: La administración de cantidades farmacológicas de estrógenos, aumenta la producción de factores de la coagulación tales como el factor V, el factor VIII, el factor X y el fibrinógeno. El componente de gestageno también influye en las respuestas de los factores de la coagulación. No obstante, se desconoce la significación clínica de estos cambios. El tabaquismo produce un cambio hacia la hipercoagulabilidad. Se ha comunicado que una formulación con 20µ de estrógeno no ejerce efecto alguno sobre los parámetros de la coagulación, incluso en fumadoras. En un estudio que comparo un producto de 20µ con otro de 30µ se observaron similares actividades procoagulante y fibrinolitica 7. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analysis (Tercera generación de anticonceptivos orales y riesgo de trombosis venosa: metanálisis) Kemmeren J M, Algra A, Grobbee D E (BMJ 2001; 323: ) Objetivo: Evaluar cuantitativamente artículos que comparen los efectos de los progestágenos de segunda y tercera generación sobre el riesgo de tromboembolismo venoso. Selección de estudios: Estudios de casos y controles y de cohortes que comparen contraceptivos de segunda y tercera generación. Resultados de la revisión: Nueve estudios de casos y controles (n13007) y 3 estudios de cohortes (n= ) compararon contraceptivos con progestágenos de segunda y tercera generación y 3 estudios de casos y controles (n=16891) compararon contraceptivos con progestágenos de tercera generación con otros contraceptivos. La odds ajustada general fue de 1.7 (95% IC 1.4-2). Similar riesgo fue encontrado cuando los anticonceptivos que contienen desogestrel o gestodeno fueron comparados con los que tienen levonorgestrel. Entre las usuarias de primera vez, la Odds para los de 3 gen vs los de 2 gen fue de 3.1 (95% IC 2-4.6). La Odds fue de 2.5 (95% IC ) para usuarias de corto tiempo comparado con 2 (95% IC ) para usuarias de tiempo prolongado.) Conclusiones de los autores: Esta meta análisis apoya la opinión que los contraceptivos con progestágenos de 3 gen se asocian a un incremento de riesgo de tromboembolismo venoso en comparación con los de 2 gen. 14

15 Riesgo de tromboembolismo venoso con ciproterona o levonorgestrel. Vasilakis-Scaramozza C, Jick H Lancet Oct 27;358(9291): Resultados de estudios han mostrado que hay un aumento de riesgo entre usuarias de anticonceptivos orales que contienen ciproterona comparado con los que tienen levonorgestrel para tromboembolismo. Hicimos un estudio de casos y controles, en el cual se comparo el riesgo de tromboembolismo venoso en mujeres que tomaban anticonceptivos con bajas dosis de estrógenos y ciproterona (n=24401) o levonorgestrel (n=7500). Nuestros resultados sugieren que el riesgo de tromboembolismo venoso se aumenta cuatro veces en mujeres que toman anticonceptivos que contienen ciproterona en comparación con las personas expuestas a levonorgestrel. Riesgo de tromboembolismo venoso no fatal con anticonceptivos que contienen norgestimato o desogestrel comparado con anticonceptivos que contienen levonorgestrel. Jick SS, Kaye JA, Russmann S, Jick HContraception Jun;73(6): Epub 2006 Mar 29 Contexto: Estudios previos han reportado que usuarias de la tercera generación de anticonceptivos orales tienen un riesgo 2 veces mayor para tromboembolismo venoso comparado con las usuarias de anticonceptivos con levonorgestrel. Objetivos: obtener información cuantitativa del riesgo de tromboembolismo no fatal entre usuarias de anticonceptivos que contienen norgestimato o desogestrel en comparación con mujeres que toman levonorgestrel. Diseño, contexto y participantes: Se utilizo un estudio de casos y controles anidado para estimar el riesgo relativo de la tromboembolia no fatal entre usuarias de 15 a 39 años de anticonceptivos que contenían norgestimato con 35 µ de EE, desogestrel con 30µ de EE o levonorgestrel con 30µ de EE, ambos preparados monofásicos y trifásicos durante el periodo enero del 2000 y marzo del Casos fueron mujeres con tromboembolismo bien documentado de origen incierto que se diagnostico entre usuarias actuales del fármaco. Hasta 4 controles por cada caso muy similar en edad y tiempo. Resultados: Basado en 281 casos nuevos de tromboembolismo idiopático diagnosticados y 1055 controles, encontramos que la odds ajustada para tromboembolismo no fatal comparando anticonceptivos que contienen norgestimato o desogestrel vs levonorgestrel fue 1.1 (95% IC ) y 1.7 (95% ) respectivamente. La incidencia de tromboembolismo fue de 30.6 (95% IC ), 53.5 (95% IC ) y 27.1 (95% IC ) por mujeres año para usuarias de norgestimato, desogestrel y levonorgestrel respectivamente. Conclusiones: el riesgo de tromboembolismo no fatal entre usuarias de desogestrel es significativamente mas elevado que los preparados con levonorgestrel. Guía Clínica: Tromboembolismo venoso y anticoncepción hormonal. