11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/ Inventor/es: Stordy, Barbara Jacqueline. 74 Agente: Canela Giménez, María Teresa

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/202 A61K 31/7 A61P 2/00 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Uso de DHA en el tratamiento de la dislexia. 30 Prioridad: GB Titular/es: N.V. Nutricia Stationsstraat 186 Nl-2712 Hm Zoetermeer, NL 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Stordy, Barbara Jacqueline 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Canela Giménez, María Teresa ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCIÓN Uso de DHA en el tratamiento de la dislexia. Antecedentes La dislexia es el principal problema para la formación humana. Es un trastorno que se manifiesta por la dificultad en aprender a leer a pesar de la instrucción convencional, de la inteligencia adecuada y de las oportunidades socio-culturales y surge a partir de discapacidades cognitivas fundamentales. La dislexia es cuatro a cinco veces más frecuente en los chicos que en las chicas, más frecuente en los niños con eczema atópico y asma que en aquellos que no los padecen y asimismo más frecuente en los transgresores de la ley que en aquellos que la acatan. Está relacionado con una pérdida de la asimetría normal del cerebro que es demostrable utilizando métodos modernos de gammagrafía cerebral y también en las pruebas funcionales. Ha sido reconocida la base orgánica de este trastorno. Trabajo actual El ácido docosahexaenoico (DHA) es el principal constituyente de la retina, del tejido nervioso y del cerebro, y últimamente se han realizado estudios para buscar anomalías en individuos disléxicos en el aporte de nutrientes conocidos por ser importantes en la función cerebral, particularmente el DHA. El primer estudió examinó a 33 niños disléxicos y 48 referencias y se dirigió a la dieta materna durante el embarazo. Se entregó a las madres un cuestionario exhaustivo, dirigido en particular a las cantidades de ácido alfalinoleico (ALA) en la dieta y a la proporción de ALA a ácido linoleico (LA). (ALA se transforma en DHA dentro del cuerpo y esta transformación puede estar inhibida por un aporte elevado de LA). En la Figura 1 se muestran las vías del metabolismo de LA y LAC. El estudio demostró que las madres de niños disléxicos tenían significativamente más probabilidades de haber consumido una dieta con una baja proporción ALA:LA durante el embarazo. Un segundo estudio se enfocó específicamente a los aportes de alimentos, en particular pescado y carnes, que contienen el propio DHA. Este estudio demostró que las madres de niños disléxicos consumían dietas más bajas en DHA. Se decidió investigar, por lo tanto, si la complementación con DHA puede ser beneficiosa en individuos disléxicos. Era necesaria una prueba capaz de demostrar rápidamente un efecto, y como se sabe que DHA es particularmente importante en la función de los bastones retinianos, necesarios para la visión en la oscuridad, se decidió determinar las concentraciones reducidas de DHA retiniano en la dislexia, indicadas por la adaptación a la oscuridad. Se inscribieron diez adultos con dislexia (4 hembras y 6 varones) y diez pacientes de referencia (6 hembras y 4 varones). Todos eran adultos jóvenes en un intervalo de edad de 18 a 26 años. Se determinó la adaptación a la oscuridad utilizando un instrumento estándar, el analizador de campo visual de Friedman, calibrado para la función de adaptación a la oscuridad. Se tapó un ojo, se proyectó luz brillante al otro ojo para blanquear la retina y se dejó a oscuras la habitación. Se hicieron mediciones de adaptación a la oscuridad a intervalos de 1 minuto evaluando la intensidad de flashes de luz muy breves que acababan de detectarse. Se continuaron las mediciones hasta que no se observó ninguna otra adaptación Debido a que la adaptación a la oscuridad puede estar influida por numerosos nutrientes conocidos, incluyendo las vitaminas A y C, riboflavina, ácido nicotínico, tiamina y cinc, se pidió a todos los pacientes que llevaran un registro cuidadoso de 7 días de la