11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/ Agente: Torner Lasalle, Elisabet

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/31 A61K 47/ A61P 31/04 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Composiciones farmacéuticas conteniendo mupirocina en forma amorfa. Prioridad: IL Titular/es: AGIS INDUSTRIES (1983) Ltd. 29 Lechi Street, P.O. Box 73 Bnei-Brak, IL 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Fecha de la publicación del folleto de la patente: Inventor/es: Lavon, Ilana; Zeevi, Amira; Cherkez, Stephen; Arkin, Moshe; Abu-Gnim, Chalil; Raechav, Yoav y Kaspi, Joseph 74 Agente: Torner Lasalle, Elisabet ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCIÓN Composiciones farmacéuticas conteniendo mupirocina en forma amorfa La presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas y veterinarias para usos tópicos y nasales conteniendo mupirocina cálcica en forma amorfa, también conocida como pseudomonato cálcico amorfo, como ingrediente activo de las mismas. La mupirocina es un antibiótico producido por el cultivo aeróbico de Pseudomonas Fluorescens. A partir de la mupirocina aislada, puede prepararse la sal de calcio. La mupirocina y sus derivados son principalmente activos frente a los aerobios gram positivos y a algunos aerobios gram negativos (Martindale, p. 227, 32ª ed., 1999). La mupirocina en forma de ácido libre, sus sales y sus ésteres están descritos en la patente GB-A Se ha encontrado que estos agentes son útiles en el tratamiento de los trastornos de la piel, oído y ojos. Actualmente, en el mercado de EEUU, hay tres productos comerciales, que contienen la mupirocina en forma de ácido libre o la mupirocina cálcica cristalina en forma de dihidrato, como los ingredientes activos. Estos productos son Bactroban Ointment, Bactroban Nasal y Bactroban Cream, fabricados por SmithKline Beecham. El primero contiene mupirocina, mientras que los otros dos contienen mupirocina cálcica cristalina en forma de dihidrato. La formulación del Bactroban Ointment está protegida por la patente US-A La formulación de Bactroban Nasal está descrita en la patente US-A La base de crema del Bactroban Cream está descrita en la patente WO-A-9/999 y en la patente US-A La mupirocina cálcica en forma cristalina, sus propiedades y los métodos de su preparación están descritos en detalle en la patente US-A Esta patente hace énfasis en la estabilidad térmica mejorada de la forma cristalina dihidratada de la sal de calcio. Aunque, al mismo tiempo, se menciona también su escasa solubilidad en agua. Sin embargo, la escasa solubilidad en agua y en otros disolventes hidrofílicos limita las posibilidades de formulación de este compuesto. En los disolventes hidrofílicos, en los que la mupirocina no se disolvió, su estabilidad fue insuficiente (patente EP-A-9381). Además, la escasa solubilidad de una sustancia fármaco en agua puede reducir su biodisponibilidad en el cuerpo (Hancock y Zografi, J. Pharm. Sci., Vol. 86, Enero 1997). En la formulación se prefiere que el ingrediente activo esté en estado de disolución respecto a la forma suspendida. Con el fin de conseguir un buen efecto clínico, el ingrediente activo tiene que alcanzar el área objetivo tan pronto como sea posible. Este procedimiento implica dos etapas: disolución y difusión. Dejando que la sustancia activa se disuelva en la formulación, se salta la primera etapa de la disolución y se obvia la segunda y, por lo tanto, se acorta el tiempo que precisa la sustancia activa en alcanzar el área deseada. En otras palabras, mantener la sustancia activa en un estado soluble puede incrementar la biodisponibilidad. De este modo un compuesto que vaya a ser termodinámicamente estable a la vez que soluble en disolventes hidrofílicos ampliará el alcance de la formulación de mupirocina. De forma sorprendente, se ha encontrado que a diferencia de la mupirocina cálcica cristalina en forma de dihidrato, el compuesto amorfo es soluble en disolventes hidrofílicos. Sin embargo, el diferente perfil de solubilidad, no es suficiente para el desarrollo de la formulación debido a que, tal como se ha mencionado anteriormente, se ha reivindicado que el producto amorfo es menos estable térmicamente que la forma cristalina. También se ha encontrado que se puede superar este problema de estabilidad utilizando una solución de la forma amorfa en hexilen glicol. Sorprendentemente se encontró que esta solución era estable. Estos resultados han permitido formular las formas amorfas de la mupirocina cálcica, para usos nasales tópicos y otros usos, en formulaciones tales como cremas, pomadas, geles, soluciones, sprays y otras preparaciones tal como se ha mencionado en el presente documento. De este modo, de acuerdo con la presente invención, ahora se proporcionan preparaciones farmacéuticas estables para usos tópicos y nasales, que comprenden mupirocina cálcica en forma amorfa como un agente activo anti-microbiano, disuelto en hexilen glicol como disolvente hidrofílico, mezclado de forma opcional con aditivos hidrofílicos tales como el PEG 0, carbonato de propileno y butilen glicol y otros aditivos farmacéuticamente aceptados. En realizaciones especialmente preferidas de la presente invención, dicha preparación comprende una fase hidrofílica que consiste en mupirocina cálcica amorfa disuelta en hexilen glicol como disolvente hidrofílico, mezclado con uno o más aditivos hidrofílicos, dispersado en una fase hidrofóbica, para crear una crema esencialmente libre de agua. En dichas realizaciones, dichos aditivos hidrofílicos son seleccionados de forma preferible entre el grupo que consiste en el PEG 0, carbonato de propileno, butilen glicol; y otros aditivos farmacéuticamente aceptados. En realizaciones especialmente preferidas, se proporciona una preparación en crema en la que la fase hidrofóbica 2

