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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 6 : A61K 9/ A61K 31/19 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Comprimidos de liberación programada que contienen naproxeno. k Prioridad: IT BO931 k 73 Titular/es: Alfa Wassermann S.p.A. Contrada Sant Emidio Alanno Scalo (Pescara), IT k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Marchi, Egidio y Rotini, Leone Gabriele k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Carpintero López, Francisco ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 Antecedentes de la invención. DESCRIPCION 1 2 Los expertos en la técnica conocen bien los problemas asociados a las administraciones repetidas de fármacos. Aparte del problema y la incomodidad, fundamentalmente psicológica, que puede experimentar el paciente cuando tiene que recordar la ingesta de determinada medicina tres o cuatro veces al día, como sucede, por ejemplo, con el paracetamol, debe tenerse en cuenta, que desde el punto de vista de la cinética de absorción, la administración repetida es responsable de niveles hemáticos de fármaco muy elevados que de forma repetida se suceden en el organismo del paciente, con un notable incremento de la posibilidad de padecer efectos secundarios. Los formulados farmacéuticos convencionales, comprimidos y cápsulas, contiene generalmente de a 00 mg de naproxeno y se administran de dos a tres veces al día produciendo niveles hemáticos del fármaco muy elevados en las primeras horas posteriores a la administración. Después, los niveles hemáticos decrecen de forma repentina y disminuyen los valores terapéuticamente útiles. Después de la administración, se produce un máximo muy alto seguido de una bajada posterior y repentina. Este desarrollo oscilante no es ventajoso, puesto que la sobredosificación inicial refuerza los efectos secundarios no deseados, mientras que la rápida disminución posterior de los niveles hemáticos terapéuticamente efectivos reduce la acción terapéutica del fármaco. En la literatura se han descrito algunas metodologías, genéricamente denominadas de retardo o liberación sostenida o controlada, por medio de las cuales puede reducirse el número de administraciones de naproxeno, a una vez al día, a la vez que se mantiene inalterada su efectividad terapéutica a lo largo del tiempo y se evita la formación de máximos demasiado elevados de los niveles hemáticos. La Patente Inglesa GB describe formuladosfarmacéuticos que contienen naproxeno en forma de gránulos recubiertos por una película de acetoftalato de celulosa y por una sustancia plasticizadora como aceite de ricino o dibutil o dietil ftalatos. Estos gránulos recubiertos, cuyo diámetro está comprendido entre 0,4 y 1 mm, son transformados posteriormente en comprimidos y cápsulas. La Patente inglesa GB describe esferoides cuyo diámetro está comprendido entre 0, y 2, mm en los que el fármaco se dispersa en una matriz de celulosa microcristalina La publicación internacional WO describe comprimidos de liberación controlada en los que la velocidad de liberación del fármaco tiene lugar en función de los diferentes tipos de hidroxipropilmetil celulosas utilizadas. Las Patentes de los Estados Unidos y describen comprimidos de liberación controlada que contienen de 00 a 1.0 mg de naproxeno y de 4% a 9% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un peso molecular comprendido entre x 24 y x 24 gramos ( y Daltons). Estos comprimidos, que también contienen excipientes y agentes lubricantes, son adecuados para ser administrados una vez al día. El documento EP-A se refiere a formulados galénicos para uso oral de liberación programada que contienen como principio activo un fármaco seleccionado de fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, broncodilatadores, vasodilatadores, cardiovasculares y relajantes musculares, que se caracterizan por estar formados por una mezcla de un granulado que tiene una liberación inmediata y que contiene de aproximadamente un 1% hasta aproximadamente un 8% de la cantidad total de principio activo junto con agentes ligantes, desintegrantes y lubricantes de un granulado que tiene una liberación controlada y que contiene desde aproximadamente un 1% hasta aproximadamente un 8% de la cantidad total de principio activo junto con agentes retardantes. Finalmente la publicación europea EP describe formulados farmacéuticos de liberación programada, comprimidos, cápsulas y gránulos que contienen de 37 a 70 mg de naproxeno y que son adecuados para una administración de una vez al día. La liberación programada se obtiene mediante el mezclado de un granulado que tiene una liberación inmediata y que contiene de un % a un 70% del peso completo del principio activo junto con agentes ligantes, desintegrantes y lubricantes y un granulado que tiene una liberación controlada y que contiene desde un % hasta un 70% del peso completo del principio activo junto con agentes retardantes. 2