alimentación tomada y se analizaron los resultados mediante el programa de análisis de dieta, COMPEAT 4. No se detectaron diferencias entre la referencia y los grupos de dislexia en ninguno de estos nutrientes. Los resultados para los dos grupos se presentan en la Figura 2 que muestra las medias y las desviaciones estándar. Los disléxicos en cada punto de tiempo muestran una adaptación a la oscuridad menor que las referencias y las diferencias entre los dos grupos son estadísticamente significativas (p<0,0). Se realizaron pruebas, por lo tanto, de la influencia del DHA sobre la adaptación a la oscuridad. Durante un período de un mes se administraron 4 cápsulas al día a disléxicos y a referencias de un aceite de pescado que contenía 120 mg de DHA por cápsula, sin vitamina A ni vitamina B. Se volvió a determinar a continuación la adaptación a la oscuridad. En cuatro de las referencias, DHA no tiene efecto sobre la adaptación a la oscuridad, aunque en un paciente la adaptación mejoró claramente. En cambio, en los pacientes disléxicos, tal como se muestra en la Figura 3, DHA mejoró de forma consistente y significativa la adaptación a la oscuridad (p<0,041). Posteriormente, se administraron complementos de DHA a niños disléxicos que se había observado que estaban relacionados con mejoras evidentes en la capacidad de lectura y del comportamiento. Estos informes son actualmente anecdóticos y subjetivos pero están en preparación más estudios protocolarios controlados. La invención La invención se basa en la utilización de DHA o de un precursor n-3 EFA seleccionado entre el ácido alfa-linolénico, el ácido estearidónico y el ácido eicosa-pentanoico para combatir la dislexia. Aunque DHA es un ácido graso clave tanto en la retina como en el cerebro, los ácidos grasos n- 6 derivados del ácido linoleico (Figura 1) son también importantes en estos tejidos. Debido a que DHA y el ácido eicosapentanoico (EPA) (que está normalmente asociado a DHA en aceites de pescado) pueden inhibir, en algunas circunstancias, la conversión del LA en ácido gamma-linolénico (GLA), puede ser apropiado en algunas situaciones para proporcionar, con el DHA, complementos de LA o preferentemente de GLA, ácido dihomo-gamma-linolénico (DGLA) o ácido araquidónico (AA) para impedir la reducción de estos importantes ácidos grasos. Puede ser también apropiado proporcionar para otros ácidos grasos n-3 esenciales tales como el ácido alfa-linolénico, ácido estearidónico (SA) o EPA por sus propiedades específicas en lugar de como precursores de DHA. Los ácidos grasos se pueden administrar en cualquier forma apropiada que pueda aumentar las concentraciones de DHA y/o los demás ácidos grasos en la sangre. Son formas apropiadas los ácidos grasos libres; sus sales, incluyendo sales de litio; ésteres; diésteres de 1,3-propanodiol y otros dioles; amidas; alcoholes; tri-, di- y monoglicéridos; fosfolípidos tales como fosfatidil-colina o fosfatidil-etanolamina; o cualquier otra forma combinada farmacéuticamente aceptable. Los ácidos grasos no son tóxicos y por eso se pue-

3 3 ES T3 4 den administrar en dosis desde 1 mg a 100 g por día, preferentemente de 20 mg a 10 g y muy preferentemente de 0 mg a 29 g/día. Se pueden administrar por vía oral, enteral, parenteral o tópica mediante cualquier formulación apropiada incluyendo cápsulas, pastillas, comprimidos, polvos, emulsiones, suspensiones, aceites, cremas, lociones, parches, liposomas, galactosomas o cualquier otra forma conocida por los expertos en la técnica. Se prefiere la utilización de DHA tal cual. La relación de DHA a ácidos n-6 cuando están presentes en las formulaciones, puede variar entre 1:100 y 100:1, preferentemente entre :1 y 1: y muy preferentemente entre 3:1 y 1:3. Ejemplos Las siguientes formulaciones y su utilización ilustran la invención, a título de ejemplo. 1. Para su utilización para combatir la dislexia, administrar una dosis diaria de DHA de 20 mg a 10 g de cápsulas de gelatina blanda o cápsulas de gelatina dura, pastillas o comprimidos u otras formas de dosificación farmacéuticas o nutritivas que contienen 100 mg de DHA y opcionalmente 100 mg de GLA, 100 mg de AA y/o 100 mg de EPA para consumo preventivo por mujeres embarazadas o por bebés, o para consumo por niños o adultos diagnosticados disléxicos. 