11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 6 : A61K 31/455

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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 6 : A61K 31/4 A61K 9/06 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Preparación farmacéutica para aplicación tópica. k Prioridad: DE 37 4 k 73 Titular/es: Roemmers S.A.I.C.F. Carlos Calvo 276 (12) Buenos Aires, AR k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Vasquez, Carlos Eduardo M. k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Curell Suñol, Marcelino ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION La invención se refiere a preparaciones farmacéuticas para aplicación tópica que están preferentemente en forma de cremas o geles y que contienen como substancia activa la sal de L-lisina del ácido 2-[(3-cloro- 2-metilfenil)amino]-3-piridina carboxílico de la fórmula (I), designada a continuación clonixinato de lisina. I Las preparaciones farmacéuticas son útiles como analgésicos tópicos y agentes antiinflamatorios. Por la literatura se conocen fármacos para la administración oral y rectal y disoluciones inyectables que contienen clonixinato de lisina como substancia activa, por ejemplo por los documentos DE-PS y US-PS , y/o se hallan disponibles en el mercado. Estos fármacos desarrollan una buena actividad analgésica y antiinflamatoria. Sin embargo, existen casos en los cuales no son adecuados o aplicables. Así, cuando una persona sufre de dolor en una zona limitada del cuerpo, por ejemplo después de un golpe o choque o debido a un accidente menor, en el caso de contusiones, distorsiones, luxaciones o artritis, artrosis, tenalgia, bursitis, mialgia y lesiones de deportes, una aplicación tópica localizada de una substancia se considera de manera general como la forma más adecuada o el método más adecuado de curación. Es también importante no aplicar una substancia activa más fuerte o más débilmente de lo que es necesario para aliviar o eliminar el dolor o la inflamación y evitar así innecesarias reacciones secundarias o habituación a las substancias activas o dependencia de las mismas o la obtención de sólo un ligero alivio. Finalmente, las formulaciones tópicas tales como cremas o geles son menos peligrosas que las tabletas, en particular para la automedicación, posibilitada por los medicamentos libremente adquiribles. Así, el poner a disposición medicamentos para la aplicación tópica que desarrollen una actividad analgésica y antiinflamatoria medias es un problema importante en terapéutica. Por la literatura son conocidas, de manera general, formulaciones tópicas que contienen el agente analgésico/antiinflamatorio como substancias activas. Por ejemplo, los documentos NL-OS (1982), CH-PS (198) y US-PS (1983) se refieren a las sales de amina del diclofenac. En el documento DE-OS (1981) se nombran también varias sales orgánicas de medicamentos antiinflamatorios que son adecuadas para la aplicación tópica. Se ha hallado ahora que la sal de L-lisina del ácido 2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]- 3-piridina carboxílico es muy adecuada para la preparación de composiciones para la aplicación tópica y que desarrolla un muy buen efecto en tal aplicación. Por ello, el objeto de la invención son preparaciones farmacéuticas para la aplicación tópica, preferentemente en forma de cremas o geles que, con respecto al peso, contienen como substancia activa de 1 a % en peso de sal de L-lisina del ácido 2-[(3- cloro-2-metilfenil)amino]-3-piridina carboxílico y de 2 a 1 % en peso de emulsionantes farmacéuticamente aceptables, de 2 a % en peso de emolientes o agentes de reblandecido farmacéuticamente aceptables, de 0,01 a 2 % en peso de substancias de conservación farmacéuticamente aceptables, y agua hasta constituir 0 % en peso. Eventualmente, estos agentes pueden también contener de 0,2 a % en peso de rubefacientes y, en el caso de cremas, de 3 a 18 % en peso de lubricantes farmacéuticamenteaceptableso,enelcasodegeles,de0,a%enpesodemodificadores del valor de ph, ajustándose siempre el agua acompañante hasta constituir 0 % en peso. Las preparaciones farmacéuticas según la invención se distinguen por las siguientes ventajas: - acción local, -rápida respuesta/reacción debida a la rápida absorción, 2

