11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A01N 43/ Agente: Carpintero López, Francisco

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A01N 43/40 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Antiséptico para heridas y membranas mucosas. 30 Prioridad: DE Titular/es: ANTISEPTICA CHEMISCH-PHARMAZEUTISCHE PRODUKTE GmbH Carl-Friedrich-Gauss-Strasse Pulheim, DE 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Kramer, Axel y Pitten, Frank-Albert 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Carpintero López, Francisco ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 Antiséptico para heridas y membranas mucosas. DESCRIPCIÓN La presente invención se refiere a una combinación de principio activo sinérgica basada en octenidina para el tratamiento antiséptico de membrana mucosa y/o heridas. La octenidina de la siguiente fórmula se conoce como antiséptico para la membrana mucosa y se usa también como antiséptico de heridas, sin embargo este compuesto se combina normalmente para el aumento de la actividad con fenoxietanol. Un preparado de este tipo se encuentra, por ejemplo, bajo el nombre comercial octenisept en el mercado y se usa mucho en ginecología y andrología. Sin embargo se ha evidenciado a partir de estudios nuevos que la combinación de octenidina y fenoxietanol presenta una elevada citotoxicidad, de modo que se han de tener presentes consideraciones de trascendencia en el uso sobre heridas abiertas. Además se conoce del documento DE A1 usar la octenidina como un principio activo en la desinfección manual, en donde el agente de desinfección manual contiene diclorhidrato de octenidina como principio activo, un alcohol de alquilo C 1 a C 8, un agente tensioactivo no iónico y/o catiónico así como, dado el caso, un α-hidroxiácido. Se usan agentes tensioactivos especiales para hacer que el agente de desinfección sea inofensivo para la mucosa. La invención se basa en el objetivo de desarrollar un antiséptico de heridas y membranas mucosas basado en octenidina, que sea estable y presente una toxicidad claramente menor en comparación con las mezclas conocidas. Para la solución del objetivo se propone un antiséptico para heridas y membranas mucosas con un contenido en octenidina que presenta un contenido en etanol y un ácido orgánico fisiológicamente compatible, caracterizado porque contiene ácidos dicarboxílicos o ácidos hidroxidi- o tricarboxílicos. Se pone de manifiesto de forma totalmente sorprendente que mediante la combinación de la octenidina con etanol en cantidades relativamente pequeñas y adición de una pequeña cantidad de un ácido orgánico se puede conseguir una mezcla de principio activo estable con actividad sinérgica. La mezcla contiene preferiblemente de un 0,0 a un 0,1% en peso de octenidina, de un 2 a un 10% en peso de etanol (94%) y el ácido orgánico en cantidades de aproximadamente un 0,% a un 2% en peso. Como ácidos orgánicos se pueden usar ácidos hidroximonocarboxílicos como el ácido láctico y ácido glicólico, ácidos dicarboxílicos como el ácido malónico o el ácido succínico y ácidos hidroxidi- o tricarboxílicos saturados como el ácido málico, ácido tartárico o el ácido cítrico. El ph de los antisépticos de acuerdo con la invención se debería encontrar en el intervalo de aproximadamente 2, a 3,0, preferiblemente en 2,6, debido a que este intervalo se ha demostrado como favorable en el uso sobre membranas mucosas o heridas. De forma sorprendente las mezclas de acuerdo con la invención son soluciones estables incoloras claras, que presentan todas ellas una conservabilidad notable, lo cual no era de esperar en vista a la mala solubilidad de la octenidina. La compatibilidad sobre la membrana mucosa y heridas abiertas es igualmente notable, con lo que se ha de señalar que la actividad aumenta claramente en comparación con una combinación de octenidina y fenoxietanol o en relación con la octenidina como tal en solución acuosa, y da lugar a un efecto sinérgico significativo. La invención se aclara adicionalmente a partir de los ejemplos: Ejemplo comparativo 1 Se estudió una solución acuosa con un contenido de 0,1% en octenidina, % de etanol al 94% y 1,% de ácido láctico al 80% en el ensayo de suspensión cuantitativo. Una dilución con un 2% de esta mezcla sin carga provocó ya dentro del intervalo de 30 segundos una reducción de S. aureus y P. aeruginosa de más de log/unidades. El mismo resultado se obtuvo con C. albicans tras operación de 10 minutos. La concentración de uso de un 90% de la mezcla redujo los C. albicans dentro de los 2, minutos a más de log/unidades. Bajo carga masiva tanto de albúmina como de sangre de un 10% las reducciones de las bacterias de ensayo a partir la concentración de uso de un 0% se encuentran ya dentro de 30 segundos de tiempo de operación en torno a 4,6 log/unidades por encima de los valores requeridos por el DKH de 3,0 log/unidades. Se provocó una reducción suficiente de C. albicans bajo estas condiciones con la misma concentración durante 4 minutos. Igualmente, bajo una carga de mucina elevada de un 10%, fue efectiva la concentración de uso de un 90% en el periodo de 30 minutos frente a S. aureus y P. aeruginosa. 2

