Int. Cl. 5 : A61K 9/20

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 k N. de publicación: ES k Número de solicitud: k Int. Cl. : A61K 9/ A61K 31/19 k 12 SOLICITUD DE PATENTE A1 22 kfecha de presentación: k Solicitante/s: Fábrica Española de Productos Químicos y Farmacéuticos, S.A. (FAES) Máximo Aguirre, Lejona, Vizcaya, ES k 43 Fecha de publicación de la solicitud: k 72 Inventor/es: Orjales-Venero, Aurelio; Beascoa-Alzola, Esperanza y Lucero- De Pablo, M. Luisa k 43 Fecha de publicación del folleto de la solicitud: k 74 Agente: Isern Cuyas, María Luisa k 4 Título: Procedimiento de preparación de comprimidos conteniendo diclofenaco; dispersables en agua. k 7 Resumen: Procedimiento de preparación de comprimidos conteniendo diclofenaco, dispersables en agua. Se describe un nuevo procedimiento de preparación de una nueva formulación de comprimidos dispersables de diclofenaco, caracterizado porque se lleva a cabo en dos fases, en la primera de las cuales se prepara un granulado que, juntamente con diclofenaco micronizado, como principio activo y otros excipientes, contiene un lubricante hidrófilo y un disgregante, y a ese granulado, una vez seco, se le agrega un sólido pulverulento que, juntamente con otros excipientes, incorpora también un lubricante hidrófilo y un disgregante, y la mezcla así obtenida se comprime. Los lubricantes hidrófilos se encuentran en una proporción entre 2, y el % y los disgregantes entre el 13 y el 17% del peso de la formulación. Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES A1 2 DESCRIPCION Desde un punto de vista biofarmacéutico, las formas farmacéuticas sólidas, como comprimidos ycápsulas, que se ingieren por vía oral mediante deglución, suministran la dosis del principio activo de forma exacta, pero presentan una velocidad de absorción más lenta que en el caso de administrarse el principio activo de forma de dispersión, como en suspensiones, polvos o granulados para dispersar en agua, por tener que disgregarse en el tracto gastrointestinal como paso previo a su disolución. Además, algunas personas presentan dificultad para tragar comprimidos y cápsulas, por lo que los comprimidos dispersables son especialmente útiles en el caso de ancianos, niños, pacientes que presentan dificultades para tragar y enfermos mentales. El principio activo de los comprimidos dispersables a que se refiere la presente invención es el diclofenaco, compuesto antiinflamatorio no esteroideo que posee también propiedades analgésicas, en dosis terapéuticas, normalmente entre 23 y 93 mg por comprimido. Su uso está indicado en una variedad de procesos que cursan con dolor e inflamación. En muchas especialidades farmacéuticas, ya comercializadas en numerosos países, se incorpora como sal, por ejemplo diclofenaco sódico o diclofenaco dietilamónico. Ha probado su utilidad en la terapéutica a largo plazo de diversas enfermedades con componente inflamatorio y se recomienda en los procesos reumáticos, transtornos que son padecidos por un número importante de personas de edad. La presentación del diclofenaco bajo la forma de comprimido dispersable tiene gran interés ya que, como se señala, el diclofenaco es de utilidad en el tratamiento de procesos que son padecidos especialmente por personas de edad. Por otra parte, la absorción es más rápida y, por tanto, el efecto terapéutico se percibe antes, siendo esto muy importante en el caso del dolor. En la patente europea número A1, de Ciba-Geigy AG, se describe una formulación dispersable para el principio activo diclofenaco, así como un procedimiento para su preparación. La presente invención consiste en un nuevo procedimiento de preparación de una nueva formulación de comprimidos dispersables de diclofenaco, que disgregan en menos de 3 minutos al ponerlos en contacto con agua a temperatura ambiente, dando como resultado una fina dispersión, facilitándose así la administración del medicamento por vía oral y consiguiéndose una buena disolución y biodisponibilidad del principio activo. Estos comprimidos dispersables pueden utilizarse asimismo en la forma de los comprimidos tradicionales, siendo también en este caso la dispersión en el tracto gastrointestinal más rápida que la de estos últimos. Se emplea