3 Los formulados farmacéuticos descritos en la presente invención representan una superación de la invención descrita en la publicación europea del documento EP , ya que la utilización de una tecnología diferente para la preparación del granulado que tiene una liberación controlada y la adición de un agente desintegrante exterior a los gránulos, da como resultado ventajas económicas e industriales lo que se une a una biodisponibilidad excelente y a una velocidad de alcance de los niveles terapéuticos hemáticos superior a la obtenida en la publicación europea mencionada. Este hecho es sorprendente e imprevisible porque la cantidad de naproxeno presente en el granulado que tiene una liberación inmediata está comprendida entre % y 28% en los comprimidos objeto de la presente invención, mientras que en los formulados descritos en la publicación europea esta cantidad es significativamente superior, estando comprendida entre un % y un 70%. Se llevó a cabo un ensayo farmacocinético en seis voluntarios sanos, a los que se les administraron los comprimidos de 70 mg preparados tal como se indica en los ejemplos 1 a 3, demostrando la consecución de la concentración terapéutica efectiva más rápidamente en relación con los comprimidos de 70 mg descritos en el ejemplo 1 de la EP , tal como se demuestra claramente a continuación en la Tabla 1 y en la Figura 1. TABLA 1 Niveles hemáticos de naproxeno expresados como µg/ml de plasma humano (promedio de 6 valores) Tiempo Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 1 Extracción EP (horas) 1 26,4 33, n.d 2 0,2 4,3 3,7 3 62,6 1,9 42,8 4 61,1 0, 44,3 6,4 44,9 0,1 8 1,0 41,7 48,4 12 n.d n.d 2, ,4 31,4 38,1 A esta ventaja terapéutica se unen ventajas industriales y económicas destacables, procedentes del nuevo proceso de producción de los formulados farmacéuticos objeto de esta invención basados en la granulación por secado compacto de polvos tanto para el granulado que tiene una liberación inmediata como para el granulado que tiene una liberación controlada. La primera ventaja consiste en el hecho de que este proceso permite obtener un granulado de liberación controlada que puede ser utilizado en la producción de las formas farmacéuticas terminadas, sin necesidad de seleccionar y reunir las fracciones de tamaño de partícula como sucede en el proceso de producción del granulado de liberación controlada descrito en la patente EP La segunda ventaja consiste en la ausencia de empleo de disolventes y hornos de secado necesarios para la granulación húmeda del granulado de liberación controlada descrito en la patente EP La tercera ventaja consiste en la racionalización de los sistemas de producción puesto que el mismo sistema puede producir tanto granulado de liberación inmediata como granulado de liberación controlada, no como sucede en el proceso descrito en la patente EP que requiere dos tipos diferentes de sistemas. Por lo tanto, el nuevo proceso proporciona formulados farmacéuticos, excelentes desde un punto de vista terapéutico, que tienen costes industriales definitivamente inferiores a los necesarios para el proceso de producción de los formulados farmacéuticos descritos en el documento EP por lo que respecta a disolventes, energía, sistemas y tiempos. Descripción de la invención El objeto de la presente invención consiste en comprimidos de liberación programada, inmediata y 3

