11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 9/26

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 9/26 A61K 31/42 A61P 1/08 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación: k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Composiciones de betahistina de liberación controlada. k Prioridad: IT MI99044 k 73 Titular/es: FARMACEUTICI FORMENTI S.p.A. Via Correggio, 4 I-149 Milan, IT k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Fabiani, Flavio; Frimonti, Enrico y Valenti, Mauro k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Carpintero López, Francisco ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION Composiciones de betahistina de liberación controlada. La presente invención se refiere al campo de la tecnología farmacéutica. Más en particular, la invención se refiere a una nueva formulación de liberación controlada del ingrediente activo betahistina o de sus sales farmacéuticamente aceptables La betahistina, o N - metil piridinaetanoamina, o 2 - [2 - (metilamino)etil]piridina o [2 - (2 - piridil)etil]metil - amina, y sus respectivas sales: hidrocloruro, dihidrocloruro, metanosulfonato, fumarato y las de las listas de las patentes IT y EP , es un vasodilatador activo por vía oral, usadoenlaterapiadelvértigo. La betahistina ha estado disponible comercialmente durante muchos años sólo en forma de comprimidos o gotas de pronta liberación. No se pueden encontrar en la bibliografía formas farmacéuticas de liberación controlada de betahistina o cualquiera de sus sales antes mencionadas. Hoy en día, la posología de la betahistina comprende de 2 a 4 administraciones al día dependiendo de la dosificación de la forma farmacéutica en consideración, y la cantidad total de ingrediente activo por día es de 32 mg. Se desea la preparación de una forma farmacéutica con un perfil adecuado de liberación de la betahistina que redujera el número de administraciones diarias a una sola, a la vez que mantuviera constantantemente la concentración de ingrediente activo dentro de la franja de dosificación terapéutica. Se ha encontrado ahora que se pueden preparar efectiva y ventajosamente formas de dosificación de betahistina de liberación controlada usando una mezcla de uno o más polímeros hidrófilos o inertes capaces de adsorber agua, el ingrediente activo y un compuesto graso lipófilo. Por tanto, la presente invención proporciona comprimidos de liberación controlada que comprenden: (a) un ingrediente activo constituido por betahistina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, incorporado en como mínimo un compuesto graso; (b) como mínimo un polímero hidrófilo capaz de adsorber agua; (c) excipientes adecuados, comprimido que es obtenible según se define en la reivindicación 1. El compuesto graso lo constituyen compuestos hidrófobos con un peso molecular alto, seleccionados entre el grupo constituido por ácidos grasos, triglicéridos de ácidos grasos de cadena larga, ceras, aceites vegetales o minerales, alcoholes o glicoles de alto peso molecular, sus ésteres y éteres. Se prefiere el uso de compuestos con puntos de fusión en la franja de a 1 C. Los ejemplos de polímeros hidrófilos adecuados comprenden polímeros o copolímeros de ácidos acrílicos, polietilenglicoles, alginatos, celulosa y derivados (éteres, ésteres y sales). Es particularmente preferida la hidroxipropilcelulosa. A la formulación pueden añadirse además los excipientes convencionales comúnmente usados en la preparación de formas farmacéuticas sólidas para administración oral. Los ejemplos de estos excipientes comprenden lubricantes, diluyentes, colorantes. Típicamente, cada comprimido contiene una cantidad de ingrediente activo de 4-0 mg, preferiblemente de 8-64 mg de dihidrocloruro de betahistina. Son particularmente preferidos comprimidos que contienen de 16 a 48 mg, muy preferiblemente de 24 a 32 mg de dihidrocloruro de betahistina. El porcentaje de compuesto graso en el comprimido varía de 2 a % en peso, preferiblemente de a 1 % en peso, en relación al peso del comprimido. 2

