11 Número de publicación: Int. Cl.: 74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto

Transcripción

1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl.: A61K 31/198 ( ) A61P 1/16 ( ) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Remedios para la hepatitis que contienen alanina y glicina. 30 Prioridad: JP JP Titular/es: Ajinomoto Co., Inc. 1-1 Kyobashi 1-chome Chuo-ku, Tokyo , JP 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Yamauchi, Masayoshi y Sonaka, Ichiro 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Elzaburu Márquez, Alberto ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, Madrid

2 DESCRIPCIÓN Remedios para la hepatitis que contienen alanina y glicina La presente invención se refiere a un agente terapéutico para la hepatitis tal como la hepatitis viral aguda o crónica, la hepatitis alcohólica aguda o crónica, la hepatitis inducida por medicamentos aguda o crónica o la hepatitis fulminante. La hepatitis está causada por los virus de la hepatitis del tipo A, B o C, o por la toma de una gran cantidad de fármacos o por la toma a largo plazo de un fármaco. Se sabe que, en pacientes que sufren de hepatitis, la función del hígado se reduce seriamente por la disminución de la función de las mitocondrias del hígado o por la necrosis de los hepatocitos. Particularmente, en los casos de hepatitis aguda o hepatitis fulminante, las transaminasas en plasma aumentan de manera particular por la necrosis de los hepatocitos en un amplio rango. Para el tratamiento de tales trastornos del hígado, se emplea la terapia con interferón como una especie de terapias antivirales. Sin embargo, no puede ser reconocido ningún efecto directo del interferón sobre la mejora de la función de las mitocondrias o sobre la regeneración del hígado. Además, se dice que aunque la glutationa, inyección de Tathion (Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.) y Neo-Minophagen C, Strong (Minophagen Co. Ltd) generalmente usada para el tratamiento de la hepatitis, es eficaz en el mejoramiento del valor de las transaminasa en plasma, sus efectos en el mejoramiento de la función de las mitocondrias del hígado y en la regeneración del hígado son aún pobres. Además, como estos fármacos están en forma de inyecciones, se espera tener el desarrollo de un fármaco que pueda ser administrado oralmente. Varios agentes terapéuticos para la hepatitis han sido desarrollados bajo estas circunstancias. Por ejemplo, la Solicitud de Patente Japonesa no examinada publicada (denominado de aquí en adelante en este documento J. P. KOKAI ) Nº. Sho describe que la alanina y la glutamina tienen un efecto antialcoholismo; el documento J. P. KOKAI Nº. Hei describe que la alanina tiene un efecto antialcoholismo; el documento J. P. KOKAI Nº. Hei describe un agente terapéutico para la hepatitis, caracterizada por contener al menos una de alanina, glutamina y ornitina; y el documento J. P. KOKAI Nº. Hei describe que la alanina y/o la glutamina aceleran la regeneración del hígado. El documento J. P. KOKAI Nº. Sho describe que una combinación de cantidades predeterminadas de cisteína y/o el dímero de cisteína con alanina, ácido aspártico o glicina exhibe un efecto de mejorar la función de síntesis de sustancia del hígado; el documento J.P. KOKAI Nº. Hei describe que al menos una de glicina, serina y alanina previenen el daño en los riñones, hígado, bazo, intestinos, páncreas y otros órganos parenquimatosos y la piel causado por la anoxia; y el documento WO 96/2861 describe que al menos una de glicina, serina y alanina tienen un efecto de reducción de los niveles de TNF y es eficaz en la prevención y el tratamiento de la hepatopatía inducida por alcohol y también de trastornos en los intestinos y el páncreas. Por otra parte, los inventores divulgaron que la administración oral de glicina o alanina inhibe solo una hepatopatía causada por la administración intraabdominal de galactosamina [El 8º Congreso de la Sociedad Japonesa de Gastroenterología (1999)]. Además, recientemente se ha publicado que el efecto de la glicina para controlar la hepatopatía causada por la galactosamina principalmente sería obtenido por el control de la secreción de TNF-α de las células de Kupffer [Hepatology (1999) 29: ]. El objeto de la presente invención es proporcionar un agente terapéutico para la hepatitis, que tiene sólo una toxicidad leve y que puede ser administrado oralmente o intravenosamente para mejorar la función del hígado. La presente invención fue completada sobre la base del hecho de que cuando una combinación de alanina y glicina se usa para la hepatopatía causada por la galactosamina, con células HepG2, puede ser obtenido un efecto terapéutico para la hepatitis más excelente que el obtenido usando alanina o glicina solo. Es decir, la presente invención proporciona el uso de alanina y glicina como únicos ingredientes activos para la preparación de un agente terapéutico para la hepatitis. En los dibujos: La Figura 1 muestra la comparación del efecto obtenido administrando la glicina y alanina separadamente la una de la otra y el efecto obtenido administrando la combinación de glicina y alanina en el Ejemplo 1. La Figura 2 muestra la comparación del efecto obtenido administrando la glicina y alanina separadamente la una de la otra y el efecto obtenido administrando la combinación de glicina y alanina en el Ejemplo 2. Aunque el agente terapéutico de la presente invención para la hepatitis pueda contener alanina y glicina en una relación ilimitada, la relación de masas de alanina a la glicina es preferiblemente de 100/1 a 1/100, más preferiblemente de 10/1 a 1/10, y lo más preferiblemente de 7/3 a 3/7. La relación molar entre ellos es preferiblemente de aproximadamente 1/1. Como formas medicinales del agente terapéutico de la presente invención para la hepatitis, pueden existir, por ejemplo, como polvos, gránulos, comprimidos, comprimidos azucarados, cápsulas y líquidos para la administración 2

