11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/59, A61K 33/ Agente: Esteban Pérez-Serrano, María Isabel

Transcripción

1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/9, A61K 33/06 A61K 9/, A61K 47/ A61P 3/14, A61P 19/ A61P 3/02 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Composiciones farmacéuticas que contienen vitamina D y calcio, su preparación y su uso terapéutico. Prioridad: IT FI Titular/es: Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, avenue de la Gare 1611 Luxembourg, LU 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Valleri, Maurizio y Tosetti, Alessandro 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Esteban Pérez-Serrano, María Isabel ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCIÓN Composiciones farmacéuticas que contienen vitamina D y calcio, su preparación y su uso terapéutico. Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen Vitamina D y una sal de calcio, el procedimiento para su preparación, y su uso en el tratamiento de formas patológicas que implican la pérdida de tejido óseo en los ancianos, tales como la osteoporosis, así como en la prevención de enfermedades ligadas al metabolismo del calcio en los ancianos, tales como las que conducen a fracturas del fémur proximal u otras fracturas no vertebrales. Estado de la técnica 1 El uso de la vitamina D y de sales de calcio, bien por separado o conjuntamente, para diversas enfermedades, entre las cuales se encuentran las relativas al metabolismo del calcio en los ancianos, ya está bien documentado en el estado de la técnica. Por ejemplo, en el documento FR , se reivindica la existencia de una asociación terapéutica entre la vitamina D y las sales de calcio en la lucha contra la osteoporosis. El documento 98/41217 describe la combinación terapéutica o el calcio metálico y al menos una vitamina D se encuentra en forma de unidades de preparación líquida para administración oral. Sin embargo, las formulaciones farmacéuticas basadas en calcio y vitamina D actualmente disponibles siguen presentando una serie de problemas que hace que no sean completamente aceptables. 2 Los problemas a los que se tuvieron que hacer frente las composiciones farmacéuticas objeto de la presente invención fueron en particular: a) la homogeneidad de distribución de la vitamina D 3 en la mezcla final; b) las propiedades de flujo del polvo de sal de calcio usado, cuando se encuentra presente, c) la velocidad de reconstitución de la suspensión a preparar cómo y cuándo se requiere De hecho, para la preparación de estas formulaciones, se usa normalmente vitamina D en la forma denominada revestida ya que presenta mayor estabilidad que la forma cristalina pura. La forma revestida, presenta sin embargo, la desventaja de consistir en pequeños gránulos que son muy densos y suaves, que hacen que su distribución en el interior de la mezcla final sea incluso más problemática, siendo, dicha distribución de por sí, ya compleja a causa de la pequeña cantidad de vitamina implicada en comparación con los otros constituyentes de las composiciones farmacéuticas que son objeto de la presente patente. Además, la sal de calcio usada para este tipo de preparación experimenta normalmente un proceso de granulación (bien por vía húmeda o seca) para resolver los problemas debidos a las pobres características de flujo que presenta en su forma utilizada más ampliamente, es decir, en la forma de polvo fino, que la hace inapropiada para procedimientos que utilizan normalmente máquinas de alta velocidad de producción. Sin embargo, los gránulos (incluyendo los obtenidos con excipientes específicos para favorecer la disgregación) presentan una pobre velocidad de disgregación, que es, en su lugar altamente deseable para la preparación farmacéutica en bolsas, tanto para garantizar un buen nivel de biodisponibilidad como para obtener una suspensión que ha de prepararse cómo y cuando se desee, en la que la sal puede estar finamente fragmentada para reducir la velocidad de sedimentación de la suspensión y eliminar el efecto arena que aparece cuando se toman suspensiones granulares de este tipo. Por lo tanto hay una necesidad evidente de disponer de nuevas formulaciones farmacéuticas que contengan una asociación de vitamina D-calcio que pueden tener una elevada dosificación de calcio mezclado homogéneamente con dosis muy bajas de vitamina D (por ejemplo 1-2 g de calcio para U.I. de Vitamina D), pueden presentar una buena estabilidad, pueden tener un alto nivel de biodisponibilidad, pueden ser apropiadas para su procesamiento usando máquinas de alta velocidad de producción y pueden ser agradables de tomar para del paciente. Descripción detallada de la invención 6 La composición farmacéutica según la invención posibilita la resolución de los problemas anteriormente mencionados debido a una granulación de la sal de calcio, a la velocidad de 1-2 g de calcio por U.I. de vitamina D, en presencia de propilenglicol o un polietilenglicol que presenta un peso molecular comprendido entre 0 y 1.00 (para formulaciones que implican una posterior disgregación en agua) o (en el caso de formulaciones farmacéuticas que no consideran la posterior disgregación) con parafina líquida o aceite de silicona. Sorprendentemente, la adición de la sal de calcio a los glicoles anteriormente mencionados posibilita la obtención de un triple efecto ventajoso. 2