diclofenaco micronizado con un tamaño de partícula inferior a µm, viéndose mejorada de esta forma su disolución y biodisponibilidad con respecto a comprimidos donde el principio activo no está micronizado. Para la obtención de los comprimidos dispersables a que se refiere esta invención se sigue un proceso de compresión, tras una granulación 2 por vía húmeda del 8% de la masa a comprimir, e incorporación posterior del % restante en forma de un sólido pulverulento, que se mezcla con el granulado seco y finalmente se comprime. Los excipientes se han seleccionado cuidadosamente para conferir a la mezcla a comprimir características adecuadas de compresibilidad, así como para que los comprimidos que se obtengan sean de inmediata dispersión en agua, con un tamaño de partícula satisfactorio. Estos comprimidos dispersables se disgregan en menos de tres minutos cuando se someten a la prueba de disgregación para comprimidos y cápsulas del Apéndice XIIA de la Farmacopea Británica de 1988, así como lo establecido en los ensayos de uniformidad de dispersión y uniformidad de peso. Como diluyentes, para aumentar el volumen de la masa a comprimir y obtener el tamaño de comprimido deseado, se emplean productos habituales en formulaciones sólidas, preferentemente celulosa microcristalina, almidón de maíz y lactosa. Como disgregantes, con el fin de facilitar la disgregación del comprimido en agua, se emplea una combinación de polivinilpolipirrolidona y carboximetilalmidón; la cantidad total de disgregantes empleada representa entre un 13 y un 17% del peso total del comprimido. La incorporación de los disgregantes a la masa a comprimir se ha efectuado de la siguiente forma: Al elaborar el granulado se adicionan la polivinilpolipirrolidona y la mitad del carboximetilalmidón de la formulación, con el fin de promover la disgregación directamente en las partículas primarias que forman los gránulos. Se añade al granulado, antes de la compresión, el resto del carboximetilalmidón mezclado con el resto de los excipientes. En la formulación de estos comprimidos dispersables no se han empleado los lubricantes convencionales de naturaleza hidrófoba, sino que han sido seleccionados dos productos de naturaleza hidrofílica: Polietilenglicol 00, que se incorpora disuelto en el líquido de granulación, y estearilfumarato sódico, que se incorpora en forma de polvo fino antes de efectuar la compresión. Se ha preferido emplear el estearilfumarato sódico frente a otros lubricantes más hidrofóbicos por proporcionar comprimidos de adecuada dureza, uniformidad de contenido, disgregación y velocidad de disolución. Los comprimidos obtenidos con estearilfumarato sódico han presentado mayor dureza, menos sensibilidad al tiempo de mezcla y menor efecto retardante en la velocidad de disolución. El polietilenglicol 00 disuelto en el líquido de granulación permite obtener un granulado de buenas características, nada abrasivo, sufriendo con ello menos deterioro la máquina empleada y siendo más cómoda su manipulación. Un aspecto importante de la invención es el empleo de estos lubricantes en la forma señalada. Alaformulación se puede incorporar también un deslizante, preferentemente dióxido de sílice coloidal, lo que confiere a la mezcla que se va a comprimir una fluidez adecuada. El deslizante se incorpora en la proporción de un 0,% del peso total del comprimido. Se han adicionado también un aroma y un

3 3 ES A1 4 edulcorante, a fin de proporcionar a la dispersión unas características organolépticas que la hacen más agradable al paladar. Para ilustrar mejor el alcance de la invención, sin limitarla, ya que son posibles variaciones diversas dentro de la misma, se detallan los siguientes ejemplos: Ejemplo 1 Celulosa microcristalina... 6, mg Almidón de maíz... mg Carboximetilalmidón... mg Sacarina sódica... 4, mg Aroma de naranja... mg Estearilfumarato sódico... 6mg Dióxido de sílice coloidal... 