k 11 N. de publicación: ES k 51 Int. Cl. 5 : A61K 31/415

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA k 11 N. de publicación: ES k 1 Int. Cl. : A61K 31/41 A61K 9/ A61K 33/ A61K 33/08 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 k Número de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Un procedimiento para preparar composiciones farmacéuticas. k Prioridad: GB 8796 k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 73 Titular/es: Smith Kline & French Laboratories Limited Mundells Welwyn Garden City Hertfordshi AL7 1EY, GB k 72 Inventor/es: France Gordon; Leonard Graham Stanley y Pearmain, Kevin, Edward k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION Esta invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende cimetidina y un antiácido, y a un métodoparalapreparación de una forma de dosificación semejante. La cimetidina es un antagonista H 2 de histamina que se ha descrito en la memoria descriptiva de la patente de EE.UU Se ha demostrado que la cimetidina es útil en el tratamiento de la ulceración duodenal, gástrica, recurrente y estomática, de la esofagitis de reflujo y en la gestión de pacientes que están expuestos a un riesgo elevado de hemorragia en el tracto gastrointestinal superior. Frecuentemente se coadministran cimetidina y antiácidos (véase, por ejemplo el artículo de H. Allgayer y G. Paumgartner, Arzneim. Forsch. páginas , 34, número 8 (1984) y documento EP-A 138). La base lógica para la coadministración es que el antiácido produce un rápido alivio de los síntomas del exceso de ácidez estomacal neutralizando el ácido, mientras que la cimetidina produce un alivio más sostenido inhibiendo la secreción de más ácido. Sin embargo, es bien conocido (veáse Allgayer y Paumgartner, y Steinberg y otros, New England J. Medicine, 1982; 7, 0-4) que, cuando se coadministra cimetidina con antiácidos, particularmente hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio, se da frecuentemente una reducción sustancial de la biodisponibilidad de la cimetidina. La razón de la reducción de la biodisponibilidad no está clara, aunque se ha informado en la bibliografía de varios intentos de descubrir el mecanismo responsable del problema. Así, por ejemplo, Allgayer y Paumgartner fueron incapaces de demostrar porqué se produce la disminución de la biodisponibilidad, aunque indicaron que no se debíaalafijación de la cimetidina por el antiácido. Podría esperarse que los beneficios, particularmente en términos de aceptación por parte del paciente de un régimen de tratamiento, que resultarían de un producto eficaz de combinación que contuviera cimetidina y antiácido, fueran considerables. Sin embargo, el problema de la pérdida de biodisponibilidad y la falta de comprensión de su causa han impedido hasta ahora el desarrollo de un producto semejante, al menos por lo que conocen los autores de la presente invención. Se ha hallado ahora, sorprendentemente, que el problema de la pérdida de biodisponibilidad de la cimetidina puede resolverse granulando al menos parte del antiácido por separado, y de una manera particular, antes de mezclarlo con la cimetidina. En un primer aspecto, por lo tanto, la invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende: 4 0 (i) cimetidina; y (ii) un antiácido, en donde al menos 0% del antiácido está en forma de gránulos que comprenden un diluyente sólido libremente soluble en agua, el antiácido, y un desintegrante insoluble en agua que se hincha rápidamente. Engeneral,amedidaqueseaumentalarelación de antiácido a cimetidina, es conveniente aumentar la proporción de antiácido granulado de esta manera. En una realización preferida de la invención, sustancialmente todo el antiácido está granulado de esta manera. El término libremente soluble es conocido en la técnica como una referencia a un nivel particular de solubilidad; así, en la farmacopea de EE.UU. se define con el significado de que una sustancia puede formar una solución al % en un disolvente. Preferentemente, la sustancia puede formar al menos una solución al 0% en agua. Típicamente, el diluyente sólido libremente soluble en agua es un azúcar y/o un azúcar-alcohol. Son ejemplos de azúcares y azúcares-alcoholes, sacarosa, lactosa, sorbitol, xilitol y manitol, siendo diluyentes preferidos lactosa, sorbitol y mezclas de sorbitol/lactosa. Se prefiere que la relación (p/p: peso/peso) de diluyente sólido a antiácido se encuentre en el intervalo de 1:1 a 8:1, y en particular que sea 3:1. 2