3 comprende una base oleaginosa seleccionada entre el grupo que consiste en vaselina y grasas duras; agentes de endurecimiento que están seleccionados entre el grupo que consiste en alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico y alcohol estearílico; humectantes seleccionados entre el grupo que consiste en aceite de ricino y alcohol oleílico; tensioactivos seleccionados entre el grupo que consiste en un tensioactivo con un HLB igual o por debajo de, y otros aditivos farmacéuticamente aceptados. La tabla siguiente presenta la solubilidad de la mupirocina cálcica en forma amorfa, comparada con la solubilidad de la forma cristalina, en varios disolventes hidrofílicos farmacéuticamente aceptables. Se prepararon soluciones al 2% (calculado como ácido libre), de forma similar a los productos comercialmente disponibles. TABLA Los resultados muestran claramente el diferente comportamiento del compuesto amorfo, en comparación con el cristalino. La forma amorfa es mucho más soluble en disolventes hidrofílicos. Tal como se ha mencionado anteriormente, esta propiedad proporciona la oportunidad de desarrollar un amplio margen de preparaciones farmacéuticas para uso tópico y nasal, en las que la mupirocina cálcica está en un estado disuelto. Se ha reivindicado que la mupirocina cálcica en forma amorfa era menos estable que la forma cristalina. Con el fin de posibilitar el uso de las soluciones de mupirocina cálcica en forma amorfa, al 2%, presentadas en la tabla previa, es preciso asegurar que las soluciones son químicamente estables. La estabilidad de la mupirocina cálcica amorfa en varios disolventes farmacéuticamente aceptables fue ensayada por calentamiento de una solución al 2% a 80ºC durante 24 horas o por calentamiento de la misma a ºC durante 1 mes. Se utilizó la crema Bactroban como referencia. Los resultados se presentan en la tabla siguiente: 6 3

