11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/ Inventor/es: Valenti, Mauro. 74 Agente: Carpintero López, Francisco

Transcripción

1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/48 A61K 9/00 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Composiciones farmacéuticas orales que contienen buprenorfina. Prioridad: IT MI Titular/es: FARMACEUTICI FORMENTI S.p.A. Via Correggio, 4 I-149 Milan, IT 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Valenti, Mauro 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Carpintero López, Francisco ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCIÓN Composiciones farmacéuticas orales que contienen buprenorfina La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas orales, en particular a composiciones que contienen buprenorfina como ingrediente activo. Estas composiciones son particularmente estables con respecto a los productos disponibles comercialmente. Antecedentes de la invención La buprenorfina, a saber 21-ciclopropil-7α-(2-hidroxi-3,3-dimetil-2butil-)-6,14-endo-etano-6,7,8,18-tetrahidroripavina, es un alcaloide del grupo morfina con propiedades analgésicas. Su preparación se desvela en el documento US , para una revisión, ver J.W.Lewis en Advan. Biochem. Psychopharmacol. Vol. 8, M.C. Braude y col. eds. (Raven Press, New York, 1974). Este analgésico es comercializado bajo los nombres comerciales de TEMGESIC, BUPRENEX, LEPETAN. Los comprimidos sublinguales que contienen buprenorfina como ingrediente activo, por ejemplo TEMGESIC 0,2 y 0,4 mg, muestran la presencia de productos de degradación del ingrediente activo. Descripción de la invención Se ha visto actualmente que la adición de antioxidantes farmacéuticamente aceptables da a las composiciones farmacéuticas orales, que contienen buprenorfina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma, una estabilidad particularmente buena, disminuyendo la formación de productos de degradación. Ventajosamente, las composiciones farmacéuticas acordes con la presente invención son más estables que las formas de dosificación que se encuentran disponibles en el estado actual de la técnica, por lo tanto tienen una vida útil más prolongada. Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es una composición farmacéutica oral que contenga buprenorfina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma como ingrediente activo caracterizada por contener un antioxidante farmacológicamente aceptable además de los transportadores y excipientes convencionales. Este y otros objetivos de la presente invención serán revelados en detalle, también por medio de ejemplos. Descripción detallada de la invención 4 0 Los antioxidantes farmacológicamente aceptables son bien conocidos por los expertos en la materia y son descritos en la literatura técnica que forma el conocimiento general. Una fuente de información, por ejemplo, puede encontrarse en Remington s Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. N.Y. USA. Un primer grupo de antioxidantes de preferencia comprende el ácido ascórbico, sus sales y ésteres, Vitamina E, tocoferol y sus sales, metabisulfito de sodio, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT). Un grupo de antioxidantes con más preferencia comprende el ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, Vitamina E, ácido alfa lipóico. El antioxidante de mayor preferencia es el ácido ascórbico. La relación molar entre el antioxidante y la buprenorfina es de al menos 1:1, más preferentemente 3:1. Las formulaciones comerciales contienen iones magnesio debido a la presencia de estearato de magnesio, un lubricante bien conocido. Se ha encontrado sorprendentemente en la presente invención que los resultados fueron significativamente mejores si se evitaba la presencia de iones magnesio en las formulaciones. Por lo tanto, otro objetivo de la presente invención es una formulación oral que contenga buprenorfina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma como ingrediente activo, caracterizada además por tener un antioxidante farmacológicamente aceptable y en la que el ión magnesio esté ausente. En una primera forma de realización del aspecto ulterior de la invención, el estearato de magnesio es sustituido por otro lubricante. Un ejemplo de preferencia es el aceite de ricino hidrogenado. 6 Posteriormente se ha encontrado sorprendentemente que también se obtienen resultados significativos si se evita la presencia del ión magnesio y si el sistema tampón es cambiado en la formulación de la presente invención. Por lo tanto, un objetivo ulterior de la presente invención es una formulación oral que contiene buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como ingrediente activo caracterizada en que contiene un antioxidante far- 2

3 ES T3 macéuticamente aceptable, en que el ión magnesio está ausente y en que el sistema tampón difiere de aquel encontrado en las formulaciones comerciales. 1 2 En una forma de realización de preferencia de este aspecto ulterior de la invención, el sistema tampón es glicina / ácido clorhídrico. Las formulaciones obtenidas de acuerdo a estos aspectos ulteriores de la presente invención, son ampliamente satisfactorios desde el punto de vista de estabilidad del ingrediente activo, pero tienen un aspecto externo pobre, de manera que los consumidores podrían no aceptarlas. Mientras se buscaba la manera de mejorar la estabilidad de la formulación oral, reduciendo la cantidad de productos de degradación y manteniendo un buen aspecto externo, se encontró sorprendentemente que la eliminación de la polivinilpirrolidona, aún manteniendo como lubricante al estearato de magnesio, y sin cambiar el sistema tampón, da muy buenos resultados. Por lo tanto, un aspecto ulterior de la presente invención es una composición farmacéutica oral que contenga buprenorfina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo caracterizada en que contiene un antioxidante farmacéuticamente aceptable y en que no contiene polivinilpirrolidona. La presente invención se aplica a formas de dosificación oral. Las formas de dosificación oral son convencionalmente conocidas en la materia, y no son necesarias revelaciones particulares en este documento, ya que pueden ser preparadas recurriendo al conocimiento común general provisto en libros de texto, manuales y otra literatura técnica, los que se encuentran normalmente disponibles. Ejemplos de formas de dosificación oral son píldoras, soluciones, suspensiones y similares. En una forma de realización de preferencia de esta invención, las composiciones orales son en forma de comprimidos sublinguales. Se replicaron lotes comerciales de TEMGESIC que tenían la misma composición cuali-cuantitativa (de aquí en adelante FRT ) y fueron ensayados en su estabilidad junto con un lote de TEMGESIC como se lo encuentra disponible en el mercado. Los protocolos de estabilidad fueron diseñados como se muestra en la Tabla 1 a continuación: 3 1. En viales de vidrio TABLA 1 Protocolos de estabilidad Lote FRT 097 0,4 mg Lote FRT 197 0,2 mg Lote Temgesic T1901 0,2 mg 4 0 H.R. = Humedad relativa. Los estudios fueron dirigidos a la determinación de la valoración del ingrediente activo y de los productos de degradación relacionados. La Tabla 2 muestra los resultados. 6 3