3 1 Típicamente, los desintegrantes insolubles en agua rápidamente hinchables son polímeros sintéticos o semisintéticos de un tipo conocido en la técnica como superdesintegrantes (véase, por ejemplo, la solicitud de patente internacional número PCT/US 87/002, publicada como documento WO 87/0804, y las referencias citadas en la misma). Los ejemplos de superdesintegrantes incluyen desintegrantes polímeros reticulados tales como carboximetilcelulosas reticuladas, en particular croscarmelosa sódica y croscarmelosa cálcica, polivinilpirrolidona reticulada, así como glicolato de sodio y almidón. Típicamente, el desintegrante está presente en una cantidad de 0,% (p/p) a 8% (p/p) en relación con el peso total de los gránulos, en particular 2% (p/p). Los gránulos que contienen un antiácido se forman preferentemente mediante un procedimiento de granulación en seco, por ejemplo mediante compactación utilizando una compactadora de rodillos o una prensa para tabletas, seguido de molienda del producto compactado para obtener gránulos que tengan friabilidadreducida. Convenientemente, la mezcla para granular puede contener en tal caso un lubricante. Son ejemplos de lubricantes los estearatos tales como estearato de magnesio, y ácido esteárico. El antiácido se selecciona típicamente de hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio y geles co-secados, por ejemplo gel co-secado de hidróxido de aluminio y carbonato de magnesio. Un antiácido particular es hidróxido de aluminio o una mezcla de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio. En general, una forma de dosificación contiene entre meq (miliequivalentes) y meq de antiácido, y preferentemente 14 meq. 2 Usualmente, la cimetidina estará presente en una cantidad de 0 mg a 800 mg por forma de dosificación, y una forma de dosificación contendrá típicamente 0 mg o 0 mg de cimetidina. Los ejemplos de formas de dosificación incluyen tabletas, cápsulas y trociscos Las composiciones de la presente invención pueden prepararse en forma de tabletas masticables, es decir, tabletas que se desintegran fácilmente en la boca cuando son masticadas. En el caso de las tabletas masticables, el pronunciado sabor amargo de la cimetidina significa que en la práctica es necesario proporcionar un medio de enmascarar el sabor amargo. Un medio de enmascarar el sabor amargo consiste en revestir la cimetidina con un agente de revestimiento en una cantidad eficaz para enmascarar el sabor amargo, pero que no afecte significativamente a la biodisponibilidad de la cimetidina. Uno de tales agentes de revestimiento es el copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo y éster de ácido metacrílico que se comercializa con el nombre comercial de Eudragit (R) E. De acuerdo con una solicitud de patente también en trámite, documento EP-A-29022, puede granularse cimetidina utilizando Eudragit (R) E, en una cantidad de 2 a % (p/p) referida a la cimetidina, como agente de granulación. Empleando una carga de Eudragit (R) E dentro de este intervalo, el sabor amargo de la cimetidina queda enmascarado mientras que las características de disolución, y por consiguiente la biodisponibilidad, siguen siendo aceptables. Además de la cimetidina y de los gránulos que contienen antiácido, las formas de dosificación sólidas de la presente invención pueden contener otros excipientes farmacéuticos. Así, por ejemplo, si la forma de dosificación se somete a una etapa de compresión, la forma de dosificación puede contener adicionalmente un agente lubricante, típicamente ácido esteárico o una sal estearato, en particular estearato de magnesio. Las composiciones de la presente invención pueden contener además edulcorantes adicionales, por ejemplo aspartamo, ciclamato y sacarina, y agentes colorantes y saboreantes conocidos en la técnica. La invención se ilustrará con más detalle por medio de los siguientes ejemplos: (Ver Tabla en la página siguiente) 3