3 - baja toxicidad en tejidos u órganos no lesionados o no dañados. 1 Según una realización preferida, las preparaciones farmacéuticas según la invención, para la aplicación tópica, contienen de 3 a 7 % en peso de sal de L-lisina del ácido 2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-3-piridina carboxílico como substancia activa, de 3 a 13 % en peso de emulsionantes farmacéuticamente aceptables, de 3 a % en peso de emolientes farmacéuticamente aceptables, de 0,02 a 0,1 % en peso de substancias de conservación farmacéuticamente aceptables y agua, como resto, hasta el 0 %. Eventualmente, pueden contener también de 0, a 2 % en peso de rubefacientes y, en el caso de cremas, de 8 a 12 % en peso de lubricantes farmacéuticamente aceptables y,en el caso de geles,de 1 a 3%en peso de modificadoras del valor de ph, constituyendo siempre el agua acompañante hasta un total de 0 %. Ventajosamente, los emulsionantes se eligen del grupo formado por las siguientes substancias: monoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo/estearato de polioxietileno, alcohol de cetoestearilo/laurilsulfato de potasio (cera emulsionante) y carbómero. El agente de reblandecimiento o emoliente se elige preferentemente de entre propilenglicol, glicerol, sorbita y miristato de isopropilo. Como agentes o substancia conservante han demostrado ser útiles el metilparabén, el etilparabén y el propilparabén. Ventajosamente se utiliza el mentol como rubefaciente Como ya se ha mencionado, las preparaciones farmacéuticas según la invención se disponen preferentemente en la forma galénica de una crema o de un gel. Si la preparación farmacéutica según la invención debe formularse como crema, se utiliza ventajosamente como emulsionante alcohol de cetoestearilo/laurilsulfato ( cera emulsionante ) y los lubricantes se eligen del grupo compuesto por aceite mineral, vaselina y ácidos grasos. Si las preparaciones farmacéuticas según la invención se formulan como gel, se utiliza ventajosamente carbómero como emulsionante y propilenglicol como agente de reblandecimiento, y los modificadores del valor de ph o tampones se eligen del grupo formado por hidróxido de sodio, trietanolamina, trimetilamina, (tris(hidroximetil)aminometano) y lisina. Tanto para las cremas como para los geles, el miristato de isopropilo es muy adecuado como agente de reblandecimiento o emoliente. De los agentes de conservación se prefieren el metilparabén y el propilparabén. Según la invención, la sal de L-lisina del ácido 2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-3- piridina carboxílico puede utilizarse para la preparación de una composición farmacéutica para la aplicación tópica a fin de suprimir o por lo menos aliviar el dolor y/o las inflamaciones en las personas y los animales. Los siguientes ejemplos sirven para una explicación más detallada de la invención. Ejemplo 1: 0 Preparación farmacéutica tópica en forma de una crema sin rubefaciente. Se preparó una crema que tenía la siguiente composición: - clonixinato de lisina,0 % en peso - miristato de isopropilo 9,0 % en peso - metilparabén 0,1 % en peso - cera emulsionante 13,0 % en peso - aceite mineral,9 % en peso - agua hasta 0,0 % en peso El lubricante, el emulsionante y el emoliente se funden conjuntamente a 6-70 C. La substancia activa y el agente de conservación se disuelven en agua. La fase aceitosa se añade bajo constante agitación a la disolución acuosa y, después de enfriar a temperatura ambiente, se obtiene la crema deseada. 3

4 Ejemplo 2: Preparación farmacéutica tópica en forma de una crema con un rubefaciente. Se preparó una crema de la siguiente composición: - clonixinato de lisina,0 % en peso - miristato de isopropilo,0 % en peso - metilparabén 0,1 % en peso - propilparabén 0,02 % en peso - cera emulsionante,0 % en peso - vaselina,0 % en peso - mentol 1,0 % en peso - agua hasta 0,0 % en peso El lubricante y el emulsionante se fundieron conjuntamente a 6-70 C. La substancia activa y el agente de conservación se disolvieron en agua. La fase aceitosa se añade bajo constante agitación a la disolución acuosa. Se disolvió mentol hasta la completa disolución en el emoliente. Después de enfriar a C, la disolución de mentol en el emoliente se añadió alaemulsión con agitación constante. Después de enfriar a temperatura ambiente, se obtuvo la crema deseada. Ejemplo 3: Preparación farmacéutica tópica en forma de un gel sin rubefaciente. Se preparó un gel de la siguiente composición: - clonixinato de lisina,0 % en peso -carbómero 3,0 % en peso - propilenglicol,0 % en peso - miristato de isopropilo 3,0 % en peso - glicerol 3,0 % en peso - metilparabén 0,1 % en peso - propilparabén 0,02 % en peso -hidróxido de sodio 1, % en peso - agua hasta 0,0 % en peso La substancia activa se disolvió en la mezcla de propilenglicol y glicerol (disolución A). Las substancias de conservación se disolvieron en agua, se dispersó el emulsionante en la disolución acuosa y se añadió el tampón (modificador del ph) (dispersión B). La disolución A se vertió sobre la dispersión B y finalmente se añadió miristato de isopropilo. Ejemplo 4: Preparación farmacéutica tópica en forma de un gel con rubefaciente. Se preparó un gel de la siguiente composición: - clonixinato de lisina,0 % en peso -carbómero 3,0 % en peso - propilenglicol 6,0 % en peso - miristato de isopropilo 3, % en peso - metilparabén 0,1 % en peso -hidróxido de sodio 2,0 % en peso - mentol 1,0 % en peso - agua hasta 0,0 % en peso 4