4 retardada, para ser administrados por vía oral, y que contienen de 00 a 1.0 mg de naproxeno, fármaco dotado de actividad antipirética, analgésica y anti-inflamatoria Los comprimidosobjeto de la presente invención son producidos mediante una mezcla de un granulado de liberación inmediata, un granulado de liberación controlada y un agente desintegrante. De ese modo, mediante la selección adecuada tanto del tipo como de la cantidad de agente desintegrante y excipientes que van a ser utilizados en la fabricación de los dos granulados y de la proporción en peso entre los componentes de la mezcla utilizados, es posible obtener comprimidos que tienen una actividad terapéutica inmediata que se prolonga a lo largo de 24 horas, siendo por tanto adecuada para una administración de una vez al día. Hemos encontrado que se obtiene un resultado terapéutico mejor con comprimidos en los que el naproxeno está presente en el granulado de liberación inmediata de un % a un 28% del peso total de naproxeno, en el granulado de liberación controlada de un 72% a un 9% del peso total de naproxeno y la cantidad de agente desintegrante añadida a la mezcla de los dos granulados está comprendida entre un 2% y un % del peso total del comprimido. El granulado de liberación inmediata se prepara mediante granulación seca del naproxeno con agentes adyuvantes adecuados como pueden ser los agentes ligantes, desintegrantes y lubricantes. El naproxeno se mezcla adecuadamente con agentes ligantes, desintegrantes y lubricantes y la mezcla resultante se pulveriza con alcohol etílico en una cantidad de un 1,7% en peso con relación al peso de la mezcla y después se pasa o se somete a la compactación y posteriormente a un tamizado en un tamiz de tamaño de malla comprendido entre 0,6 y 2 mm, preferiblemente entre 1 y 1,6 mm. Como agentes ligantes pueden ser utilizados de forma ventajosa la polivinilpirrolidona, la carboximetilcelulosa, la celulosa microcristalina, la lactosa, la sacarosa, el manitol, la goma arábiga, la pectina y la gelatina. Como agentes desintegrantes pueden ser utilizados de forma ventajosa los almidones, el glicolato sódico de almidón, los alginatos y la polivinilpirrolidona reticulada. Como agentes lubricantes pueden ser utilizados el talco, el estearato magnésico, el ácido esteárico y el gel de sílice o sílice coloidal. Los adyuvantes preferidos en la realización de la presente invención son la polivinilpirrolidona, la lactosa, el almidón de maíz, el glicolato sódico de almidón y el estearato magnésico. El granulado que tiene una liberación controlada se prepara mediante granulación seca de la mezcla de naproxeno con agentes retardantes y tamizando a través de un tamiz de tamaño de malla comprendido entre 0,6 y 2 mm, preferiblemente entre 1y1,6mm. Pueden utilizarse numerosos agentes retardantes; estos agentes son seleccionados de entre etilcelulosa, metilcelulosa, acetato de polivinilo, ésteres del ácido metacrílico, acetato de celulosa, alcoholes grasos que contengande12a32átomos de carbono, ésteres glicéricos de ácidos grasos y alcoholes que contengan de a22átomos de carbono, como el glicerilo y el mono- y diestearato de glicerilo, ésteres de ácidos grasos y alcoholes que contengan de 12 a 31 átomos de carbono, parafina, sustancias céreas naturales tales como cera de abeja, cera sin blanquear, cera candelilla, cera de carnauba, cera de sellado, esperma de ballena, ozoquerita, y aceites vegetales hidrogenados tales como aceite de ricino hidrogenado, aceite de cacahuete hidrogenado, aceite de semilla de algodón y mezclas de los mismos. Los agentes retardantes preferidos en la realización de esta invención son la metilcelulosa, la etilcelulosa, los aceites vegetales hidrogenados y las mezclas de los mismos. Los dos granulados se mezclan en una proporción de peso tal que el naproxeno contenido en el comprimido pertenece al granulado de liberación inmediata en un porcentaje comprendido entre un % y un 28% del principio activo completo y al granulado de liberación controlada en un porcentaje comprendido entre un 72% y un 9%. A su vez, el granulado de liberación inmediata contiene de un % a un 70% de principio activo, de un % a un % de agentes ligantes, de un 8% a un 12% de agentes desintegrantes y de un 0,2% a un 1% de agente lubricante, mientras que el granulado de liberación controlada contiene de un a un 70% de principio activo y de un % a un % de agente retardante o de una mezcla de agentes retardantes. En un aspecto preferido de esta invención, la composición de los granulados es la siguiente: 4

