11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/ Agente: Carvajal y Urquijo, Isabel

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/405 A61P 35/00 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Empleo de derivados de triptófano para el tratamiento citostático específico de tumores productores de serotonina. 30 Prioridad: DE Titular/es: MAX-DELBRÜCK-CENTRUM FÜR MOLEKULARE MEDIZIN Robert-Rossle-Strasse Berlin, DE 45 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Walther, Diego y Bader, Michael 45 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Carvajal y Urquijo, Isabel ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCIÓN Empleo de derivados de triptófano para el tratamiento citostático específico de tumores productores de serotonina. La invención se refiere al empleo de derivados de triptófano para el tratamiento citostático específico de tumores productores de serotonina, como por ejemplo carcinoides y demás. Los campos de aplicación de la invención son la medicina en la industria farmacéutica. Los carcinoides son tumores neuroendocrinos inusuales, que se presentan predominantemente en el tracto gastrointestinal, y se producen mediante transformación de células afines a cromo en las criptas de Lieberkühn (Neary et al., Dis. Colon Rectum 40: , 1997), también en el pulmón y en el páncreas. Los carcinoides se pueden eliminar sólo mediante operación, ya que las terapias adyuvantes convencionales, en especial tumores productores de serotonina avanzados, es insatisfactoria, ya que estas células tumorales son resistentes frente a citostáticos convencionales (Neary et al., Dis. Colon Rectum 40: , 1997; Litvak et al., Surgery 124: , 1998). Por lo tanto, también un 3-18% de los pacientes muere a consecuencia de metástasis rápida del tumor primario (Neary et al., Dis. Colon Rectum 40: , 1997; Memon y Nelson, Dis. Colon Rectum 40: , 1997). Se plantean pronósticos análogamente malos en el caso de un tumor pulmonar determinado, productor de serotonina, el denominado pequeño carcinoma pulmonar celular, así como en el caso de mastocitomas. En todos los tumores productores de serotonina, según parece, la serotonina actúa como hormona de crecimiento autocrina, por lo cual es deseable reducir por una parte la síntesis de serotonina, pero actuar por otra parte con toxinas específicas sobre las células tumorales. Por lo tanto, la invención toma como base la tarea de buscar y poner a disposición substancias que posibilitan el tratamiento de tumores productores de serotonina. Por una parte, estas substancias deben actuar como citostáticos específicos, pero simultáneamente deben reducir también la síntesis de serotonina como tal. La invención se realiza según las reivindicaciones. Se descubrió que las substancias inofensivas 7- hidroxi-triptófano y 6-hidroxi-triptófano (7-HTP y 6 HTP) se transforman por los encimas triptófano-hidrolasa (HTP) y decarboxilasa de aminoácido aromático (AAAD) intracelularmente para dar las substancias altamente tóxicas 5,7- y 5,6-dihidroxi-triptamina 85,7- y 5,6-DHT). Estos dos enzimas TPH y AAAD se exprimen de manera extraordinariamente intensa en células tumorales productoras de serotonina. Mediante la expresión de TPH desigualmente más elevada en estas células tumorales, en comparación con tejidos productores de serotonina normales, se presentan sólo efectos tóxicos de manera marginal sobre estos tejidos. Por consiguiente, según la invención se emplean preferentemente derivados de triptófano hidroxilados, que se envenenan especialmente en células malignas citadas anteriormente mediante el enzima endógeno triptófano-hidroxilasa (TPH) y decarboxilasa de aminoácido aromático (AAAD), para dar toxinas específicas, para la reducción y/o inhibición de la síntesis de serotonina en células tumorales, mediante lo cual se destruyen específicamente estas células. Por el contrario, otros tejidos no son perjudicados a través del tratamiento. Son preferentes los derivados de triptófano 7-HTP, 6-HTP o 4-HTP, así como derivados substituidos adicionalmente en el sistema aromático de triptófano, que se transforman en toxinas específicas. Las toxinas 5,7-DHT y 5,6-DHT, por ejemplo, se emplean en la investigación ya desde hace más tiempo, para investigar lesiones de tejidos en los que se exprime el transportador de serotonina. Por lo tanto, en este caso se llega a la acción citotóxica de una pluralidad de células que exprimen el transportador de serotonina, que no son idénticas a células productoras de serotonina. Además, estas substancias se pueden manejar sólo difícilmente debido a su alta sensibilidad a la oxidación. Además se determinó que la triptófano-hidroxilasa inhibe de manera competitiva con derivados de triptófano hidroxilados, ya que compiten con el verdadero substrato, triptófano. Esto suprime el fomento de crecimiento autocrino de la serotonina sobre estas células malignas. Por consiguiente, según la invención, con derivados de triptófano, preferentemente derivados hidroxilados, como por ejemplo el 7-HTP, 6-HTP o 4- HTP, se pone a disposición un citostático efectivo para el tratamiento de tumores productores de serotonina, como por ejemplo carcinoides. Simultáneamente, los derivados de triptófano inhiben selectivamente la triptófano-hidroxilasa, mediante lo cual se consigue una protección ante el fomento de crecimiento autocrino de serotonina sobre los tumores productores de serotonina. Por consiguiente, se puede tratar tanto tumores primarios, como destruir también metástasis por vía citostática. Los agentes citostáticos según la invención para la quimioterapia de enfermedades malignas a base de tumores productores de serotonina están caracterizados porque contienen derivados de triptófano hidroxilados con substancias soporte y auxiliares habituales en sí, preferentemente los derivados 7-HTP, 6-HTP o 4-HTP. En especial se emplean para la terapia de tumores neuroendocrinos, que se presentan predominantemente en el tracto gastrointestinal, en el pulmón y en el páncreas, y en otros tumores pulmonares determinados, productores de serotonina, o bien el pequeño carcinoma pulmonar celular, así como en el caso de mastocitomas. Los agentes se presentan preferentemente en formulaciones para la aplicación parenteral y/o oral, para el empleo directo, o bien, en caso dado, en forma de complejos liposomiales. La invención se explicará más detalladamente a continuación mediante ejemplos de ejecución. Ejemplos de ejecución Figura 1. Esquema de reacción de la transformación enzimática de 7-hidroxi-triptófano (7-HTP) para dar 5,7-dihidroxi-triptamina (5,7-DHT). El primer paso que determina la velocidad se ocasiona mediante el encima triptófano-hidroxilasa (TPH), a lo cual sigue un rápido descarboxilado mediante decarboxilasa de ácido aromático (AAAD). Figura 2. Toxicidad específica de 7-HTP sobre las células productoras de serotonina NG108. El crecimiento de células COS7, que no producen serotonina, no se reduce, por el contrario, por 7-HTP. Con el inhibidor de TPH específico p-clorofenilalanina (PC-

3 3 ES T3 4 PA), se pueden proteger las células sensibles a 7-HTP NG108, ya que no se puede sintetizar 5,7-DHT intracelularmente. Figura 3. Toxicidad específica de 7-HTP sobre las células de mastocitoma productores de serotonina P815. Estas células tumorales, que se distinguen por resistencia elevada frente a citostáticos convencionales, se destruyen de manera rápida y específica 5 10 mediante 7-HTP. Figura 4. Toxicidad específica de 7-HTP sobre las células de carcinoide humanas productoras de serotonina BON. Estas células tumorales, que se distinguen por resistencia elevada frente a citostáticos convencionales, se destruyen de manera rápida y específica mediante 7-HTP

4 5 ES T3 6 REIVINDICACIONES 1. Agente citostático para la terapia de enfermedades malignas, caracterizado porque contiene un derivado de triptófano hidroxilado, seleccionado a partir de 7-hidroxi-triptófano (7-HTP), 6-hidroxi-triptófano (6-HTP) y 4-hidroxi-triptófano (4-HTP) y/o derivado de 7-HTP, 6-HTP o 4-HTP, substituido adicionalmente en el sistema aromático de triptófano, con substancias soporte y auxiliares habituales. 2. Empleo de un derivado de triptófano hidroxilado, seleccionado a partir de 7-hidroxi-triptófano (7- HTP), 6-hidroxi-triptófano (6-HTP) y 4-hidroxi-triptófano (4-HTP), para la obtención de un medicamento para el tratamiento de células tumorales productoras de serotonina mediante inhibición de triptófanohidroxilasa (TPH) en las células tumorales productoras de serotonina Empleo según la reivindicación 2, caracterizado porque en el medicamento se emplean derivados de 7-HTP, 6-HTP o 4-HTP, substituido adicionalmente en el sistema aromático de triptófano. 4. Empleo según la reivindicación 2 como citostático para tumores productores de serotonina para metástasis desencadenadas por tumores primarios. 5. Empleo según una de las reivindicaciones 2 a 3, caracterizado porque se inhibe la interacción de TPH y de triptófano. 6. Empleo según una de las reivindicaciones 2 a 4, estando formadas las células tumorales productoras de serotonina por tumores neuroendocrinos, predominantemente a partir del tracto gastrointestinal, el pulmón y el páncreas, y por determinados tumores pulmonares productores de serotonina diferentes, como el pequeño carcinoma pulmonar celular, así como mastocitomas

5 ES T3 5

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