3 El porcentaje de polímero hidrófilo varía de a 0 %, preferiblemente de a %, en relación al peso del comprimido. La invención también se refiere a comprimidos multicapas, preferiblemente comprimidos de doble capa, en los que al menos una capa es de liberación controlada y la otra es de liberación pronta. Los comprimidos de acuerdo con la invención pueden prepararse con un procedimiento que comprende las siguientes etapas: (a) someter la betahistina y el compuesto graso a granulación en estado fundido; (b) mezclar el granulado de la etapa (a) con un compuesto hidrófilo y con excipientes adecuados; (c) someter a compresión la mezcla de la etapa (b). La etapa de granulación en estado fundido se realiza calentando la mezcla por encima del punto de fusión del compuesto graso en un lecho fluidizado, en un horno estático o en un dispositivo convencional de granulación. De acuerdo con una realización preferente de la presente invención, el procedimiento mencionado comprende una etapa más de sometimiento de la mezcla de (b) a granulación en húmedo o seco antes de la etapa de compresión (c). Opcionalmente, los comprimidos se pueden revestir con el fin de proporcionar una mejor protección del ingrediente activo o lograr además modificaciones de las características de liberación. Las características de liberación de la composición pueden variarse ajustando la relación de compuesto graso a polímero hidrófilo. La liberación in vitro del ingrediente activo puede efectuarse entre, por ejemplo, 6-8 horas y 24 horas. Las composiciones de acuerdo con la invención pueden administrarse, por tanto, dos veces o incluso una vez al día, dependiendo de los requerimientos terapéuticos a satisfacer. La invención se describirá más mediante los siguientes ejemplos no limitativos. Ejemplo 1 4 : Ácido esteárico 1,0 mg 4 0 El proceso de granulación en estado fundido se realiza con una granuladora de alta velocidad mezclando la betahistina y el ácido esteárico. El producto resultante se mezcla con hidroxipropilcelulosa y talco y se granula en húmedo con una solución acuosa de polivinilpirrolidona. El granulado resultante se comprime después de añadir sílice y behenato de glicerilo. 3

4 El perfil de liberación in vitro se indica en la siguiente tabla. 1 Ejemplo ,7 2 9,1 3 72,0 4 80,4 8, 6 88,8 7 91,0 8 92,4 2 Sílice colidal 1,0 mg 4 El procedimiento de preparación es el mismo del Ejemplo 1, usando en la granulación en estado fundido la primera parte alícuota de behenato de glicerilo (22 mg) en vez de ácido esteárico. El perfil de liberación in vitro se da en la siguiente tabla ,9 2 66,6 3 78,7 4 87,3 93,1 6 96,9 7 99, 8 1,3 0 Ejemplo 3 Alcohol cetílico 1,0 mg 4 El procedimiento de preparación es el mismo del Ejemplo 1, usando en la granulación en estado fundido alcohol cetílico en vez de ácido esteárico. 4

5 El perfil de liberación in vitro se da en la siguiente tabla. 1 Ejemplo 4 : 1 49,0 2 67,0 3 79, 4 88,0 93, 6 97,2 7 99,6 8 1,1 2 Alcohol cetílico Sílice colidal 1,0 mg 4 El procedimiento de preparación es el mismo del Ejemplo 3. El perfil de liberación in vitro es el indicado en la Tabla siguiente ,0 2 61,6 3 74, 4 84,1 91,0 6 9,8 7 99,0 8 1,2 0 Ejemplo. Comparativo Sílice colidal 1,0 mg 4 El procedimiento de preparación no tiene etapa de granulación en estado fundido porque se ha omitido el componente graso.

6 1,0 2 7,0 3 88,0 4 96,7 1,2 Ejemplo 6. Comparativo 1 2 Alcohol cetílico,0 mg. El procedimiento de preparación implica una etapa de granulación de betahistina y alcohol cetílico; el talco actúa como lubricante. 1 89,1 2 1,2 Ejemplo 7. Comparativo 3 El procedimiento de preparación es el mismo del Ejemplo 6.,0 mg ,0 2 92,3 3 98,2 4 0, 6

