11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 7/06. k 72 Inventor/es: Navarro, Roger y. k 74 Agente: Curell Suñol, Marcelino

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 7/06 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Composición capilar a base de Minoxidil con bajo contenido de solvente graso. Prioridad: FR Titular/es: Pierre Fabre Dermo-Cosmetique 4, place Abel-Gance 9 Boulogne, FR 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Navarro, Roger y Delaunois, Marlène 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: Agente: Curell Suñol, Marcelino ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Composición capilar a base de Minoxidil con bajo contenido de solvente graso. La invención se refiere a una composición capilar a base de Minoxidil que presenta un bajo contenido de solvente graso para estimular el crecimiento de los queratinocitos y favorecer el crecimiento de los cabellos. Es bien conocido actualmente, en particular por la patente US , que la utilización del Minoxidil por vía tópica externa permite, por tratamiento del cuero cabelludo, parar la caída de los cabellos y permitir su crecimiento. Numerosostrabajosclínicos han demostrado el interés de dicho producto y varias especialidades han sido comercializadas hasta el presente. El Minoxidil ó 6-(1-piperidinil)-2,4 pirimidin diamino 3 óxido, de fórmula: por su solubilidad muy baja en medio acuoso, debe ser asociado a una mezcla de solventes poco polares a fin de permitir una excelente solvatación y una buena penetración hacia el bulbo piloso. En la patente americana citada, se ha propuesto utilizar unos solventes de tipo glicol, como el propilenglicol o el polietilenglicol o unos solventes de tipo N-metilpirrolidona. Estos productos no volátiles permiten mantener en solución el principio activo y asegurar una buena penetración. Se han descrito también unas fórmulas que utilizan unos vehículos de tipo emulsión en las que el Minoxidil está o bien disuelto, o bien dispersado en forma de solución en los productos más lipófilos como unos ésteres de sorbitan o unos alcoholes grasos etoxilados. Existen también unos ungüentos que asocian el Minoxidil a unos cuerpos grasos como la lanolina, los aceites de parafina y la vaselina. Sin embargo, estos solvente confieren un carácter graso y no estético al cabello y está bien claro que estas formulaciones son muy difíciles de utilizar, puesto que su utilización en el cuero cabelludo es muy desagradable. El usuario, cuando utiliza estas lociones durante un largo plazo acaba por dejar el tratamiento puesto que, si bien los resultados en el campo de la crecida de los cabellos son destacables, el aspecto aceitoso y no estético de la cabellera le hacen renunciar al tratamiento o por lo menos espaciar la utilización de la loción y desde luego perder sus beneficios. Con el fin de mejorar estas formulaciones, se han propuesto unas formulaciones que asocian unos solventes de peso molecular que varía de a 0, como el propilenglicol o el polietilenglicol, la N-metilpirrolidona o el éter monoetílico del dietilenglicol, con el alcohol etílico o isorpropílico. Estos solventes asociados entre sí permitensolubilizar el Minoxidil y asegurar su estabilidad en el tiempo. Estas formulaciones contienen también sin embargo unas dosis importantes de propilenglicol ( %). Es bien conocido que a pesar de la motivación del usuario, incluso las soluciones que asocian alcohol etílico y propilenglicol que son consideradas como los productos menos desagradables, son abandonadas, puesto que los cabellos son rápidamente grasos, brillantes y de aspecto poco estético. Una solución evidente consistiría en reemplazar el polialcohol por otro alcohol, pero la formulación de una loción alcohol etílico/agua conduce a la insolubilidad del Minoxidil a 2 % en una mezcla 0 /0. Se mencionará también la solicitud de patente no publicada FR presentada el 22 marzo 1994y relativaa una composición capilar que contiene: 0,1 a 3 % en peso de ciclodextrina, 0, a % en peso de un solvente del Minoxidil, a 0 % en peso de un alcohol, Las ciclodextrinas explícitamente mencionadas son las α-ciclodextrinas, las β-ciclodextrinas, las β-ciclodextrinas parcialmente metiladas y las hidroxipropil-β-ciclodextrinas, solas o en mezcla. La solicitud de patente EP describe unos nuevos derivados de mono-6-amino-6- desoxiciclodextrinas, sustituidas en posición6 por