3 ES T a) la distribución regular y difusa del glicol sobre los gránulos de calcio, así como los otros componentes de la formulación, desempeña un efecto de unión sobre los pequeños gránulos de vitamina D 3 revestida. De esta manera, hay un anclaje de las partículas de la vitamina en el sistema, permitiendo así su distribución regular; b) la granulación atípica de la sal de calcio, que se realiza con este agente, modifica las propiedades de flujo justo lo suficiente para obtener una mezcla con tales características de suavidad que permite su procesamiento con máquinas de alta producción; c) la modificación anteriormente mencionada de las propiedades de flujo de la sal de calcio, no es sin embargo un obstáculo para su completa redispersión, donde sea necesario, una vez que se ha reconstituido la suspensión acuosa. Además, se debe considerar el efecto hidratante ejercido por el propilenglicol sobre el fosfato de calcio. Este efecto hace que la operación de reconstitución de una dispersión sea más rápida que la que se puede obtener sin su uso. Según la invención, se prefiere particularmente el propilenglicol. En está unión es importante resaltar que el bien conocido sabor ácido del propilenglicol o algo amargo de uno de los polietilenglicoles de bajo peso molecular se puede cubrir con los excipientes y edulcorantes comunes, sin afectar a lo agradable de la composición farmacéutica resultante. Como agentes aglomerantes para formas farmacéuticas que no tienen que dispersarse en agua, las sustancias que han demostrado ser extremadamente útiles, y por lo tanto constituyen un objeto de la invención, son la parafina líquida y el aceite de silicona. Estos componentes posibilitan de hecho la obtención del mismo efecto de agregación que los anteriores excipientes y una distribución equivalente de los principios activos. Entre las diversas formas de vitamina D usadas para las formulaciones según la invención, se prefiere la vitamina D 3, la vitamina D 2 y sus mezclas. La sal de calcio usada para la presente invención se elige, por ejemplo, entre el grupo constituido por: fosfato, glicerofosfato, carbonato, bicarbonato, lactato, citrato, tartrato, gluconato y cloruro. Se prefiere particularmente el fosfato cálcico y más en particular el fosfato tribásico. Normalmente, la cantidad de fosfato cálcico está comprendida entre el y el 80% en peso calculado respecto de la composición total. Las composiciones farmacéuticas que forman el objeto de la presente invención, comprenden además los agentes hidratantes (por ejemplo, palmitato de sacarosa); agentes fluidificantes (tales como sílice coloidal), agentes suspensores (tales como celulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica); correctores organolépticos (tales como, sustancias aromatizantes, ácido cítrico), edulcorantes (tales como manitol, sorbitol, sales de sacarina, aspartamo, etc.); y agentes colorantes (tales como E1). Se ha de indicar que las composiciones farmacéuticas según la presente invención no son apropiadas para aplicaciones dermatológicas (por ejemplo en forma de cremas). Según una formulación preferida (bolsas), la composición farmacéutica de la presente aplicación contiene el propileno o el polietilenglicol en una cantidad comprendida entre el y el 1% en peso calculado respecto del peso total de la formulación. Los ejemplos no limitativos de la presente invención son los siguientes: 6 Ejemplo 1 Lote de bolsas El palmitato de sacarosa, el ácido cítrico y la sacarina sódica se tamizan utilizando un tamiz con una malla de 0, mm. El propilenglicol se distribuye sobre el fosfato cálcico en un granulador de alta velocidad estableciendo los siguientes parámetros de procedimiento: 2 minutos con un impulsor a 80 r.p.m y la cortadora apagada, seguido por 2 minutos con el impulsor a 1 r.p.m y la cortadora a 1.00 r.p.m. La sílice coloidal, el 2% del manitol requerido, el ácido cítrico y la sacarina sódica se añaden a la mezcla. 3