4 ES T3 TABLA 2 Estudios de estabilidad en viales de vidrio Se prepararon tres lotes de comprimidos de buprenorfina de acuerdo a la presente invención, cada lote conteniendo un antioxidante farmacéuticamente aceptable diferente. Las composiciones de los lotes son mostradas en la Tabla 3 a continuación. La relación molar antioxidante / buprenorfina es 1 /

5 ES T3 TABLA 3 Formulaciones Los lotes fueron analizados en su estabilidad de acuerdo al protocolo experimental mostrado en la Tabla 4 a continuación. 0 (en viales de vidrio) TABLA 4 Protocolos de estabilidad 6

6 ES T3 Los resultados son mostrados en las tablas -7 a continuación. TABLA Comprimidos de Buprenorfina 0,2 mg - Lote 238 con Vitamina C 1/

7 ES T3 TABLA 6 Comprimidos de Buprenorfina 0,2 mg - Lote 238 con Metabis. 1/

8 ES T3 TABLA 7 Comprimidos de Buprenorfina 0,2 mg - Lote 38 con Vitamina E 1/ Las composiciones de acuerdo con la presente invención son más estables que aquellas disponibles comercialmente y que aquellas replicadas por Formenti. Se ha de notar que el ácido ascórbico da buenos resultados. La cantidad total de productos de degradación es, por mucho, menor que la hallada en los productos comerciales, aún en las peores condiciones de protocolo experimental. El metabisulfito de sodio y la Vitamina E dan el mismo resultado. Otra forma de realización de la presente invención es revelada a continuación. Se prepararon tres lotes de acuerdo con el diseño experimental de la Tabla 8 expuesto más abajo. El ácido ascórbico es usado en una relación molar de 3 / 1 con respecto al ingrediente activo. En un segundo lote, el ión magnesio es eliminado y se utiliza un lubricante alternativo. En un tercer lote, junto con el lubricante alternativo, también se utiliza un sistema tampón diferente. 6 8

9 ES T3 TABLA 8 Formulaciones Los protocolos de estabilidad son iguales a los de los análisis anteriores. Los resultados son mostrados en las tablas 9-11, dadas más abajo. 6 9

10 ES T3 TABLA 9 Comprimidos de Buprenorfina 0,2 mg - Lote 238 con Vitamina C 1/

11 ES T3 TABLA Comprimidos de Buprenorfina 0,2 mg - Lote con Vitamina C 3/

12 ES T3 TABLA 11 Comprimidos de Buprenorfina 0,2 mg - Lote 048 con Vitamina C 1/1 Glicina / ácido clorhídrico y aceite de ricino hidrogenado Las composiciones de acuerdo con la forma de realización de la presente invención tienen la misma estabilidad que aquellas de la primera forma de realización en términos relativos, pero la cantidad total de productos de degradación es menor. Ventajosamente, esta segunda forma de realización da una estabilidad mayor bajo condiciones más severas. Ha de notarse que la eliminación de iones magnesio mejora aún la estabilidad. El hecho de cambiar el sistema tampón también confirma la tendencia hacia los buenos resultados. Otra forma de realización de la presente invención comprende la eliminación de la polivinilpirrolidona de la formulación. 12

13 ES T3 Los comprimidos sublinguales de Buprenorfina fueron preparados de acuerdo con la siguiente composición: Los comprimidos satisfacen los requerimientos analíticos

14 ES T3 TABLA

15 ES T3 REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica oral que contiene buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como ingrediente activo caracterizada en que contiene un antioxidante farmacéuticamente aceptable en una relación molar entre dicho antioxidante y la buprenorfina en el intervalo de 1 : 1 a 3 : Una composición farmacéutica oral de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho antioxidante es seleccionado del grupo constituido por: ácido ascórbico, sus sales y ésteres, Vitamina E, tocoferol y sus sales, metabisulfito de sodio, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido alfa lipoico. 3. Una composición farmacéutica oral de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicho antioxidante es seleccionado del grupo constituido por: ácido ascórbico, sus sales y ésteres, Vitamina E y metabisulfito de sodio Una composición farmacéutica oral de acuerdo con la reivindicación 3, en la que dicho antioxidante es ácido ascórbico, sus sales y ésteres.. Una composición farmacéutica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el ión magnesio está ausente. 6. Una composición farmacéutica oral de acuerdo con la reivindicación, en la que el lubricante es aceite de ricino hidrogenado. 7. Una composición farmacéutica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el sistema tampón es glicina / ácido clorhídrico. 8. Una composición farmacéutica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que la polivinilpirrolidona está ausente. 9. Una composición farmacéutica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la forma de un comprimido sublingual