4 Ejemplo 1 Ingrediente Tableta masticable de 0 mg Gránulos de premezcla de cimetidina Cimetidina 0,0 90,9 Eudragit (R) E0,0 9,1 Gránulos de antiácido (Al/Mg) Sorbitol 90,0 34,01 Lactosa cristalina 32,0 18,73 secada por atomización 32,0 18,73 Croscarmelosa sódica tipo A,0 1,73 Gel de hidróxido de aluminio secado,0 14,41 Hidróxido de magnesio 0,0 11,3 Estearato de magnesio 1,0 0, ,0 0,00 Mezcla para compresión formando tabletas mg/tableta Cimetidina gránulos de premezcla 1,0 Antiácido (Al/mg) gránulos 1.73,0 Aspartamo 3,0 Menta piperita 1,0 Tutti Frutti,0 Menta verde,0 Lactosa 0,0 Croscarmelosa sódica tipo A,0 Estearato de magnesio 1, ,0 Añadido a la cimetidina mediante granulación como solución al % p/v (peso/volumen) en cloruro de metileno. El disolvente se pierde en la elaboración. 0 Las cantidades empleadas se ajustan a las potencias de las materias primas: la cantidad estándar de gel de hidróxido de aluminio secado es equivalente a 117, de Al 2 O 3 por tableta o 180 mg de hidróxido de aluminio (Al(OH) 3 ) por tableta. Descripción del proceso Se añade una solución al % p/v de Eudragit (R) E0 en cloruro de metileno, con agitación, a la cimetidina, y se mezcla hasta que se forman gránulos. Los gránulos resultantes se secan y después se tamizan a través de un tamiz de 16 mallas (1,2 mm). El hidróxido de aluminio, el hidróxido de magnesio y otros ingredientes para los gránulos de antiácido se tamizan a través de un tamiz de 12 mallas (1,4 mm) y se combinan. La mezcla resultante se comprime 4

5 en una prensa rotatoria para tabletas y el material compactado resultante se muele utilizando un tamiz de 12 mallas (1,4 mm). Los gránulos de cimetidina, los gránulos de antiácido y los excipientes extragranulares se introducen en una mezcladora de conos y se mezclan a fondo. La mezcla resultante se descarga de la mezcladora y se comprime en una prensa rotatoria para tabletas apropiada, equipada con los punzones apropiados. Ejemplo 2 1 Ingrediente Tableta masticable de 0 mg Gránulos de premezcla de cimetidina Cimetidina 0,0 90,9 Eudragit (R) E0,0 9,1 Gránulos de antiácido (Al/Mg) Sorbitol: calidad 29,0 34,01 cristalina 162, 18,73 secada por atomización 162, 18,73 Gel de hidróxido de aluminio secado 12,0 14,41 Hidróxido de magnesio 0,0 11,3 Croscarmelosa sódica tipo A 1,0 1,73 Estearato de magnesio 7, 0,86 867,0 0,00 Mezcla para compresión formando tabletas mg/tableta Cimetidina gránulos de premezcla 2,0 Antiácido (Al/Mg) gránulos 867,0 Gel de hidróxido de aluminio secado 12,0 Hidróxido de magnesio 0,0 Sorbitol: calidad 29,0 secada por atomización 162, cristalina 162, Croscarmelosa sódica tipo A 4,0 Aspartamo 3,0 Semilla de anís,0 Caramelo de mantequilla,0 Estearato de magnesio 22, 37, TOTAL 2.048, ,0

6 Añadido a la cimetidina mediante granulación, como solución al % p/v en cloruro de metileno. El disolvente se pierde en la elaboración. Descripción del proceso Los gránulos de premezcla de cimetidina y los gránulos de antiácido se prepararon de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1. A continuación se mezclaron los gránulos de premezcla de cimetidina y los gránulos de antiácido con los restantes ingredientes y se comprimieron en una prensa rotatoria para tabletas apropiada, equipada con los punzones y troqueles apropiados. Las formulaciones de los siguientes Ejemplos 3 y 4 se prepararon de una manera similar. Ejemplo 3 1 Ingrediente Tableta masticable de 0 mg Gránulos de premezcla de cimetidina Cimetidina 0,0 90,9 Eudragit (R) E0,0 9,1 Gránulos de antiácido (Al/Mg) Sorbitol: calidad 90,0 34,01 cristalina 32,0 18,73 secada por atomización 32,0 18,73 Gel de hidróxido de aluminio secado,0 14,41 Hidróxido de magnesio 0,0 11,3 Croscarmelosa sódica tipo A +,0 1,73 Estearato de magnesio 1,0 0, ,0 0,00 Mezcla para compresión formando tabletas mg/tableta Cimetidina gránulos de premezcla 2,0 Antiácido (Al/Mg) gránulos 1.73,0 Celulosa microcristalina (Avicel (R) PH2) + 0,0 Aspartamo,0 Semilla de anís,0 Caramelo de mantequilla,0 Estearato de magnesio 1,0 TOTAL 2.2,0 Añadido a la cimetidina mediante granulación, como solución al % p/v en cloruro de metileno. El disolvente se pierde en la elaboración. + La croscarmelosa sódica tipo A y el Avicel (R) PH2 pueden obtenerse ambos de FMC Corporation, Philadelphia PA. (Ver Tabla en la página siguiente) 6