1, mg Se prepara la solución de granulación, consistente en una solución hidroalcohólica de polietilenglicol 00 al %. microcristalina, el almidón de maíz, la polivinilpolipirrolidona y la mitad del carboximetilalmidón, tras haberlos pasado por un tamiz de abertura de malla de 0,6 mm. Obtenida una mezcla homogénea, se humedece ésta con la solución hidroalcohólica de polietilenglicol 00 al %. La masa humedecida se pasa por tamiz de abertura de malla de 1 mm y el granulado obtenido se seca y tamiza por tamiz de abertura de malla de 0,6 mm. En un mezclador adecuado se coloca el granulado seco y tamizado y se adiciona el aroma, el edulcorante y la mitad de carboximetilalmidón de la formulación, previamente tamizados por tamiz de 0,6 mm. Se incorpora el dióxido de sílice coloidal y el estearilfumarato sódico. Se mezcla todo hasta obtener una mezcla homogénea, que se comprime. Ejemplo 2 Celulosa microcristalina mg Carboximetilalmidón... mg Sacarina sódica... 3mg Aroma de naranja... mg Estearilfumarato sódico... 6mg Dióxido de sílice coloidal... 1, mg microcristalina, la polivinilpolipirrolidona y la mitad del carboximetilalmidón. obtenida una mezcla homogénea se humedece ésta con la solución de granulación, consistente en una solución hidroalcohólica de polietilenglicol 00 al %. Se granula y el granulado seco se mezcla con la sacarina sódica, aroma de naranja, el resto del carboximetilalmidón, el dióxido de sílice coloidal y el estearilfumarato sódico. La mezcla asíobtenida se comprime. Ejemplo 3 Celulosa microcristalina mg Lactosa... 38, mg Carboximetilalmidón... mg Sacarina sódica... 2mg Aroma mg Estearilfumarato sódico... 3mg microcristalina, la lactosa, la polivinilpolipirrolidona y la mitad del carboximetilalmidón. Se humedece la mezcla anterior con solución hidroalcohólica de polietilenglicol 00 al %. El granulado obtenido se seca y posteriormente se le adiciona el resto del carboximetilalmidón, la sacarina sódica, el aroma y, por último, el estearilfumarato sódico. obtenida una mezcla homogénea, ésta se comprime. Descrita suficientemente la naturaleza del invento, así como la manera de llevarlo a la práctica, debe hacerse constar que lo anteriormente indicado es susceptible de modificaciones de detalle, en cuanto no altere su principio fundamental caracterizado por las siguientes: 3

4 ES A1 6 REIVINDICACIONES 1. Procedimiento de preparación de comprimidos dispersables de diclofenaco, que disgregan en menos de tres minutos en contacto con agua, caracterizado porque se lleva a cabo en dos fases, en una de las cuales se obtiene por vía húmeda un granulado que contiene el principio activo y en la otra se añade al granulado, una vez seco, un sólido pulverulento conteniendo un lubricante hidrófilo y la mezcla así obtenida se comprime. 2. Procedimiento según la reivindicación anterior, caracterizado porque el diclofenaco micronizado, tiene un tamaño de partícula inferior aµm, en un porcentaje que oscila entre el 7 y el 23% del peso de la formulación. 3. Procedimiento según las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el granulado, juntamente con otros excipientes, contiene un lubricante hidrófilo, preferentemente polietilenglicol 00, y un disgregante, preferentemente una mezcla de polivinilpirrolidona y carboximetilalmidón. 4. Procedimiento según las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el sólido pulverulento, juntamente con, otros excipientes, contiene un lubricante hidrófilo, preferentemente estearilfumarato sódico, y un disgregante, preferentemente carboximetilalmidón.. Procedimiento según las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la cantidad total de lubricantes hidrófilos constituye entre el 2, y % del peso de la formulación. 6. Procedimiento según las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la cantidad total de disgregantes constituye entre el 13 y el 17% del peso de la formulación. 4

5 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA k 11 ES k 21 N. solicitud: k 22 Fecha de presentación de la solicitud: k 32 Fecha de prioridad: INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA k 1 Int. Cl. : A61K 9/, A61K 31/19 DOCUMENTOS RELEVANTES Categoría Documentos citados Reivindicaciones afectadas A ES-A (Ciba-Geigy AG) 1-6 * Todo el documento * A EP-A-3480 (Ciba-Geigy AG) 1-6 * Todo el documento * Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud El presente informe ha sido realizado para todas las reivindicaciones para las reivindicaciones n : Fecha de realización del informe Examinador Página M. Novoa Sanjurjo 1/1