5 La substancia activa se disolvió en el propilenglicoly un tercio de la cantidad total de agua (disolución A). La substancia de conservación se disolvió en el agua restante y el emulsionante se dispersó en dicha disolución acuosa; después de ello, se añadió el tampón (modificador del ph) (dispersión B). La disolución A se vertió entonces en la dispersión B mientras se agitaba y, finalmente, se añadió el mentol disuelto en miristato de isopropilo. Se comprobó el valor de ph y se ajustó a 8,2-8,9. Los siguientes ejemplos y 6 explicarán el uso ventajoso del agente tópico según la invención en comparación con un agente analgésico/antiinflamatorio convencional (diclofenac), tanto con respecto al alivio de las inflamaciones como con respecto a la absorción o toma (a través de la piel). Ejemplo Efecto antiinflamatorio. Edema de la garra inducido por carrageenina 1 2 Se administró carrageenina con una dosificación del 1 % a ratas Wistar de ambos sexos, peso corporal 17-0 g, esto es 0,1 ml en la garra, correspondiendo al proceso adoptado por Winter et al. (J. Pharmacol. y Exp. Therap. 1949, 96; 99). Con una anterioridad de minutos, en cada caso uno de los tres grupos de seis animales de ensayo había sido tratado con las siguientes composiciones: crema de clonixinato de lisina correspondiente al ejemplo 1, %, mg/kg; diclofenac de sodio al %, mg/kg; excipiente; en cada caso sobre un área de cm 2 de la espalda de los animales previamente depilados. El edema inflamatorio de la garra se midió con un pletismómetro de Ugo Basile 3 y h después de la administración de la carrageenina. El porcentaje de alivio o de reducción de la inflamación de determinó con respecto al grupo de control. Los resultados se resumen en la siguiente Tabla 1. TABLA 1 Alivio porcentual de la inflamación por parte de los distintos compuestos ensayados Preparación farmacéutica % de alivio 3h h clonixinato de lisina 0 48 diclofenac de sodio Ejemplo 6 Absorción transdérmica. Ensayos comparativos entre una crema y un gel que contienen cada uno clonixinato de lisina, con correspondientes productos disponibles comercialmente Como animales de ensayo, se utilizaron conejos gigantes Flemish que tenían un peso corporal de unos 3, kg y que habían sido depilados en sus espaldas en un área de cm 2. Cada grupo contenía tres animales que habían sido tratados con las siguientes formulaciones y las siguientes dosis: a) Clonixinato de lisina, crema al %, mg/kg, preparada según el ejemplo 1. b) Clonixinato de lisina, gel al %, mg/kg, preparado según el ejemplo 3. c) Diclofenac de sodio, crema al %, mg/kg. d) Sal de dietilamonio de diclofenac, gel al %, mg/kg. Se tomaron muestras de sangre de la arteria central de la oreja y se determinaron las concentraciones de las distintas substancias activas. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 2 y en el esquema anexo como Fig. 1.

6 TABLA 2 Concentración de clonixinato de lisina y de diclofenac en mg/ml en las distintas formulaciones y a distintos tiempos Preparación farmacéutica Tiempo h Clonixi- 0,6 0,8 0,61 0,66 0,62 0,19 0,07 nato de crema ±0,11 ±0,12 ±0,13 ±0,13 ±0,14 ±0,04 ±0,02 lisina gel 0,4 0, 0,62 0,68 0, 0,17 0,08 ±0, ±0,11 ±0,12 ±0,14 ±0,12 ±0,03 ±0,02 Diclofe- crema 0, 0,3 0,42 0,0 0, 0,18 0, nac ±0,07 ±0,08 ±0,08 ±0, ±0,07 ±0,04 ±0,02 2 gel 0,36 0, 0,4 0,48 0,37 0,16 0,09 ±0,06 ±0,08 ±0,08 ±0,09 ±0,07 ±0,03 ±0,