un resto de α-aminoácidos que presentan una mejor solubilidad y son utilizadas para formar unos complejos de inclusión de diversas sustancias activas. La solicitud de patente FR describe una composición en forma de gel que estimula el crecimiento de los cabellos y que disminuye su caída. Estas composiciones pueden comprender Minoxidil en solución en un medio acuoso que contiene por lo menos un alcohol inferior con C 1 - C 4 y un agente gelificante elegido entre los hetereobiopolisacáridos y los derivados de celulosa. Con respecto a las lociones clásicas que utilizan unas asociaciones alcohol/polialcohol, el objetivo de esta invención es la realización de una loción capilar agradable de utilización, utilizando al mismo tiempo una cantidad mucho menor de polialcohol, en particular el propilenglicol. Se ha encontrado ahora que las composiciones capilares a base de Minoxidil que comprenden como ciclodextrina, una γ-ciclodextrina permitiría reemplazar a las que comprenden las ciclodextrinas mencionadas en la solicitud de patente WO-A-9/0 citada. La composición capilar según la invención está caracterizada porque contiene: 0,1 a 7 % en peso de Minoxidil, 0,1a%enpesodeunaγ-ciclodextrina, 0, a 1 % en peso de un solvente del Minoxidil,

3 3 ES T3 4 Según otro aspecto de la presente invención, la cantidad de γ-ciclodextrina presente en la composición capilar es tal que permite disminuir sustancialmente la cantidad de solvente del Minoxidil que sería normalmente necesario añadir para obtener una solubilidad comparable del Minoxidil en ausencia de dicha ciclodextrina. Por γ-ciclodextrina, se entienden en particular unos compuestos cíclicos naturales que consisten en 8 motivos (γ) (1 4) D-glucopiranosídicos, o bien en forma no sustituida, o bien en forma sustituida, por ejemplo por unos grupos amino o carboxi. Las γ-ciclodextrinas pueden estar presentes solas o en mezclas. Se preferirá laγ-ciclodextrina no modificada cuya solubilidad en el agua es en particular del orden de 23 %. Los solventes del Minoxidil son los que son generalmente conocidos por presentar dicha propiedad, a saber los derivados glicólicosolan- metilpirrolidona o los éteres monoetílicos de dietilenglicol. Entre los derivados glicólicos, se citarán a título indicativo el propilenglicol, el etilenglicol, el dipropilenglicol y en general todos los polietilenglicoles de peso molecular que varía de 0 a 0. El propilenglicol es sin embargo el glicol preferido para la realización de las composiciones según la invención. Entre los monoalcoholes, se pueden citar los alcoholes con C 2 -C 4 y en particular el alcohol etílico o el alcohol isopropílico. Según una primera variante, la composición capilar según la invención está caracterizada porque contiene: 0,1a3%enpesodeunaγ-ciclodextrina, 0, a % en peso de un solvente del Minoxidil, Preferentemente, la composición contiene de 2 a 8 % de solvente de Minoxidil. Preferentemente también, la composición contiene de 0, a 2, % en peso de Minoxidil. Según una segunda variante, la composición capilar según la invención está caracterizada porque contiene: 3 a 7 % en peso de Minoxidil, 2 a % en peso de una γ-ciclodextrina, a 1 % en peso de un solvente de Minoxidil, Preferentemente, la composición contiene de 8 a 12 % en peso de un solvente del Minoxidil. Preferentemente también, la composición contiene 4 a 6 % en peso de Minoxidil. Por los ensayos efectuados sobre unos pacientes que utilizan diferentes lociones según la presente invención, se ha encontrado que las composiciones capilares según la invención presentaban unas cualidades particularmente interesantes después de aplicación, en lo que concierne a los tres aspectos siguientes: -aspectonograso, - tiempo de secado de minutos aproximada mente, - facilidad de peinado. Por otra parte, minutos después de la aplicación, la cabellera presentaba un aspecto natural, es decir que los cabellos eran no grasos, ahuecados, con brillo, suaves y fáciles de peinar. Al día siguiente de las aplicaciones, este mismo aspecto era perfectamente conservado. La invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento cosmético contra la alopecia que consiste en aplicar una dosis diaria eficaz de Minoxidil en forma de una composición tal como la descrita anteriormente. La preparación de las composiciones según la invención se efectúa por mezcla de los diferentes ingredientes y más precisamente por disolución del Minoxidil en la fase alcohólica y después adición de la γ-ciclodextrina, de dicho solvente del Minoxidil y finalmente del agua. La loción obtenida es límpida agradable de utilizar, no grasa y no pegajosa. A fin de obtener un secado rápido de la composición y la mejor tolerancia posible, la composición debe preferentemente tener un grado alcohólico inferior a % en volumen. Ejemplo 1 Se realiza por disolución de Minoxidil en alcohol etílico a 9 v/v después adición de los otros ingredientes, una composición que comprende: - Minoxidil... 