5 a) Granulado de liberación inmediata: de un % a un 70% de naproxeno, de un 17% a un 23% de lactosa, de un 3% a un 7% de polivinilpirrolidona, de un 4% a un 8% de almidón de maíz, de un 3% a un 6% de glicolato sódico de almidón, de un 0,2% a un 0,% de estearato magnésico. b) Granulado de liberación controlada: 1 2 de un % a un 70% de naproxeno, de un % a un % de aceite de ricino hidrogenado, de un 6% a un 12% de etilcelulosa. Los comprimidos se preparan cuidadosamente mezclando los dos tipos de granulados con el agente desintegrante y después sometiendo la mezcla resultante a una compresión mediante una máquina de compresión. Los comprimidos contienen de un 16% a un 18% en peso del granulado de liberación inmediata, de un 7% a un 80% en peso del granulado de liberación controlada y de un % a un 7% en peso de agente desintegrante de acuerdo con el aspecto preferido de la invención. El agente desintegrante preferido en la realización de esta invención es la polivinilpirrolidona reticulada. Con el fin de ilustrar la invención, se muestran algunos ejemplos de comprimidos obtenidos de acuerdo con lo descrito anteriormente. Ni estos ejemplos ni tampoco el ejemplo del ensayo farmacocinético llevado a cabo en hombres, deben ser interpretados como una limitación de la invención en sí misma. Ejemplo 1 Comprimidos que contienen 70 mg de naproxeno Composición de granulado de liberación inmediata en mg/comprimido Naproxeno 13 Lactosa,3 Polivinilpirrolidona 8,2 Almidón de maíz 13,6 Glicolato sódico de almidón 8,2 Estearato magnésico 0, Composición de granulado de liberación controlada en mg/comprimido Naproxeno 61 Aceite de ricino hidrogenado 233,7 Etilcelulosa 73,8 El granulado de liberación inmediata se prepara mediante la mezcla del principio activo con excipientes, pulverizando la mezcla con 1,7% en peso de alcohol etílico atomizado, sometiéndolo a una granulación seca y tamizando los gránulos en un tamiz de tamaño de malla de 1,2 mm. El granulado de liberación controlada se prepara mediante la mezcla del principio activo con agentes retardantes, sometiéndolo a una granulación seca y tamizando los gránulos en un tamiz de tamaño de malla de 1,2 mm. Los dos granulados se mezclan junto con la polivinilpirrolidona reticulada en una cantidad de 68 mg/comprimido y la mezcla de comprime mediante una máquina de compresión. Ejemplo 2 Comprimidos que contienen 00 mg de naproxeno

6 Composición de granulado de liberación inmediata en mg/comprimido 1 2 Naproxeno 12 Lactosa 37,3 Polivinilpirrolidona 7,6 Almidón de maíz 12,6 Glicolato sódico de almidón 7,6 Estearato magnésico 0, Composición de granulado de liberación controlada en mg/comprimido Naproxeno 37 Aceite de ricino hidrogenado 142, Etilcelulosa 4 Los comprimidos se obtienen tal como se describe en el Ejemplo 1 añadiendo a la mezcla de los dos granulados una cantidad de 46 mg/comprimido de polivinilpirrolidona reticulada. Ejemplo 3 Comprimidos que contienen 70 mg de naproxeno Los comprimidos se preparan con la misma composición y utilizando el mismo método tal como se describe en el Ejemplo 1 con la única diferencia de que los dos granulados se obtienen utilizando un tamiz de tamaño de malla de 1,6 mm. Ejemplo Ensayo de farmacocinética en el hombre Se han llevado a cabo ensayos de farmacocinética en el hombre con el fin de verificar la efectividad, tanto de forma inmediata como a largo plazo, de los comprimidos descritos anteriormente. Los ensayos se han llevado a cabo administrando a cada uno de seis voluntarios sanos un comprimido que contenía 70 mg de naproxeno. En el primer ensayo se administraron los comprimidos preparados tal como se ha descrito en el Ejemplo 1 (A) y en el segundo ensayo se administraron los comprimidos preparados tal como se ha descrito en el Ejemplo 3 (B), llevado a cabo 1 días después, siguiendo los mismos procedimientos y en los mismos voluntarios sanos. Se llevó a cabo una extracción de sangre en momentos concretos, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración de los comprimidos, para determinar la cantidad de naproxeno en plasma con adición de AEDT. La determinación analítica se llevó acabomedianteelmétodo HPLC utilizando un equipo WATERS provisto de un detector espectrofotométrico modelo 484 a 272 nm. Los valores reflejados en la Tabla 2 y en la Figura 2 han sido calculados sobre la media de los valores individuales de los seis voluntarios sanos. TABLA 1 Niveles hemáticos de naproxeno expresados como µg/ml de plasma humano (promedio de 6 valores) Tiempo extracción (horas) Ejemplo 1 (A) Ejemplo 2 (B) 1 26,4 33, 2 0,2 4,3 3 62,6 1,9 4 61,1 0, 6,4 44,9 8 1,0 41, ,4 31,4 6