2. Gránulos o polvo para su utilización como anteriormente se describe, preparados con goma de acacia, gelatina, almidón u otros materiales apropiados que contienen en peso en cada gramo, 0 mg de DHA, opcionalmente con 0 mg de DGLA, 0 mg de AA y/o 0 mg de SA Aceites para su utilización como anteriormente para usar como aceites de ensalada o para incorporación en cualquier material alimenticio apropiado que contenga % en peso de DHA, opcionalmente con 10% en peso de GLA, % en peso de AA y % en peso de EPA. 4. Batidos, espumas, cremas, mousses, u otras formulaciones líquidas o semilíquidas para su utilización como anteriormente se describe como alimentos y que contienen 2% de DHA y opcionalmente 2% en peso de GLA, 2% de AA, 2% de DGLA, 2% de SA y 2% de EPA.. Cremas, pomadas, lociones, champús, parches, barras, óvulos vaginales, supositorios o cualquier otra forma de dosificación para su utilización como anteriormente se describe para aplicación tópica en la que el material activo es un aceite que contiene DHA al 3%, opcionalmente con % en peso de DGLA, 2% de AA y 3% de EPA Formulaciones como en 1 a, pero en las que los ingredientes activos son DHA con uno cualquiera (o más de uno) de los EFA n-6 seleccionados entre GLA, DGLA y AA y/o uno cualquiera (o más de uno) de los EFA n-3 seleccionados de SA, 20:4n- 3, DPA o EPA Formulaciones como en 1 a, pero en las que los ingredientes activos son DHA y GLA o DGLA de la serie n-6 y/o EPA de la serie n Formulaciones como en 1 a, pero para su utilización en la mejora de la adaptación a la oscuridad y/o a la visión nocturna generalmente en individuos disléxicos o no disléxicos

4 ES T3 6 REIVINDICACIONES 1. Utilización de DHA y/o de un ácido graso esencial n-3 precursor seleccionado entre el ácido alfa-linolénico, el ácido estearidónico y el ácido eicosapentanoico para la preparación de un medicamento para su utilización en un método de tratamiento de dislexia. 2. Utilización según la reivindicación 1, para su utilización en el tratamiento de dislexia combinada con visión nocturna inadecuada y adaptación a la oscuridad. 3. Utilización según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el procedimiento comprende la administración preventiva a mujeres durante el embarazo o a sus bebés al año del nacimiento. 4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en la que el medicamento comprende además uno o más EFA n-6 extraídos de los ácidos linoleico, gamma-linolénico, bihomogamma-linolénico y araquidónico y/o uno o más EFA n-3 extraídos de los ácidos alfa-linolénico, estearidónico e eicosapentanoico además del DHA.. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en la que el medicamento comprende una combinación de ácido graso esencial n-3 precursor y DHA. 6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en la que el medicamento se formula para la administración de 1 mg a 100 g por día de DHA, preferentemente de 20 mg a 10 mg por día y muy preferentemente de 0 mg a 2 g por día de DHA. 7. Utilización de DHA según las reivindicaciones 4 ó, en la que el medicamento se formula para la administración de cantidades de ácidos grasos que están comprendidos en total dentro de los intervalos de la reivindicación Utilización según la reivindicación 4, en la que el medicamento se formula para la administración de DHA y ácidos grasos esenciales n-6 en una proporción en peso de 1:100 a 100:1, preferentemente de :1 a 1:, muy preferentemente de 3:1 a 1:3. 9. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en la que el DHA y/o otros ácidos grasos esenciales están presentes como uno o más de: las sales, incluyendo las sales de litio; ésteres; diésteres de 1,3-propanodiol y otros dioles; amidas; alcoholes de ácido graso; mono- di- o triglicéridos; fosfatidil-colina, fosfatidil-etanolamina u otros fosfolípidos; u otras formas combinadas farmacéuticamente aceptables

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