7 Ejemplo 8. Comparativo : 1 2 de baja viscosidad de alta viscosidad,0 mg 90,0 mg El procedimiento de preparación implica granulación en húmedo seguida de mezcla con lubricantes, luego compresión. 1 84,3 2 1, 3 Ejemplo 9. Comparativo : de baja viscosidad de alta viscosidad El procedimiento de preparación es el mismo del Ejemplo 8.,0 mg,0 mg 4 0 Ejemplo. Comparativo 1,0 2 7,0 3 88,0 4 96,7 1,2 : Etilcelulosa Aceite de ricino hidrogenado mg 1,0 mg,0 mg

8 El procedimiento de preparación implica granulación en seco y compresión. 1 62,2 2 81,1 3 91,8 4 98,2 2,3 1 Ejemplo 11 2 : Etilcelulosa Ácido esteárico Aceite de ricino hidrogenado El procedimiento de preparación es el mismo del Ejemplo. 1,0 mg,0 mg. 3 1,2 2 39,8 3 46,9 4 2,7 7,7 6 62,0 7 6,8 8 68,3 Ejemplo : Etilcelulosa Ácido esteárico Manitol Aceite de ricino hidrogenado El procedimiento de preparación es el mismo del Ejemplo.,0 mg 1,0 mg,0 mg. 8

9 1 Ejemplo ,9 2 3,1 3 43,3 4 49,6 4,4 6 8,1 7,8 8 62,9 2 Alcohol cetílico Polivinilpirolidona Hidroxipropilmetilcelulosa Lactosa monohidratada Macrogol 00 Dióxido de titanio 1 4 7, mg 3, mg 2, mg 1, mg 3 Los comprimidos se obtuvieron revistiendo los comprimidos de acuerdo con el Ejemplo 3 usando los cuatro últimos componentes de la lista. 4 Ejemplo , 2 84,7 8 99,8 0 Alcohol cetílico Polivinilpirolidona Etilcelulosa Sebacato de dibutilo Lactosa Dióxido de titanio 9 1,0 mg 4,0 mg 1,0 mg,0 mg 2,0 mg

10 Los comprimidos se obtuvieron revistiendo los comprimidos de acuerdo con el Ejemplo 3 usando los cinco últimos componentes de la lista. El perfil de liberación in vitro es: 1 38,3 4 76,4 8 98,

11 REIVINDICACIONES 1. Un comprimido de liberación controlada obtenible mediante: 1 (a) granulación en estado fundido de betahistina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con como mínimo un compuesto graso; (b) mezcla del granulado de la etapa (a) con como mínimo un polímero hidrófilo capaz de adsorber agua y con excipientes adecuados, y (c) sometimiento a compresión de la mezcla de la etapa (b). 2. Un comprimido de liberación controlada según la reivindicación 1, en el que el mencionado compuesto graso presente como mínimo se selecciona entre el grupo constituido por ácidos grasos, triglicéridos de ácidos grasos de cadena larga, ceras, aceites vegetales y minerales, alcoholes o glicoles de alto peso molecular, sus ésteres y éteres. 3. Un comprimido de liberación controlada de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que el mencionado compuesto graso presente como mínimo tiene un punto de fusión en la franja de a 1 C Un comprimido de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el mencionado polímero hidrófilo presente como mínimo se selecciona entre el grupo constituido por polímeros o copolímeros de ácidos acrílicos, polietilenglicoles, alginatos, éteres y ésteres de celulosa.. Un comprimido de liberación controlada según la reivindicación 4, en el que el mencionado polímero presente como mínimo es hidroxipropilcelulosa. 6. Un comprimido de liberación controlada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el porcentaje del mencionado compuesto graso presente como mínimo está en la franja de 2 a % en peso en relación al peso del comprimido. 7. Un comprimido de liberación controlada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el porcentaje del mencionado polímero hidrófilo presente como mínimo está en la franja de a 0 % en peso en relación al peso del comprimido. 8. Un comprimido de liberación controlada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene una cantidad de ingrediente activo equivalente a 8-64 mg de dihidrocloruro de betahistina. 9. Un comprimido de liberación controlada según la reivindicación 8, que contiene de 16 a 48 mg, preferiblemente de 24 a 32 mg, de dihidrocloruro de betahistina. 4 0 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 11