7 REIVINDICACIONES Comprimidos de liberación programada que contienen de 00 a 1.0 mg de naproxeno y que se caracterizan por ser obtenidos partiendo de una mezcla de un granulado compacto y seco de liberación inmediata que contiene de un % a un 28% en peso del naproxeno total en una mezcla con uno o más agentes desintegrantes, ligantes y lubricantes, de un granulado compacto y seco de liberación controlada que contiene de un 72% a un 9% en peso del naproxeno total en una mezcla con uno o más agentes retardantes y de un agente desintegrante presente en una cantidad entre un 2% y un % del peso total del comprimido. 2. Comprimidos de acuerdo con la reivindicación 1 en los que en el granulado de liberación inmediata los agentes ligantes son seleccionados de entre polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa, manitol, goma arábiga, pectina y gelatina, los agentes desintegrantes son seleccionados de entre almidones, alginatos, glicolato sódico de almidón y polivinilpirrolidona reticulada, los agentes lubricantes son seleccionados de entre estearato magnésico, talco, ácido esteárico y gel de sílice. 3. Comprimidos de acuerdo con la reivindicación 1 en los que en el granulado de liberación controlada los agentes retardantes son seleccionados de entre etilcelulosa, metilcelulosa, acetato de polivinilo, ésteres del ácido metacrílico, acetato de celulosa, alcoholes grasos que contengan de 12 a 32 átomos de carbono, ésteres glicéricos de ácidos grasos y alcoholes que contengan de a 22 átomos de carbono, ésteres de ácidos grasos y alcoholes que contengan de 12 a 31 átomos de carbono, parafina, sustancias céreas, cera sin blanquear, cera de carnauba, cera candelilla, cera de sellado, esperma de ballena, ozoquerita, aceite de ricino hidrogenado, aceite de cacahuete hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado y mezclas de los mismos. 4. Comprimidos de acuerdo con la reivindicación 1 en los que el agente desintegrante mezclado con los granulados de liberación inmediata y controlada es la polivinilpirrolidona reticulada. 3. Comprimidos de acuerdo con la reivindicación 1 en los que el granulado de liberación inmediata contiene de un % a un 70% de naproxeno, de un % a un % de agentes ligantes, de un 8% a un 12% de agentes desintegrantes y de un 0,2% a un 1% de agentes lubricantes. 6. Comprimidos de acuerdo con la reivindicación 1 en los que el granulado de liberación controlada contiene de un % a un 70% de naproxeno y de un % a un % de un agente retardante o de una mezcla de agentes retardantes. 7. Comprimidos de acuerdo con la reivindicación 2 en los que los agentes ligantes son lactosa y polvinilpirrolidona, los agentes desintegrantes son almidón de maíz y glicolato sódico de almidón y el agente lubricante es estearato magnésico. 8. Comprimidos de acuerdo con la reivindicación 3 en los que los agentes retardantes son seleccionados de entre meticelulosa, etilcelulosa, aceite de ricino hidrogenado y mezclas de los mismos Comprimidos de acuerdo con la reivindicación en los que el granulado de liberación inmediata contiene de un % a un 70% de naproxeno, de un 17% a un 23% de lactosa, de un 3% a un 7% de polvinilpirrolidona, de un 4% a un 8% de almidón de maíz, de un 3% a un 6% de glicolato sódico de almidón y de un 0,2% a un 0,% de estearato magnésico.. Comprimidos de acuerdo con la reivindicación 6 en los que el granulado de liberación controlada contiene de un % a un 70% de naproxeno, de un % a un % de aceite de ricino hidrogenado y de un 6% a un 12% de etilcelulosa. 11. Comprimidos de acuerdo con la reivindicación 1 en los que los dos granulados se filtran a través de tamices con un tamaño de malla entre 0,6 y 2 mm. 12. Comprimidos de acuerdo con la reivindicación 11 en los que los tamices tienen un tamaño de malla entre 1 y 1,6 mm. 13. Comprimidos de acuerdo con la reivindicación 1 que contienen 70 mg de naproxeno, obtenido mediante una mezcla que tiene la siguiente composición por comprimido: 7

8 1 Granulado de liberación inmediata Naproxeno 13 mg Lactosa,3 mg Polivinilpirrolidona 8,2 mg Almidón de maíz 13,6 mg Glicolato sódico de almidón 8,2 mg Estearato magnésico 0, mg Granulado de liberación controlada Naproxeno 61 mg Aceite de ricino hidrogenado 233,7 mg Etilcelulosa 73,8 mg Agente desintegrante Polivinilpirrolidona reticulada 68 mg NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 8

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