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). Venous thromboembolism and hormonal contraception. London (UK): Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG); 2004 Oct. 13 p. (Guideline; no. 40). Los anticonceptivos orales combinados, incrementan el riesgo de tromboembolismo venoso? B- El riesgo relativo de tromboembolismo venoso esta incrementado con el uso de anticonceptivos orales. Sin embargo, el tromboembolismo venoso es raro en mujeres en edad reproductiva, de modo que el riesgo absoluto es pequeño. Riesgo de tromboembolismo venoso: B- Los anticonceptivos orales combinados que contienen levonorgestrel o noretisterona están asociados con un riesgo menor de tromboembolismo venoso que los que contienen desogestrel o gestodeno. 15

16 B- Los anticonceptivos orales que contienen levonorgestrel o noretisterona deberían ser aconsejados como primera opción. B- El riesgo relativo de tromboembolismo venoso se incrementa en los primeros 4 meses después de empezar con anticonceptivos orales. El riesgo disminuye al aumentar la duración de uso, aunque permanece por encima de las que no lo usan. Luego de discontinuarlo, el riesgo cae (a los 3 meses) a igual nivel que el de no usuarias. La anticoncepción solo con progesterona incrementa el riesgo de tromboembolismo venoso? Anticoncepción solo con progesterona B- Las píldoras de solo progesterona, inyectables e implantes con levonorgestrel no incrementan el riesgo de tromboembolismo venoso. Tromboembolismo venoso actual o previo C- Mujeres con tromboembolismo presente o previo no deberían usar anticonceptivos orales. C- Mujeres con historia personal de tromboembolismo venoso no deberían usar anticonceptivos orales combinados, pero podrían usar métodos con solo progesterona. Posparto C- Una mujer con menos de 21 días posparto no deberían usar anticonceptivos orales combinados. C- Los anticonceptivos orales pueden ser usados después de 21 dias posparto si la mujer no está amamantando. C- Los anticonceptivos de solo progesterona, píldoras, implantes o inyecciones, pueden ser usados con seguridad antes de los 21 días posparto inclusive si la mujer esta amamantando. Los anticonceptivos orales afectan la calidad y cantidad de la leche materna y no se recomienda para mujeres que amamantan. (Nivel de evidencia IV) Posaborto Loa anticonceptivos orales combinados pueden iniciarse inmediatamente luego de un aborto del primer o segundo trimestre. C- Los anticonceptivos con solo progesterona pueden iniciarse inmediatamente luego de un aborto del primer o segundo trimestre. Tabaquismo B- Las fumadoras mayores de 35 años no deberían usar anticonceptivos orales, pero los métodos con progesterona sola pueden usarse. Índice de masa corporal B- Mujeres con índice de masa corporal encima de 30 deberían considerar métodos con solo progesterona, pero los anticonceptivos orales pueden ser usados luego de aconsejarlo. RIESGO RELATIVO RIESGO ABSOLUTO X mujeres/año No Usuarias de ACO 5 en ACO que contienen levonorgestrel o noretisterona ACO que contienen Gestodeno o Desogestrel Aumento en 3 veces 15 en Aumento en 5 veces 25 en Embarazadas Aumento en 12 veces 60 en

17 Trombosis arterial Canadian Consensus Guideline on Continuous and Extended Hormonal Contraception, 2007 Hay alguna razón para creer que el uso extendido o continuo de los anticonceptivos orales combinados incrementan el riesgo de enfermedad cardiovascular? Infarto de miocardio Un estudio de cohortes que involucro usuarias de anticonceptivos orales en el Reino Unido, revelo que hay un incremento en 4 veces del riesgo de infarto de miocardio (pero no angina) solo en mujeres que fumaban al momento de ingresar al estudio. Debido a que la incidencia de infarto de miocardio en mujeres jóvenes que utilizan anticonceptivos orales combinados es baja, los autores reportaron que esto podría significar un infarto adicional por cada 1060 grandes fumadoras que eligen utilizar anticonceptivos. En no fumadoras parece no haber un incremento del riesgo para infarto de miocardio. Hay alguna razón para creer que el uso continuo o extendido de anticonceptivos orales incrementa el riesgo de accidente cerebrovascular? En un estudio se reporto un incremento de tres veces en el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico entre usuarias de anticonceptivos hormonales combinados, lo cual, debido a la baja incidencia de ACV en este grupo etario, se traduce en un evento por cada 5880 usuarias de anticonceptivos. Otros no encontraron ninguna asociación. Los riesgos absolutos para