4 TABLA 2 1 * % impurezas = % de impurezas a t 1 - % impurezas a tiempo t 0 Es de destacar que a 80ºC, la crema Bactroban sufre una separación de fases. Esto explica el elevado porcentaje de impurezas a 80ºC después de 24 h. 2 3 Los resultados presentados en la tabla 2, demuestran la buena estabilidad de la mupirocina cálcica en forma amorfa en hexilen glicol en términos absolutos y relativos. La estabilidad de la mupirocina cálcica en forma amorfa en hexilen glicol no está mencionada en el estado de la técnica. Es de señalar además de los datos presentados en la Tabla 2 que el hexilen glicol es un disolvente sorprendentemente preferido, ya que la mupirocina cálcica en forma amorfa descompone en una cantidad significativa en otros polioles similares farmacéuticamente aceptables. El descubrimiento de la solución estable de mupirocina cálcica amorfa en hexilen glicol proporciona varias posibilidades para las preparaciones farmacéuticas, tales como pomadas, cremas, lociones, soluciones y otras preparaciones tópicas que no se han mencionado en el presente documento. La invención se demuestra en los siguientes ejemplos. Normalmente la mupirocina cálcica en forma amorfa se disuelve en primer lugar en hexilen glicol y a continuación se mezcla con los demás ingredientes. La invención se describirá a continuación en conexión con ciertas realizaciones preferidas en los siguientes ejemplos de modo que aspectos de la misma puedan ser más completamente entendidas y apreciadas. Ejemplo # 1 Formulación en pomada 4 0 Grasas duras 8,8 2,1 (equivalente al 2% de Mupirocina en forma de ácido libre) Ejemplo # 2 Formulación en pomada Grasas duras 77,8 Estearato de Propilen Glicol 8 2,1 (equivalente al 2% de Mupirocina en forma de ácido libre) 6 4

5 Ejemplo # 3 Formulación en crema no acuosa 1 Vaselina blanca 2,8 Aceite mineral 13 Alcohol de lanolina 8 Alcohol cetoestearílico 1 Estearato de Aluminio 3 PEG 0 Dióxido de titanio 1 2,1 (equivalente al 2% de Mupirocina en forma de ácido libre) Ejemplo # 4 2 Formulación en solución PEG 0 8,8 2,1 (equivalente al 2% de Mupirocina en forma de ácido libre)

6 REIVINDICACIONES Preparaciones farmacéuticas estables para usos tópico y nasal, que comprende mupirocina cálcica en forma amorfa como agente activo anti-microbiano de las mismas, disuelto en hexilen glicol como disolvente hidrofílico, opcionalmente mezclado con aditivos hidrofílicos tales como el PEG 0, carbonato de propileno y butilen glicol y otros aditivos farmacéuticamente aceptados. 2. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una fase hidrofílica que consiste en mupirocina cálcica amorfa disuelta en hexilen glicol como disolvente hidrofílico, mezclado con uno o más aditivos hidrofílicos, dispersados en una fase hidrofóbica, para crear una crema esencialmente libre de agua. 3. Una preparación, de acuerdo con la reivindicación 2, en la que los aditivos hidrofílicos están seleccionados entre un grupo que consiste en PEG 0, carbonato de propileno, butilen glicol; y otros aditivos farmacéuticamente aceptados. 4. Una preparación en crema de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la fase hidrofóbica comprende una base oleaginosa seleccionada entre el grupo que consiste en vaselina y grasas duras; agentes de endurecimiento que están seleccionados entre el grupo que consiste en alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico y alcohol estearílico; humectantes seleccionados entre un grupo que consiste en aceite de ricino y alcohol oleílico; tensioactivos seleccionados entre el grupo que consiste en un tensioactivo con un HLB igual o por debajo de, y otros aditivos farmacéuticamente aceptados.. Una preparación en pomada, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la mupirocina cálcica en forma amorfa se disuelve en hexilen glicol como disolvente hidrofílico y se dispersa en una base oleaginosa, seleccionada entre un grupo consistente en vaselina blanca y grasas duras y un emulsionante adecuado. 6. Una preparación de acuerdo con la reivindicación, en donde dicho emulsionante es monoestearato de propilen glicol Una preparación en pomada, de acuerdo con la reivindicación, que comprende Grasa duras 77,8% Monoestearato de propilen glicol 8% Hexilen glicol 12% Mupirocina cálcica en forma amorfa 2,1 (equivalente al 2% de mupirocina en forma de ácido libre)