4 ES T3 Lo anterior se mezcla durante 6 minutos con el impulsor a 80 r.p.m. y la cortadora a 1.00 r.p.m. hasta obtener una composición homogénea. 1 En un mezclador cúbico, se prepara, a una velocidad de 2 r.p.m. durante 1 minutos, una premezcla constituida por palmitato de sacarosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa, aroma de limón, E1, la parte restante del manitol y la vitamina D 3. La mezcla así obtenida se transfiere al interior del granulador y se mezcla con el resto de la preparación, de acuerdo con los siguientes parámetros: 1 minuto con el impulsor a 1 r.p.m. y la cortadora a 1.00 r.p.m., seguido de segundos con el impulsor a 1 r.p.m. y la cortadora apagada. El granulado así obtenido se distribuye en las bolsas, las cuales contienen de este modo una preparación con la siguiente composición: 2 (Correspondiente a 1.0 mg de Ca ++ ) Propilenglicol E1 Sílice coloidal Aroma de limón Celulosa microcristalina - CMC Ácido cítrico anhidro Monopalmitato de sacarosa Manitol q.s. a 0,800 g 0,002 g 0,0 g 0,01 g 0,16 g 7,000 g 3 De una manera similar, pero usando polietilenglicol en lugar de propilenglicol, se pueden preparar bolsas que contienen una preparación con la siguiente composición: 4 0 Ejemplo 2 (Correspondiente a 1.0 mg de Ca ++ ) Polietilenglicol 0 E1 Sílice coloidal Aroma de limón Celulosa microcristalina - CMC Ácido cítrico anhidro Monopalmitato de sacarosa Manitol q.s. a 0,800 g 0,002 g 0,0 g 0,01 g 0,16 g 7,000 g 6 (.000 comprimidos) La parafina líquida se distribuye sobre el fosfato de calcio en un granulador de alta velocidad estableciendo los siguientes parámetros de procedimiento: 2 minutos con un impulsor a 80 r.p.m y la cortadora apagada, seguido por 2 minutos con el impulsor a 1 r.p.m y la cortadora a 1.00 r.p.m. La sílice coloidal, la carboximetilcelulosa, la sacarina sódica y el aroma de naranja se tamizan usando un tamiz con una malla de 0, mm. 4

5 ES T3 La vitamina D 3 se añade a los componentes anteriormente mencionados y el producto se mezcla usando un mezclador cúbico a una velocidad de 2 r.p.m. durante minutos. El sorbitol se añade a continuación, y se mezcla todo en el mezclador cúbico durante minutos a 2 r.p.m. La premezcla se transfiere al interior del granulador y se mezcla con el resto de la preparación, estableciendo los siguientes parámetros: 1 minuto con el impulsor a 1 r.p.m. y la cortadora a 1.00 r.p.m., seguido de segundos con el impulsor a 1 r.p.m. y la cortadora apagada. El granulado se comprime al peso requerido para obtener comprimidos con la siguiente composición: 1 2 (Correspondiente a 1.0 mg de Ca ++ Parafina líquida Carboximetilcelulosa sódica Aroma de naranja Sorbitol q.s. a 0,00 g 0,00 g 0,01 g 4,0 g 3 De una manera similar, pero usando aceite de silicona en lugar de parafina líquida, se pueden obtener comprimidos que tienen la siguiente composición: (Correspondiente a 1.0 mg de Ca ++ Aceite de silicona Carboximetilcelulosa sódica Aroma de naranja Sorbitol q.s. a 0,00 g 0,00 g 0,01 g 4,0 g 4 0 Las composiciones farmacéuticas que forman el objeto de la presente invención se elaboraron con el fin de ser usadas en el tratamiento de la deficiencia nutricional de calcio y vitamina D en los ancianos, para reducir la pérdida de tejido óseo ligado a la edad y prevenir las fracturas femorales proximales y otras fracturas no vertebrales. Estas composiciones farmacéuticas pueden emplearse asimismo para prevenir la osteoporosis inducida por tratamiento crónico con corticosteroides. U.I. tal como se usa en la presente solicitud significa Unidades Internacionales y corresponde a la cantidad con actividad de 0,002 γ de vitamina D 3. 6