todos los tipos de riesgo cardiovascular en mujeres usuarias de anticonceptivos hormonales continuos son bajos, especialmente cuando se comparan con los riesgos del embarazo 10, 11. Oral contraceptives use and the risk of myocardial infarction: a meta-analysis (Uso de anticonceptivos y el riesgo de infarto de miocardio: un metanálisis) Khader Y S, Rice J, John L, Abueita O. Oral contraceptives use and the risk of myocardial infarction: a meta-analysis. Contraception 2003; 68(1): (Tomado de Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE)) Objetivos: Evaluar la relación entre el uso de anticonceptivos orales y el riesgo de infarto de miocardio. Estudios seleccionados: Estudios de cohortes y casos y controles que contenían al menos 20 casos de infarto de miocardio. Selección de participantes: Los estudios debían definir a los casos como mujeres con infarto de miocardio fatal o no fatal. La mayoría de los estudios diagnosticaron infarto de miocardio utilizando los síntomas, las enzimas cardiacas, y el electrocardiograma. Las mujeres incluidas tenían una edad entre 15 y 55 años. Resultados de la revisión: Se incluyeron 19 estudios caso-control (4599 casos y controles) y cuatro estudios de cohortes (7076 mujeres). El meta análisis mostró que las usuarias actuales de anticonceptivos orales tuvieron un riesgo significativamente mayor de infarto de miocardio que las que nunca habían usado, después de ajustar para factores de confusión (diabetes, hipertensión, tabaquismo, IMC y hiperlipidemia) (OR 2,48 IC95% 1,91 3,22; p<0,0005); y que no hubo diferencias significativas en cuanto al riesgo de infarto de miocardio para las mujeres que habían usado anticonceptivos en el pasado y las que nunca usaron. Conclusiones: Lo encontrado sugiere que el uso actual de anticonceptivos orales incrementa el riesgo de infarto de miocardio. 17

18 Riesgo de Acv en mujeres expuestas a dosis bajas de anticonceptivos orales (Risk of stroke in women exposed to low-dose oral contraceptives.) Chan W S, Rya J, Wai E K, Ginsburg S, Hannah M E, Corey P N, Ginsberg J S. Archives of Internal Medicine 2004; 164(7): Tomado de Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE) Objetivos: Determinar si las mujeres usuarias de anticonceptivos orales presentan un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y, en ese caso, determinar su magnitud. Selección de estudios: Los estudios incluidos fueron estudios de cohortes y estudios caso control que hubieran reportado accidentes cerebrovasculares isquémicos o hemorrágicos. No se identificaron ensayos clínicos randomizados. Resultados de la revisión: Se incluyeron 20 estudios (4 estudios de cohortes, n= , y 16 estudios de casos y controles, n=15106). Hubo un incremento en el riesgo de ACV en mujeres que tomaban anticonceptivos orales (OR 1,92 IC 95% 1,44-2,57). El análisis de subgrupo mostro que el riesgo de tener un ACV isquémico estaba incrementado en mujeres que tomaban anticonceptivos orales (OR 2,74 IC95% 2,24-3,35). Cuando el análisis fue restricto a 8 estudios de cohortes, estudios de ACV hemorrágico o muerte, no hubo diferencia estadísticamente significativa de ACV. Conclusiones: Hay dudas sobre la asociación entre bajas dosis de anticonceptivos orales y ACV. Contraindicaciones absolutas para el uso de anticonceptivos orales 7 1. Tromboflebitis, trastornos tromboembolicos (incluidos antecedentes en familiares de primer grado). 2. Insuficiencia hepática grave. Las hormonas esteroideas están contraindicadas en pacientes con hepatitis hasta que la función hepática se normalice. 3. Cáncer de mama diagnosticado o sospechado 4. Hemorragia vaginal anormal no diagnosticada 5. Embarazo conocido o sospechado 6. Fumadoras de más de 35 años 7. Hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia graves 8. Hipertensión arterial Conraindicaciones relativas 7 1- Migranas 2- Hipertension arterial controlada 3- Diabetes Mellitus 4- Cirugía programada 5- Epilepsia 6- Colestasis del embarazo 7- Enfermedades de la vesícula biliar 8- Prolapso mitral 9- Lupus eritematoso sistémico 10- Tabaquismo 11- Hepatopatía Interacciones 12 Interacciones que afectan la farmacocinética. Los medicamentos están diseñados para un comportamiento dentro de un organismo con características bioquímicas y fisiológicas basales, un cambio de estas características puede implicar un cambio del comportamiento durante la absorción, la distribución, la biotransformación o la excreción con consecuente cambio de su biodisponibilidad. 18