3 La combinación de principio activo es un producto que actúa muy rápido frente a bacterias y levaduras, que también actúa de forma rápida y muy efectiva bajo carga con albúmina, sangre o mucina Ejemplo 2 En el ensayo de explantación (A. Kramer y col., Chlrurg (1998) 60:840-84) se tolera bien la mezcla de principio activo sinérgica. En dilución de un 10% se consigue una tasa de explantación de un 80% con una tasa de crecimiento del 60%. En comparación con esto mediante Octenisept al 10% se bloquea completamente con el mismo tiempo de acción de 30 segundos tanto la explantación como también el crecimiento. Este resultado era especialmente sorprendente debido a que apenas hubo indicación sobre eliminación de la citotoxicidad mediante la combinación con etanol y un ácido orgánico fisiológicamente aceptable. Ejemplo 3 En este ensayo se incuban cultivos adheridos de células amniónicas humanas (células FL) durante 24 horas a 37ºC con la concentración deseada de sustancia de prueba en medio de cultivo MEM completo con PBS al % en una atmósfera de CO 2 al % / aire. A continuación se separa el medio de cultivo y la sustancia de prueba y se agrega nuevo medio alimentario con rojo neutro. Las células FL vitales captan el colorante rojo neutro en sus lisosomas, se corrige la intensidad de la coloración roja eluida con la proporción de células con vida. La intensidad se determina de forma automática mediante la extinción a longitud de onda de 40 nm / longitud de onda de referencia de 86 nm. Mediante la comparación con un grupo de control, que se incubó en lugar de la sustancia de prueba con solución de cloruro de sodio tamponada con fosfato (PBS) es posible una conclusión sobre la actividad citotóxica de la sustancia de prueba. Por lo demás se pueden investigar y comparar formulaciones en este modelo en lo referente a su citotoxicidad. En la presente investigación se compararon distintas concentraciones de diclorhidrato de octenidina en PBS y octenisept (que contiene diclorhidrato de octenidina y fenoxietanol) unas con otras y frente a PBS. Los datos de concentración se refieren respectivamente a la concentración de diclorhidrato de octenidina. Resultado Las extinciones determinadas se dan en las figuras 1-2. Cada una de las medidas se basa en 32 determinaciones individuales; para la estadística de interferencia se usa el ensayo U. Se muestra que en todas las concentraciones comprobadas la extinción de la sustancia pura diclorhidrato de octenidina frente al preparado elaborado Octenisept aumenta de modo significativo. Esto significa que la actividad citotóxica del diclorhidrato de octenidina a concentraciones comparables de este principio activo en el medicamento elaborado Octenisept es significativamente menor. La causa de este efecto citotóxico aditivo puede ser sólo la combinación de diclorhidrato de octenidina en el Octenisept con otras sustancias, lo más probablemente con fenoxietanol

4 REIVINDICACIONES Antiséptico para heridas y membranas mucosas basado en octenidina con un contenido en etanol y un ácido orgánico fisiológicamente compatible, caracterizado porque contiene ácidos dicarboxílicos o ácidos hidroxidi- o tricarboxílicos. 2. Antiséptico para heridas y membranas mucosas de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por un contenido en un ácido del grupo del ácido glicólico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico o ácido cítrico. 3. Antiséptico para heridas y membranas mucosas de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por un contenido de un 0,0% a un 0,1% en peso en octenidina, de un 2 a un 20% en peso de etanol y de un 0, a un 2,% en peso de un ácido dicarboxílico o ácido hidroxidi- o tricarboxílico

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