7 1 2 REIVINDICACIONES 1. Procedimiento para la producción de una preparación farmacéutica para la aplicación tópica, caracterizado porque de 1 a % en peso de sal de L-lisina del ácido 2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]- 3-piridina carboxílico como substancia activa, de 2 a 1 % en peso de emulsionantes farmacéuticamente aceptables, de 2 a % en peso de emolientes farmacéuticamente aceptables, de 0,01 a 0,2 % en peso de substancias de conservación farmacéuticamente aceptables y el resto de agua que constituye hasta el 0 % en peso y, eventualmente, de 0,2 a % en peso de rubefacientes, ajustándose correspondientemente el agua hasta un total de 0 % en peso, se llevan a una forma galénica de una crema o un gel. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque las preparaciones farmacéuticas se presentan en forma de una crema o gel y, en el caso de una crema, contienen adicionalmente de 3 a 18 % en peso de lubricantes farmacéuticamenteaceptablesy,enelcasodeungel,de0,a%enpeso de modificadores del valor de ph (tampones), ajustándose correspondientemente el contenido de agua al 0 % en peso. 3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó2,caracterizado porque las preparaciones farmacéuticas contienen de 3 a 7 % en peso de la sal de L-lisina del ácido 2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-3-piridina carboxílico como substancia activa, de 3 a 13 % en peso de emulsionantes farmacéuticamente aceptables, de 3 a % en peso de emolientes farmacéuticamente aceptables, de 0,02 a 0,1 % en peso de substancias de conservación farmacéutica y el resto de agua correspondiente a 0 % en peso, eventualmente con la adiciónde0,a2%enpesoderubefacientes,yenelcasodecremasde8a12%enpesodelubricantes farmacéuticamenteaceptablesy,enelcasodegeles,de1a3%enpesodemodificadoresdelvalordeph, habiéndose ajustado correspondientemente la proporción del agua acompañante hasta 0 %. 4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el emulsionante se elige del grupo formado por monoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo/estearato de polioxietileno, alcohol de cetoestearilo/laurilsulfato de sodio ( cera emulsionante ) y carbómero.. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el emoliente se elige del grupo formado por propilenglicol, glicerol, sorbita y miristato de isopropilo. 6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a, caracterizado porque el agente de conservación se elige del grupo formado por metilparabén, etilparabén y propilparabén Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el rubefaciente es mentol. 8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizado porque en el caso de una crema contienen como emulsionante alcohol de cetoestearilo/lauril sulfato de sodio ( cera emulsionante ). 9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizado porque en el caso de un gel contienen carbómero como emulsionante Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7 y 9, caracterizado porque contienen propilenglicol como emoliente. 11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a, caracterizado porque contienen miristato de isopropilo como emoliente. 12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, caracterizado porque contienen como agente de conservación metilparabén o propilparabén. 13. Uso de la sal de L-lisina del ácido 2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-3-piridina carboxílico para la producción de una preparación farmacéutica para la aplicación tópica que elimina/alivia el dolor y/o la inflamación en personas y animales. 14. Procedimiento para la producción de una preparación farmacéutica tópica que contiene clonixinato de lisina como sustancia activa y en la forma de una crema sin rubefaciente en el que se fusionan conjuntamente un lubricante, un emulsionante y un emoliente a 6 a 7 Cyseañaden a una solución acuosa de la sustancia activa y un agente de conservación con agitación. 7

8 1 1. Procedimiento para la producción de una preparación farmacéutica tópica que contiene clonixinato de lisina como sustancia activa y en la forma de una crema con un rubefaciente en el que se fusionan conjuntamente un lubricante y un semulsionante a 6 a 70 Cyseañaden a una solución acuosa de la sustancia activa y un agente de conservación con agitación; seguido de la adición de una solución del rubefaciente en un emoliente después de enfriamiento a C con agitación. 16. Procedimiento para la producción de una preparación farmacéutica tópica que contiene clonixinato de lisina como sustancia activa y en la forma de un gel sin rubefaciente en el que una solución A, preparada disolviendo la sustancia activa en una mezcla de propilenglicol y glicerol, se vierte sobre una dispersión B, preparada disolviendo un agente de conservación en agua y dispersando un emulsionante en ella; y finalmente se añade miristato de isopropilo. 17. Procedimiento para la producción de una preparación farmacéutica tópica que contiene clonixinato de lisina como sustancia activa y en la forma de un gel con rubefaciente en el que se disuelve la sustancia activa en propilenglicol, y un tercio de la cantidad total de agua (solución A), y se disuelve una sustancia de conservación en el agua restante y un emulsionante disperso en ella formando una dispersión B, después de lo cual se vierte la solución A en la dispersión B con agitación y se añade una solución del rubefaciente en un emoliente NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 8

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