19 ABSORCION Interferencia en la absorción gástrico. motilidad metoclopramida y enterohepática otros Antiácidos y modificadores del ph Medicamentos que modifiquen la Como antiespasmódicos, laxantes, Antidiarreicos, cisaprida, similares. Disminución de circulación Inducida por dicloxacilina, ampicilina y antibióticos. Modificaciones de la distribución Competencia por la unión proteica con otros esteroides, con digitálicos y con hormonas tiroideas. DISTRIBUCION - BIODISPONIBILIDAD BIOTRANSFORMACION Inducción de enzimas microsomales Alcoholes, barbitúricos, fenitoina, primodona, carbamazepina, antiretrovirales. Inhibición de enzimas microsomales Antidepresivos triciclicos, benzodiacepinas EXCRECION Modificaciones de la excreción Medicamentos que inhiben la circulación enterohepática como la colestriramina pueden aumentar la excreción de ACO. 19

20 Interacción de los anticonceptivos hormonales con otros medicamentos en las diferentes fases de la farmacocinética Las interacciones que se mencionan a continuación pueden ser mas o menos importantes según que la concentración hormonal del anticonceptivo sea mini, micro o estándar. Cuando las concentraciones hormonales del anticonceptivo son muy pequeñas aumentarán los riesgos que ocasione la interacción. Una modificación de la acidez gástrica o una modificación de la motilidad gastrointestinal pueden causar una menor absorción de un medicamento. Cualquier medicamento que modifique el ph gástrico como los antiácidos, los bloqueadores H2, el omeprazol y similares pueden hacer que un anticonceptivo hormonal oral se absorba en menor cantidad. Si esto ocurre por un periodo mayor a una semana se puede llegar a presentar disminución de los niveles plasmáticos de las hormonas anticonceptivas y podría llegar a ocasionar falla anticonceptiva o sangrado uterino antes de la fecha esperada. Un medicamento que acelere la motilidad gástrica como la metoclorpramida, la domperidona y similares, así como los laxantes de cualquier tipo, pueden también disminuir la absorción de un anticonceptivo hormonal oral. Medicamentos de este tipo incluso pueden disminuir la reabsorción biliar de cualquier hormona esteroide que haga circulación enterohepática y aumentar la excreción fecal total. Por el contrario medicamentos que retarden la motilidad, como los anticolinérgicos atropina, hioscina y similares, pueden optimizar la absorción de los ACO. En este caso, si el ACO tiene una concentración hormonal alta pueden aumentar los efectos indeseables de tipo sistémico. Algunos antibióticos como la ampicilina, dicloxacilina, carbenicilina y la tetraciclina, pueden disminuir la absorción de los ACO por otro mecanismo, presuntamente a través de modificación de la flora intestinal disminuyen la circulación enterohepática del ACO. Este efecto puede llegar a ser significante en tratamientos mayores a 5 días. Las interacciones durante la distribución son muy conocidas, los fármacos que tienen una elevada unión a las proteínas van a competir por estos receptores con las hormonas y esto puede implicar la elevación de las concentraciones de fármaco libre de alguno de los dos (o más) y por lo tanto una mayor biodisponibilidad y un mayor efecto. Esta interacción es muy conocida y peligrosa con los anticoagulantes orales y con otros fármacos de ventana terapéutica estrecha como los digitálicos. En pacientes que reciben al mismo tiempo glucocorticoides (prednisolona, dexametasona, hidrocortisona, etc) y estrógenos se debe estar alerta porque se pueden presentar desplazamientos en la unión proteico del glucocorticoide aumentado su biodisponibilidad y sus efectos deseables e indeseables. Los estrógenos tienden a aumentar la globulina unida a la tiroxina en sangre, la consecuencia es menos hormona tiroidea disponible. Una paciente que recibe tratamiento con tiroxina puede requerir por lo tanto un aumento de la dosis de la hormona tiroidea. Muchos fármacos son llamados inductores enzimáticos por su capacidad intrínseca de estimular las enzimas metabolizadoras hepáticas, el uso concomitante de estos fármacos (etanol, barbitúricos, rifampicina, hidantoínas, primidona, topiramato, carbamazepina y griseofulvina) hará que las hormonas anticonceptivas se biotransformen más rápido y su efecto no se pueda garantizar. Algunos antiretrovirales, como ritonavir, pueden inducir enzimas hepáticas y disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales orales o inyectados. Otros fármacos hacen lo contrario, son inhibidores enzimáticos. Su uso concomitante con anticonceptivos hormonales puede hacer que aparezcan más fácilmente efectos indeseables. Desde hace mucho tiempo se conoce que los efectos de los antidepresivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina)5 así como el efecto sedante de las benzodiacepinas pueden ser aumentados por los anticonceptivos hormonales por la inhibición de las enzimas hepáticas. 20