2 g - γ-ciclodextrina (no modificada)... 1 g - Alcohol etílico a 9 v/v... 42,3 g - Propilenglicol... g - Agua purificada... qsp... 0 ml Ejemplo 2 Se realiza según el modo operativo del ejemplo 1, la composición siguiente: - Minoxidil... 1 g - γ-ciclodextrina (no modificada)... 1 g - Alcohol etílico a 9 v/v... g - Propilenglicol... g - Agua purificada... qsp... 0 ml Ejemplo 3 Según el modo operativo del ejemplo 1, se realizalacomposición siguiente: - Minoxidil... g - γ-ciclodextrina (no modificada)... 3 g - Alcohol etílico a 9 v/v g - Propilenglicol... g - Agua purificada... qsp... 0 ml Ejemplo 4 (comparativo) Según el modo operativo del ejemplo 1, se realizalacomposición siguiente: - Minoxidil... 2 g - Alcohol etílico a 9 v/v... g - Propilenglicol... g - Agua purificada... qsp... 0 ml 3

4 ES T3 6 Ejemplo Ensayo sobre el cuero cabelludo Las experiencias descritas a continuación tienen por objeto evaluar comparativamente la aceptabilidad cosmética y la eficacia de las composiciones de loción capilar de los ejemplos 1 a 4. El ensayo monocéntrico ha sido efectuado en un centro especializado sobre 12 sujetos masculinos en doble ciego, personalizado, realizado en la mitad de la cabeza. El ensayo ha durado 8 días. La cantidad de composición aplicada por mitad de cabeza era de 0, ml. Lascomposicionesdelosejemplos1,2y3,tienen un tiempo de secado de cinco minutos aproximadamente y han resultado satisfactorias en lo que concierne al aspecto no graso de los cabellos y la facilidad de peinado de éstos. Así, minu- 1 tos después de la aplicación, la cabellera tiene un aspecto natural, los cabellos son ahuecados, no grasos, con brillo, suaves, fáciles de peinar. Al día siguiente de las aplicaciones, estos cabellos permanecen no grasos, no pesados, ahuecados, suaves, brillantes, fáciles de peinar, de aspecto natural. Lascomposicionesdelosejemplos1y3han resultado las más interesantes. Los problemas encontrados con la composición del ejemplo 4 son los siguientes: Tiempo de secado superior a minutos, Aspecto graso de los cabellos. Lascomposicionesdelosejemplos1,2y3 según la invención han resultado, a cantidad igual de Minoxidil, tan eficaces como las mismas composiciones de la técnica anterior

5 7 ES T3 8 REIVINDICACIONES 1. Composición capilar para estimular el crecimiento de los queratinocitos y favorecer la crecida de los cabellos, caracterizada porque contiene: 0,1 a 7 % en peso de Minoxidil, 0,1a%enpesodeunaγ-ciclodextrina, 0, a 1 % en peso de un solvente del Minoxidil, 2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene: 0,1a3%enpesodeunaγ-ciclodextrina, 0, a % en peso de un solvente del Minoxidil, 3. Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque contiene 2 a 8 % en peso de un solvente del Minoxidil. 4. Composición según una de las reivindicaciones 2 ó 3,caracterizada porque contiene entre 0, y 2, % en peso de Minoxidil.. Composición según la reivindicación 1, ca- 1 2 racterizada porque contiene: 3 a 7 % en peso de Minoxidil, 2 a % en peso de una γ-ciclodextrina, a 1 % en peso de un solvente del Minoxidil, 6. Composición según la reivindicación, caracterizada porque contiene 8 a 12 % en peso de un solvente del Minoxidil. 7. Composición según una de las reivindicaciones ó 6,caracterizada porque contiene entre 4 a 6 % en peso de Minoxidil. 8. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la γ- ciclodextrina no está modificada. 9. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el monoalcohol se elige en el grupo constituido por el alcohol etílico y el alcohol isopropílico.. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el solvente del Minoxidil se elige entre los polietilenglicoles de peso molecular que varía de 0 a Composición según la reivindicación, caracterizada porque el solvente del Minoxidil es el propilenglicol NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva.