k 11 N. de publicación: ES k 51 Int. Cl. 5 : A61K 9/16

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA k 11 N. de publicación: ES k 1 Int. Cl. : A61K 9/16 A61K 3/78 A61K 47/44 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Forma galénica a base de extracto seco de plantas. k Prioridad: FR k 73 Titular/es: Pierre Fabre Medicament 4, Place Abel Gance F-9 Boulogne, FR k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Dupinay, Pierre k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Curell Suñol, Marcelino Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION 1 2 La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de una forma galénica sólida que se presenta en forma de granos hidrosolubles que contienen un principio activo que, en estado bruto, es insoluble en el agua. Más particularmente, la presente invención ha tenido por objetivo preparar, a partir de un extracto seco de Ginkgo biloba, una forma farmacéutica ambulatoria, que se presenta en forma de una toma unitaria destinada a la administración por vía oral, en forma de un polvo dispersable en agua fría. Desde luego, dicha forma galénica debe imperativamente respetar la integridad del principio activo, en particular el extracto seco de Ginkgo biloba, y permanecer estable en el tiempo. Normalmente, un principio activo tal como un extracto seco de plantas, en particular un extracto seco de Ginkgo biloba, se reaglomera en el agua para formar unos grumos negruzcos imposibles de dispersar. Además, la simple mezcla de un extracto seco de Ginkgo biloba con un diluyente conduce a una heterogeneidad del principio activo en la masa, en razón de una diferencia de densidad y de granulometría de los dos polvos. Además, dicha mezcla, cuando es puesta en contacto con el agua, se separa con granulado del extracto de Ginkgo biloba y formación de grumos. La presente invención ha tenido por tanto por objeto hacer dicho extracto vegetal perfectamente dispersable en el agua y fácilmente manipulable en vista a su puesta en forma de dosis unitaria. En el caso de un extracto seco de Ginkgo biloba, el principio activo es utilizado por ejemplo a una dosis unitaria de mg. De acuerdo con la presente invención, el procedimiento de preparación de una forma galénica sólida que contiene un principio activo insoluble en el agua, que se presenta en forma de granos hidrosolubles, está caracterizado porque se realizan las operaciones sucesivas siguientes: humectación y/o solubilización del principio activo por medio de un solvente alcohólico o hidroalcohólico; -adición, al principio activo humectado o solubilizado, de un agente tensioactivo y eventualmente un ligante; - homogeneización de la suspensión o solución así obtenida o solubilización; - mezcla de dicha suspensión o solución con un soporte hidrosoluble farmacéuticamente aceptable y compatible con el principio activo; -granulacióndedicha mezcla y evaporación del solvente por secado. El procedimiento según la invención prevé la preparación de una forma galénica a base de un extracto seco de plantas. A título de otros ejemplos de principios activos susceptibles de entrar en las formas galénicas sólidas según la invención, se mencionará por ejemplo la dihidroergotamina así como la raubasina. Según otra característica de la presente invención, la humectación del principio activo se realiza con la ayuda de una mezcla agua-alcohol, en particular con la ayuda de una mezcla agua-etanol. 0 En el caso en que no se realiza una simple humectación del principio activo sino que se efectúa una solubilizacióncompleta de este principio activo, se utilizará preferentemente etanol o también una mezcla agua-etanol. El humectado y/o la solubilización del principio activo será ventajosamente obtenido(s), utilizando 0, a 2 litros de solvente por kg de principio activo tratado. Según otra característica del procedimiento, el agente tensioactivo utilizado es preferentemente un agentedetipoaniónico o no iónico, elegido en particular entre el laurilsulfato de sodio, los polisorbatos así como los aceites de ricino hidrogenados polioxietilenados. Preferentemente, la relación ponderal entre el agente tensioactivo y el principio activo está comprendida entre 0,01 y. El ligante facultativamente utilizado en el marco del presente procedimiento, es un ligante hidrosoluble elegido preferentemente entre la polividona, la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, la sacarosa, el polietilenglicol o también la gelatina. Preferentemente, se utiliza hasta aproximadamente 2

3 % en peso de ligante con respecto al peso total de los constituyentes en mezcla Según otra característica esencial del procedimiento según la invención, se fija el principio activo sobre un soporte hidrosoluble farmacéuticamente aceptable y compatible con el principio activo, elegido preferentemente entre la sacarosa, la lactosa, el manitol y las maltodextrinas. Ventajosamente, la relación ponderal entre el soporte y el principio activo está comprendida entre 2, y 7. La operación de granulación será ventajosamente realizada en un mezclador-granulador, o también por pulverización en un lecho fluidizado. La adición del ligante hidrosoluble anteriormente citado, permite en la práctica mejorar la granulación de la mezcla. En una variante, las operaciones de granulación y de secado podrán ser realizadas simultáneamente en el curso de una operación única de liofilización. En dicho caso, la etapa de solubilización será preferentemente realizada con la ayuda de un alcohol tal como el etanol. La última etapa de secado de los granos puede obtenerse por evaporación a temperaturas del orden de3a0 C, en caso necesario, bajo un vacío parcial, en función de la naturaleza del solvente utilizado. Después de secado, se obtiene, de acuerdo con el procedimiento de la invención, un polvo de coloración homogénea en el seno del cual el extracto seco de Ginkgo biloba se encuentra fijado sobre su soporte, lo que permite eliminar así todos los riesgos de desmezclado. Ventajosamente, después de la operación de secado de los granos, se procede a una operación de calibrado que es ventajosamente realizada sobre una rejilla que presenta una abertura de mallas de aproximadamente 0,8 mm. Se obtienen así unos granos que fluyen libremente, lo que permite además una repartición muy regular del peso de principio activo a dosificar en las bolsitas. La presente invención se refiere también, a título de productos industriales, a las formas galénicas obtenidas por la realización del procedimiento descrito anteriormente. La forma galénica así obtenida, presenta no solamente una buena aptitud para la dispersión en agua fría, sino también una disolución total e instantánea. Esta solubilización permanece estable en el tiempo; no se ha constatado ni granulado, ni precipitación del extracto seco. Se obtiene por tanto por disolución en el agua, una solución de extracto de Ginkgo biloba, lo que es particularmente interesante en el plano farmacéutico, puesto que hay bioequivalencia de la forma sólida con una solución verdadera de Ginkgo biloba. Además, la estabilidad fisicoquímica y microbiológica de un polvo es seguramente netamente superior a la de una solución. A título de ejemplos de dichas formas galénicas sólidas, que se presentan en forma de granos hidrosolubles, se mencionará a continuación una forma de dosis unitaria que comprende: extracto seco de Ginkgo biloba aprox. soporte tensioactivo ligante mg 0 a 00 mg 0,4 a 0 mg 0 a 0 mg La invención se refiere más particularmente a la forma de dosis unitaria siguiente: extracto seco de Ginkgo biloba manitol aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado sacarosa mg 00 mg 0 mg mg La granulometría de este ejemplo particular de forma galénica según la invención está indicada a continuación: 3

4 Granulometría del producto acabado 1mm < 0% 0,6 mm < aproximadamente % < 1mm 0,0 mm < aproximadamente % < 0,6 mm 0, mm < aproximadamente 1% < 0,0 mm 0,0 mm < aproximadamente 2% < 0, mm 0,00 mm < aproximadamente % < 0,0 mm 0% < 0,00 mm Sobre esta forma galénica particular de Ginkgo biloba, se han efectuado unos experimentos de solubilización comparados. Los resultados han sido consignados en la tabla siguiente, que revelan la mejora decisiva aportada por la presente invención. Solubilidad en el agua (0 ml a C) Extracto seco de Ginkgo biloba NULA Formación de grumos de extracto 2 Extracto seco de Ginkgo biloba + soporte (simple mezcla física NULA Desmezclado Formación de grumos de extracto Extracto seco de Ginkgo biloba fijado sobre soporte (según la presente invención) TOTAL SOLUCION LIMPIDA

5 REIVINDICACIONES Procedimiento de preparación de una forma galénica sólida que contiene un principio activo insoluble en el agua, que se presenta en forma de granos hidrosolubles, caracterizado porque dicho principio activo insoluble en el agua es un extracto seco de plantas, en particular un extracto de Ginkgo biloba, y porque se realizan las operaciones sucesivas siguientes: - humectación y/o solubilización del principio activo por medio de un solvente alcohólico o hidroalcohólico; -adición, al principio activo humectado o solubilizado, de un agente tensioactivo y eventualmente un ligante; - homogeneización de la suspensión o solución así obtenida o solubilización; - mezcla de dicha suspensión o solución con un soporte hidrosoluble farmacéuticamente aceptable y compatible con el principio activo; -granulación de dicha mezcla y evaporación del solvente por secado. 2. Procedimiento según la reivindicación1, caracterizado porque la humectación del principio activo se realiza con la ayuda de una mezcla agua-alcohol, en particular con la ayuda de una mezcla aguaetanol. 3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la solubilización del principio activo se realiza por medio de etanol o bien de una mezcla agua-etanol. 4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque el agente tensioactivo es un agente no iónicooaniónico, en particular elegido entre el laurilsulfato de sodio, los polisorbatos y los aceites de ricino hidrogenados polioxietilenados.. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el ligante es hidrosoluble, y elegido preferentemente entre la polividona, la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, la sacarosa, el polietilenglicol y la gelatina. 6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a, caracterizado porque el soporte hidrosoluble se elige entre la sacarosa, la lactosa, el manitol y las maltodextrinas. 7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la granulación se realiza en un mezclador-granulador o por pulverización en un lecho fluidizado. 8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque las operaciones de granulación y de secado se realizan simultáneamente en el curso de una operación de liofilización. 9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque, después de secado de los granos, se procede a una operación de calibrado, preferentemente sobre una rejilla que presenta una obertura de malla de aproximadamente 0,8 mm.. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se humecta y/o se solubiliza el principio activo utilizando dicho solvente a razón de 0, a 2 litros de solvente por kg de principio activo. 11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a, caracterizado porque la relación ponderal entre el soporte y el principio activo está comprendida entre 2, y Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la relación ponderal entre el agente tensioactivo y el principio activo está comprendida entre 0,01 y. 13. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque se utiliza hasta aproximadamente % en peso de ligante en relación al peso total de los constituyentes en mezcla. 14. Forma galénica sólida, en forma de granos hidrosolubles, caracterizada porque se presenta en forma de una dosis unitaria que com prende:

6 extracto seco de Ginkgo biloba aprox. soporte tensioactivo ligante mg 0 a 00 mg 0,4 a 0 mg 0 a 0 mg 1 1. Forma galénica según la reivindicación 14, caracterizada porque se presenta en forma de dosis unitaria que comprende: extracto seco de Ginkgo biloba manitol aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado sacarosa mg 00 mg 0 mg mg NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 6