6 ES T3 REIVINDICACIONES 1. Composición farmacéutica que contiene como principios activos Vitamina D asociada a una sal de calcio caracterizada porque comprende un agente aglomerante elegido entre propilenglicol, un polietilenglicol que presenta un peso molecular comprendido entre 0 y 1.00, parafina líquida o aceite de silicona y porque la vitamina D está presente a una velocidad de 1-2 g de calcio por U.I. de vitamina D, en la que la composición farmacéutica no está en forma de preparación líquida lista para ser bebida. 2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el calcio usado está en forma de una sal seleccionada entre el fosfato, glicerofosfato, carbonato, bicarbonato, lactato, citrato, tartrato, gluconato y cloruro. 3. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 y 2, en la que la sal de calcio es fosfato de calcio Composición farmacéutica según la reivindicación 3 en la que el fosfato de calcio es el -80% en peso calculado respecto de la composición total.. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la vitamina D usada es vitamina D 2 (o ergocalciferol), Vitamina D 3 (o colecalciferol), o una de sus mezclas. 6. Composición farmacéutica según la reivindicación, en la que la vitamina usada es vitamina D Composición farmacéutica (bolsa) según la reivindicación 1, que contiene el propilenglicol o polietilenglicol en una cantidad comprendida entre el -1% en peso calculado respecto de la composición total. 8. Composición farmacéutica (comprimido) según la reivindicación 1, que contienen parafina líquida o aceite de silicona. 9. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada como sigue: (Correspondiente a 1.0 mg de Ca ++ Propilenglicol E1 Sílice coloidal Aroma de limón Celulosa microcristalina - CMC Ácido cítrico anhidro Monopalmitato de sacarosa Manitol q.s. a 0,800 g 0,002 g 0,0 g 0,01 g 0,16 g 7,000 g 0. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada como sigue: 6 (Correspondiente a 1.0 mg de Ca ++ Polietilenglicol 0 E1 Sílice coloidal Aroma de limón Celulosa microcristalina - CMC 0,800 g 0,002 g 0,0 g 0,01 g 6

7 ES T3 (Continuación) Ácido cítrico anhidro Monopalmitato de sacarosa Manitol q.s. a 0,16 g 7,000 g 11. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada como sigue: 1 (Correspondiente a 1.0 mg de Ca ++ Parafina líquida Carboximetilcelulosa sódica Aroma de naranja Sorbitol q.s. a 0,00 g 0,00 g 0,01 g 4,0 g Composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada como sigue: 3 (Correspondiente a 1.0 mg de Ca ++ Aceite de silicona Carboximetilcelulosa sódica Aroma de naranja Sorbitol q.s. a 0,00 g 0,00 g 0,01 g 4,0 g Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 y 7, caracterizado por las siguientes etapas: a) en un granulador que gira a alta velocidad, se distribuye el agente aglomerante, constituido por propilenglicol o polietilenglicoles de bajo peso molecular sobre la sal de calcio, b) se añade la sílice coloidal, aproximadamente el 2% del manito, el ácido cítrico y la sacarina sódica, y se mezcla durante el tiempo requerido a la velocidad apropiada. c) Se añade la mezcla, preparado por separado, constituido por palmitato de sacarosa, un agente suspensor, un aromatizante, un agente colorante, la parte restante del manito, y la vitamina D3, y se mezcla junto con el resto de la preparación. d) Se distribuye el granulado así obtenido en bolsas. 14. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 y 8, caracterizado por las siguientes etapas: a) en un granulador que gira a alta velocidad, se distribuye el agente aglomerante, constituido por parafina líquida o aceite de silicona sobre la sal de calcio, b) se añade en el siguiente orden, a una mezcla de sílice coloidal, carboximetilcelulosa y sacarina sódica previamente tamizada, la vitamina D 3 y el sorbitol, mezclándose el todo cada vez antes de añadir un nuevo ingrediente. Verter la mezcla en el interior del granulador giratorio y mezclar durante el tiempo requerido a la velocidad apropiada. 7

8 ES T3 c) Comprimir el granulado al peso requerido para obtener los comprimidos deseados. 1. Composición según la reivindicación 1, para usar en el tratamiento de deficiencia nutricional de calcio y vitamina D en ancianos. Para reducir la pérdida de tejido óseo ligado a la edad y para prevenir las fracturas femorales y otras fracturas no vertebrales. 16. Composición según la reivindicación 1, para usar en la prevención de la osteoporosis inducida por tratamiento con corticosteroides