7 Ejemplo 4 Ingrediente Tableta masticable de 0 mg Gránulos de premezcla de cimetidina Cimetidina 0,0 90,9 Eudragit (R) E0,0 9,1 Gránulos de antiácido (Al/Mg) secada por atomización 190,0 29,23 cristalina 190,0 29,23 Gel de hidróxido de aluminio secado 12,0 19,23 Hidróxido de magnesio 0,0 1,38 Croscarmelosa sódica tipo A,0 4,62 Estearato de magnesio 1,0 2,31,0 0,00 Mezcla de compresión para tabletas mg/tableta Cimetidina gránulos de premezcla 1,0 Antiácido (Al/Mg) gránulos,0 Gel de hidróxido de aluminio secado 12,0 Hidróxido de magnesio 0,0 Sorbitol: calidad 90,0 secada por atomización 190,0 cristalina 190,0 Croscarmelosa sódica tipo A,0 Aspartamo 3,0 Semilla de anís,0 Caramelo de mantequilla,0 Estearato de magnesio 1,0 Sacarina sódica,0 TOTAL 2.048,0 Añadido a la cimetidina mediante granulación, como solución al % p/v en cloruro de metileno. El disolvente se pierde en la elaboración. 7

8 REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para preparar una forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende: (i) cimetidina; y (ii) un antiácido, en donde al menos 0% del antiácido está en forma de gránulos que comprenden un diluyente sólido libremente soluble en agua, el antiácido, y un desintegrante insoluble en agua que se hincha rápidamente; el cual procedimiento comprende mezclar el diluyente sólido sumamente soluble en agua, el antiácido y el desintegrante insoluble en agua rápidamente hinchable, y formar gránulos a partir de los mismos, y llevar los gránulos a asociación con la cimetidina y opcionalmente cualquier antiácido libre. (Reserva del art CPE). 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ā para preparar una forma de dosificación farmacéutica sólida en donde sustancialmente todo el antiácido presente está contenido dentro de los gránulos. (Reserva del art CPE). 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ā o la reivindicación 2 ā para preparar una forma de dosificación farmacéutica sólida, en donde los gránulos se granulan en seco. (Reserva del art CPE). 4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ā a3 ā para preparar una forma de dosificación farmacéutica sólida, en donde el diluyente sólido sumamente soluble en agua es un azúcar o un azúcar-alcohol. (Reserva del art CPE).. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ā a4 ā para preparar una forma de dosificación farmacéutica sólida, en donde la relación (p/p) de diluyente sólido a antiácido está dentro del intervalo de 1:1 a 8:1. (Reserva del art CPE). 6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ā a ā para preparar una forma de dosificación farmacéutica sólida, en donde el desintegrante es una carboximetilcelulosa reticulada. (Reserva del art CPE). 7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ā a6 ā para preparar una forma de dosificación farmacéutica sólida, en donde el antiácido está presente en una cantidad entre meq y meq. (Reserva del art CPE). 8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ā para preparar una composición de tableta farmacéutica masticable que comprende: (i) gránulos que comprenden cimetidina y un agente de granulación, en donde el agente de granulación es un copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo y éster de ácido metacrílico en una cantidad de % (p/p) referida a la cimetidina; y (ii) gránulos que contienen antiácido que comprenden hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio; un diluyente sólido que es lactosa o una mezcla de sorbitol y lactosa, siendo la relación (p/p) de diluyente a hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio 3:1; y un desintegrante que es croscarmelosa sódica, estando presente el desintegrante en una cantidad de 2% (p/p) referida al peso total de los gránulos que contienen antiácido; en donde los gránulos que contienen antiácido se forman 8

9 mediante granulación en seco. (Reserva del art CPE). Las reivindicaciones con la mención del art del Convenio Europeo de Patentes no producirán efectos en España en la medida en que confieran protección a productos químicos o farmacéuticos, conforme a la disposición transitoria del RD 2424/1986, de de Octubre relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea (CPE)