3 10 1 oral; y una suspensión, detergente, emulsión, ampolla e inyección para la administración parenteral; o una de sus combinaciones. Cuando el agente terapéutico está en forma de inyección, ésta puede ser una transfusión de aminoácidos o una preparación que contenga tanto alanina como glicina de modo que la relación de la suma de ellos a los aminoácidos totales sea de al menos el 20% o tanto que la dosis de este aminoácido sea de al menos 10 g/día. Cuando el agente terapéutico de la presente invención se usa como un alimento, éste puede estar en forma de comprimidos en polvo, azucarados, cápsulas, líquido o similares. La dosis puede ser determinada fácilmente dependiendo de los síntomas de los pacientes. La alanina y la glicina se suministran en una cantidad de al menos 1 g en total al día para adultos. Como tanto la alanina como la glicina están aprobados como productos de alimentación, es improbable que tengan toxicidad, particularmente una toxicidad aguda. El agente terapéutico de la presente invención para la hepatitis es eficaz en el tratamiento de la hepatitis aguda o crónica, viral, alcohólica o inducida por medicamentos, o hepatitis fulminante. Los Ejemplos siguientes ilustrarán además la presente invención Ejemplo 1 La concentración de células HepG2 fue controlada a 3 x 10 /ml. 200 µl de las células fueron cultivadas en αmem y FBS en una microplaca de 96 pocillos durante 24 horas. Después, fue añadida D-galactosamina 2 mm a sólo la muestra en αmem para causar un trastorno a las células del hígado. Fueron añadidos glicina o alanina 0,1 mm, o glicina+alanina 0,02 mm (cada glicina y alanina 0,01 mm) a la muestra así obtenida. 24 horas después de la adición, la citotoxicidad (%) fue determinada sobre la base de la actividad de LDH en el líquido sobrenadante. La Figura 1 muestra el efecto protector de las células obtenido añadiendo tanto glicina 0,01 mm como alanina 0,01 mm comparado con el obtenido añadiendo glicina o alanina 0,1 mm. En la tabla, los valores son promedios ± SD y n = a 6. Es evidente a partir de los resultados en la Figura 1 que cuando se compara con la citotoxicidad observada después de la adición de glicina o alanina, la citotoxicidad observada después de la adición de la combinación de glicina y alanina a una concentración de 1/10 es mucho inferior. Este hecho muestra el efecto obtenido por la combinación. Ejemplo La citotoxicidad (%) fue determinada de la misma manera que en el Ejemplo 1 aunque fue añadido glicina o alanina 0,1 mm o fue añadida la combinación de glicina+alanina 0,1 mm (glicina 0,0 mm y alanina 0,0 mm). La Figura 2 muestra el efecto protector de las células obtenido añadiendo tanto glicina 0,0 mm como alanina 0,0 mm comparado con el obtenido añadiendo glicina o alanina 0,1 mm. En la tabla, n es 6. Es evidente a partir de los resultados mostrados en la Figura 2 que comparado con la citotoxicidad observada después de la adición de glicina o alanina, la citotoxicidad observada después de la adición de la combinación de alanina y glicina es sinérgicamente más baja

4 REIVINDICACIONES El uso de alanina y glicina como únicos ingredientes activos para la preparación de un agente terapéutico para la hepatitis. 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la relación de masas de alanina a glicina en el agente terapéutico es de 100/1 a 1/ El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la relación de masas de alanina a glicina en el agente terapéutico es de 10/1 a 1/ El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la relación de masas de alanina a glicina en el agente terapéutico es de 7/3 a 3/7.. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la relación molar de alanina a glicina en el agente terapéutico es aproximadamente El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente terapéutico es para administración oral. 7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente terapéutico es para administración parenteral

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